Первая монография Е.М. Тареева “Анемия брайтиков” вышла уже более 75 лет назад. По инициативе М.П. Кончаловского, возглавившего Факультетскую терапевтическую клинику 1-го МГУ (в дальнейшем - 1-й ММИ, ММА им. И.М. Сеченова) в год издания “Анемии брайтиков”, Е.М. Тарееву за этот труд была присвоена степень доктора медицины без защиты диссертации. И сегодня, спустя три четверти века, эта небольшая по объему, состоящая всего из 139 страниц книга продолжает привлекать внимание клиницистов-исследователей, причем, в отличие от большинства изданных в первой половине XX в. научных меди­цинских монографий, она представляет не только исторический интерес [1].

“Анемия брайтиков” не была первым отечественным изда­нием, посвященным нефрологии, и среди авторов этих изданий следует прежде всего назвать М.И. Вихерта, руководившего Факультетской терапевтической клиникой с 1924 г. Его имя в качестве директора этой клиники значится на титульном листе “Анемии брайтиков”. На докторскую диссертацию и монографию М.И. Вихерта “Изменения функции больных почек” Е.М. Тареев ссылается в “Анемии брайтиков”.

В библиографии “Анемии брайтиков” можно найти имена других воспитанников Факультетской терапевтической кли­ники и других клиник 1-го МГУ, плодотворно работавших в области нефрологии, например М.С. Вовси (“О гипертонии”), Е.Е. Фромгольда (“Исследования об уробилине”), В.Н. Смотрова (“Экспериментальные и клинические наблюдения над изме­нениями некоторых физико-химических свойств крови”), А.М. Касаткина (“К вопросу о кровяном пигментном обмене”). Широко цитируются и представители других отечественных терапевтических школ: Г.Ф. Ланг (“Патогенез нефросклероза”), С.С. Зимницкий (“Введение в функциональную диагностику болезней почек”), Б.В. Крылов (“Клиника разлитых почечных заболеваний”), В.Х. Василенко (“Клиническое значение опреде­ления ароматических соединений крови и мочи при заболеваниях почек”). Среди 32 отечественных источников значатся также имена Н.Н. Аничкова (“Учение об отеке”) и А.М. Предтеченского (“К патогенезу хронического паринхиматозного нефрита, нефроза на основании клинико-анатомических исследований”). Указатель иностранных литературных источников включает 329 наимено­ваний. Знакомство с ним свидетельствует о том, что Е.М. Тарееву были хорошо известны работы Aschoff, Cabot, Cipriani, Forster, Waldenstrom и Whipple. Много внимания Е.М. Тареев уделял тща­тельному анализу вопросов клиники и патогенеза заболеваний, обсуждаемых в работах Fahr’a и Volhard’a - создателей одной из первых классификаций почечных болезней, Munk’a, подробно изучившего липоидный нефроз, и Nonnenbruch’a, считающегося первым, кто предложил термин “нефротический синдром”.

Отличались ли заболевания почек, которые наблюдал Е.М. Тареев, от тех, с которыми клиницист-нефролог имеет дело сегодня? Ознакомившись с клиническими примерами, сведенными Е.М. Тареевым в таблицы, можно утверждать, что различия заключаются главным образом только в терминологии. Четко выделены нефриты, острый и хронический, в отдельных наблюдениях прослежена связь их с вирусной инфекцией (грипп), сепсисом, а также опухолью легкого — последнее представляется особенно интересным с учетом большого внимания, которое Е.М. Тареев в последующем уделял паранеопластическим пора­жениям почек [2].

Не противопоставляя понятия “нефрит” и “нефроз”, Е.М. Тареев рассматривает липоидный нефроз, токсический нефроз (например, “сулемовую” почку) и амилоидоз почек в качестве самостоятельной группы заболеваний. Следует подчеркнуть, что, обсуждая случаи амилоидного поражения почек, Е.М. Тареев почти всегда указывает хроническое гнойно-воспалительное заболевание, послужившее “фоном” для формирования вторичного амилоидоза — туберкулез, остеомиелит, бронхоэктазы, гнойный отит.

Среди поражений почек, отнесенных в настоящее время к группе сосудистых, лидирующее положение в “Анемии брай­тиков” принадлежит артериальной гипертонии (16 случаев), в т. ч. злокачественной.

Также приводятся наблюдения т. н. застойной почки у больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью, обусловлен­ной преимущественно клапанными пороками сердца. У одного больного митральным стенозом (случай 11) Е.М. Тареев конста­тировал тромбоз почечных артерий, приведший к уремии.

В отличие от данных современных регистров больных хро­нической почечной недостаточностью, в “Анемии брайтиков” практически не приведены случаи хронического пиелонефрита и мочекаменной болезни, а также выделенной значительно позже группы кистозных болезней почек, некоторые варианты которой (аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек взрослых) занимают сегодня важное место в структуре причин начала заместительной почечной терапии [3, 4]. Вместе с тем описан один пациент с кистозной болезнью почек и уремией (случай 77). Можно предполагать, что большинство таких боль­ных поступали в клинику поздно и в связи с этим были учтены в рубриках “Вторичный нефроцирроз” и “Уремия”.

В процессе подготовки “Анемии брайтиков” Е.М. Тарееву не удалось наблюдать обменные поражения почек, в настоящее время составляющие значительное большинство хронических прогрес­сирующих нефропатий в развитых странах [4]. По-видимому, диабетическая нефропатия в начале ХХ в. не встречалась вообще, поскольку больные сахарным диабетом в отсутствие препаратов инсулина и сахароснижающих препаратов погибали от острых осложнений (комы) и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, но не от т. н. поздних осложнений, к числу которых относят диабетическое поражение почек. Случай 33 — единст­венный, демонстрирующий уратную нефропатию. Следует подчеркнуть, что уже тогда, задолго до выделения хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита в самостоятельную форму “подагрической почки”, инициатором которого выступал именно Е.М. Тареев, этому больному он диагностирует не уратный нефролитиаз, а именно нефрит, теперь обозначаемый как упомянутый тубулоинтерстициальный.

Как и современный нефролог, Е.М. Тареев часто имел дело с пациентами, попадавшими под врачебное наблюдение уже с картиной сформировавшейся хронической почечной недоста­точности, для обозначения которой он использовал термины “уремия”, “субуремия” и “азотемия”. Самому молодому больному с уремией и вторичным нефроциррозом, которого наблюдал Е.М. Тареев, было всего 14 лет (случай 2). Из 19 наблюдений хрони­ческой почечной недостаточности, приведенных Е.М. Тареевым, более чем у половины (12 пациентов) причину ее установить не удалось. Необходимость раннего выявления хронических забо­леваний почек очевидна — в настоящее время мы располагаем эффективными способами предупреждения или по крайней мере торможения прогрессирования почечной недостаточности. Однако и сегодня поражение почек нередко впервые выявляют уже на этапе необратимого ухудшения почечной функции, когда относительно специфичные клинические признаки конкретных нозологических форм, как правило, практически исчезают, что существенно затрудняет (а иногда и делает невозможным) фор­мулировку точного нефрологического диагноза [3, 4].

Однако “Анемия брайтиков” представляет интерес для клинициста-нефролога не столько из-за сходства названных особенно­стей эпидемиологии заболеваний почек с современными, сколько потому, что именно в этой монографии Е.М. Тареевым были сформулированы некоторые положения, определившие развитие отечественной нефрологии на протяжении ХХ в. и остающиеся основополагающими в XXI. Главное из них вынесено в заголовок вступления — “Брайтова болезнь как заболевание всего организма”. В противоположность распространенным тогда представлениям о преимущественно монорганной природе заболеваний Е.М. Тареев предлагает рассматривать патогенез и клинические проявления почечных болезней в тесной связи с изменениями, наблюдающимися в других системах органов, подразумевая тем самым и возможность “вторичного” поражения почек при сепсисе (случай 69), инфекционном эндокардите (случай 14), тромбоцитопении Верльгофа (случай 46), циррозе печени (случай 27), подагре (слу­чай 33), Базедовой болезни (случай 67). Сегодня “системность” нефрологических заболеваний подтверждается прежде всего успе­хами в выявлении их этиологических факторов — инфекционных (вирусы HBV и HCV, хантавирусы), обменных (сахарный диабет 1 и 2 типов, гиперурикемия), экологических (свинец, кадмий), лекарственных (ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики), мишенями которых выступают не только почки. Кроме того, хорошо извест­ны “внепочечные” осложнения хронических болезней почек, нередко определяющие прогноз нефрологических пациентов, например высокая частота сердечно-сосудистых осложнений при хронической почечной недостаточности, в основе которых лежат нарушения липидного, фосфорно-кальциевого обмена, артери­альная гипертония, а также гипергомоцистеинемия [5].

В “Анемии брайтиков” Е.М. Тареев приводит важные аргументы в пользу того, что Брайтову болезнь следует считать именно си­стемным заболеванием. “Значительное содержание белка в отеч­ной жидкости говорит за поражение всего тела при нефрите” [2], — пишет он, добавив ниже, что “эритроцитоз нефритиков... можно трактовать как результат сгущения крови вследствие связывания жидкости тканями...” [2]. Приведенные утверждения призваны подчеркнуть значение изменений периферических тканей, а также состава циркулирующей крови в развитии одного из ключевых, по мнению Е.М. Тареева, не оспариваемых и в настоящее время проявлений заболеваний почек — отеков.

В “Анемии брайтиков” впервые в отечественной литературе вводится понятие “нефротический синдром”, призванное обоз­начать тяжелые гломерулярные поражения, принципиально отли­чающиеся от преимущественно тубулоинтерстициальных, в т. ч. токсических (“сулемовый нефроз”) нефропатий. Характеризуя клинические признаки нефротического синдрома, Е.М. Тареев четко обозначает полисистемность наблюдающихся в организме изменений: “...сложность нефротических изменений в организме становится более понятной при рассмотрении нефроза под углом зрения общего страдания, а не местных дегенеративных изменений почек” [2]. Именно поэтому к проявлениям нефротического син­дрома он относит и ряд “внепочечных”: (нефротический синдром) “...характеризуется целым рядом симптомов, которые отчасти находят себе объяснение в излагаемых ниже экстраренальных факторах. Эти симптомы: массивная альбуминурия с периодиче­ски резко усиливающейся цилиндрурией, большие отеки, мутная молочного вида сыворотка крови... нарушение выделения почками хлористого натра... гиперхолестеринемия, гипопротеиноплазмия... ускоренная оседаемость эритроцитов... сдвиг белковой крови влево (с увеличением фибриногена...)” [2]. Отеки, “большую” протеинурию и гипальбуминемию и в настоящее время рассмат­ривают как основные признаки нефротического синдрома, хотя представления о патогенезе нефротического синдрома сущест­венно дополнены, выделены отдельные клинические варианты его (гипер- и гиповолемический), значительно отличающиеся друг от друга с точки зрения тактики ведения (прежде всего под­хода к назначению диуретиков) [6, 7]. Подтверждают суждение Е.М. Тареева о нефротическом синдроме как системном забо­левании и разнообразные осложнения его, развитие которых во многом не зависит от прогрессирования поражения почек, — тром­бозы и эмболии, инфекции, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, наконец нефротический криз, представляющий собой своеобразный вариант гиповолемического шока.

Уже в своей первой монографии Е.М. Тареев четко указывает на многокомпонентность патогенеза нефротических отеков. Наблюдение, что “при нефрозах... ин’ицированная под кожу жидкость может много дольше обычного оставаться на месте...” [2], в дальнейшем получило развитие и легло в основу концепции о первично-почечной задержке натрия. Более сдержанно автор относится к значению изменений собственно сосудистой стенки в формировании отеков, хотя в настоящее время оно не подлежит сомнению: “Повышенная проницаемость сосудов у нефротиков как причина нефротических отеков признается многими автора­ми... без того, однако, чтобы это заключение было обосновано на каких-либо осязательных фактах” [2]. Наконец Е.М. Тареев утверждает главенствующую роль гипальбуминемии в развитии нефротического синдрома: “...именно обеднение крови белком приводит, по Брайту, к водянистости крови, благоприятствующей выступлению жидкости из сосудов в тканевые щели...” [2].

В ряду признаков нефротического синдрома Е.М. Тареев осо­бое внимание уделяет дислипопротеинемии: “Холестеринемия, впервые описанная при заболеваниях почек Port’ом, постоянный симптом истинного нефроза. ...В настоящее время ряд авторов считают холестеринемию не зависящей от поражения почек, а следствием нарушения обмена, лежащего и в основе чисто почечных изменений” [2]. Вместе с тем он не принимает безоговорочно распространенную в те годы точку зрения о роли гиперхолестеринемии как фактора, индуцирующего развитие липоидного нефроза (нефропатии минимальных изменений), подразумевая возможность вторичных нарушений липидного обмена при нефротическом синдроме. В настоящее время установлено, что липопротеины, сывороточные концентрации которых повыша­ются в ответ на снижение альбуминемии, не только ускоряют атерогенез, тем самым предрасполагая к сердечно-сосудистым осложнениям, но и непосредственно повреждают ткань почки, в т. ч. мезангиоциты и структуры тубулоинтерстиция [8]. Именно поэтому стратегию борьбы с нарушениями обмена липопротеинов, прежде всего с использованием статинов, обладающих помимо собственно антигиперлипидемического и противовоспалительным (влияние на молекулы адгезии, хемоаттрактаные белки, снижение активности провоспалительных ферментов и факторов транскрипции) и иммуноактивным (уменьшение пролиферации лимфоидных клеток, естественных киллеров) действием, рассматривают как один из наиболее эффективных способов нефропротекции [9]. Неоднократно продемонстриро­ваны снижение экскреции белков с мочой и рост сывороточного альбумина при назначении статинов больным хроническими заболеваниями почек [10, 11].

Возможность генерализованного поражения сосудов, в т. ч. микроциркуляторного русла, Е.М. Тареев приводит в качестве третьего аргумента в пользу того, что Брайтова болезнь является системным заболеванием: “При остром гломерулонефрите... устанавливается закономерное наличие «капиллярной гипертонии», что должно указывать на самостоятельное поражение капилляров при этой болезни...” [2]. В настоящее время генерализованной дисфункции эндотелия придают принципиальное значение в прогрессировании хронических заболеваний почек [12]. Среди индукторов эндотели­альной дисфункции в качестве ведущего называют ангиотензин II [13], а одним из ключевых проявлений ее считают локально­почечную активацию компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза, прежде всего ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) [14, 15]. Установлено, что увеличение экскреции отдельных белковых фракций с мочой (главным образом альбуми­на — микроальбуминурия) может наблюдаться и при нарушении эндотелиальной функции, свойственной не только почечным, но и сердечно-сосудистым заболеваниям (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность) [16]. Продемонстрировано уменьшение экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции, в частности PAI-1, и экскреции белков с мочой под действием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотезина II [17]. По-видимому, именно способностью нормализовать функцию эндотелиоцитов во многом определяются органопротективные, в т. ч. нефропротективные, свойства этих препаратов.

Нефропротективная стратегия, подразумевающая торможение хронической почечной недостаточности за счет воздействия на общие для всех хронических нефропатий, преимуществен­но неиммунные механизмы прогрессирования, прежде всего протеинурию и артериальную гипертонию, сегодня позволяет значительно отдалить программный гемодиализ и другие методы заместительной почечной терапии, а у части больных и полностью устранить потребность в них. Центральное место среди препа­ратов, обладающих нефропротективным эффектом, занимают ингибиторы АПФ [18] и блокаторы рецепторов ангиотензина II; также применяются недигидропиридиновые антагонисты кальция и статины [3, 17].

С точки зрения Е.М. Тареева, системность Брайтовой болезни обосновывают и “...случаи раннего появления так наз. перифе­рических симптомов при гломерулонефрите, т. е. повышение кровяного давления и образование отеков раньше проявле­ния мочевых симптомов, так наз. пренефритических стадий гломерулонефрита” [2]. Клиническое значение артериальной гипертонии при хронических прогрессирующих заболеваниях почек многообразно. Как продемонстрировано в проспективных исследованиях (MRFIT, SHEP), эссенциальная артериальная гипертония представляет собой одну из самых частых в популя­ции причин терминальной почечной недостаточности; основной детерминантой снижения функции почек считают повышение систолического АД [19, 20]. Кроме того, артериальная гипертония при прогрессирующих нефропатиях — один из основных показате­лей активности поражения почек, а также признак необратимого ухудшения их функции [21]. Наконец стойкое повышение АД в значительной степени определяет высокую частоту гипертрофии левого желудочка, хронической сердечной недостаточности и мозговых инсультов в популяции нефрологических больных. Сегодняшние представления о взаимосвязи артериальной гипертонии и хронических болезней почек близки точке зрения Е.М. Тареева, сформулированной в “Анемии брайтиков”: “Если при вторично сморщенной почке в центре заболевания остается сама почка и лишь последовательно развивается сердечно-сосу­дистая реакция, то при первичном нефросклерозе сосудистым изменениям принадлежит первенствующая роль” [2].

Детально исследуя особенности состава красной крови при Брайтовой болезни, Е.М. Тареев приходит к такому выводу: “При тяжелой почечной недостаточности наблюдается нередко анемия средней и значительной тяжести (в отсутствие всяких инфекционных и др. осложнений)” [2]. Анализ крупных популя­ций нефрологических больных свидетельствует о том, что анемия обнаруживается у 80 % больных с клиренсом креатинина менее 25 мл/мин [22, 23].

По Е.М. Тарееву, “Анемия брайтиков по патогенезу представ­ляется гипорегенераторной, а не гемолитической” [2]. Признание гипорегенераторной природы анемии при хронической почечной недостаточности стало основанием для исследований, направ­ленных на расшифровку участия отдельных структур почечной ткани в эритропоэзе. Открытие эритропоэтина и получение в дальнейшем его рекомбинантных препаратов позволили раз­работать высокоэффективную стратегию лечения почечной анемии, значительно продлевающую жизнь пациентам с хрони­ческой почечной недостаточностью [23, 24]. Однако утверждение Е.М. Тареева — “Наконец, что касается терапевтических мероп­риятий, направленных против симптома анемии у брайтиков, то успешность их приходится оценивать главным образом с точки зрения излечимости основного страдания.” [2] — сохраняет свое значение и сегодня, когда доступны препараты эритропоэтина.

Необходимость ранней, еще на додиализном этапе, коррек­ции анемии у пациентов с хроническими прогрессирующими нефропатиями не вызывает сомнений: выживаемость больных с низкими показателями гемоглобина невелика, а ведущей причи­ной смерти их является хроническая сердечная недостаточность [23, 24]. В настоящее время клиницисты выделяют кардиореналь­ный анемический синдром, появление которого существенно ухудшает прогноз нефрологических больных. Рассматривая анемию с точки зрения “системности” почечных болезней, Е.М. Тареев утверждает ее неблагоприятное влияние на прогноз нефрологических пациентов: “Brown and Roth... делают такой вывод: “...Прогностическое значение анемии при хроническом гломерулонефрите имеет приблизительно такое же значение, как сложное определение в крови креатинина” [2].

“Изучение гематологии Брайтовой болезни, притом преиму­щественно изучение красной крови, и составляет предмет настоящей работы” [2], — писал Е.М. Тареев. Обсуждая хронические прогрессирующие заболевания почек, особенности и значение их отдельных клинических проявлений, в т. ч. анемии, уже в пер­вой монографии ему удалось сформулировать принципиальные положения концепции отечественной нефрологической школы, главным из которых следует считать представления о Брайтовой болезни (подразумевая под этим термином не только хронический гломерулонефрит, но и амилоидоз, тубулоинтерстициальные и сосудистые нефропатии, т. е. большинство почечных болезней) как о системном страдании. Именно поэтому современный нефролог, вооруженный несравненно большим по сравнению с первой половиной XX в. числом лекарственных препаратов, большинство из них использует для воздействия на “общие”, “системные” механизмы прогрессирования поражения почек, а прогноз нефрологических больных в значительной степени определяется “внепочечными осложнениями”. “За последние десятилетия на Брайтову болезнь начинают смотреть не как на местное заболевание почек, а как на болезнь всего организма, и с этой точки зрения представляет интерес возможность поражения и не связанных непосредственно с выделительными органами анатомических систем. ...Нам известно, как рано и закономерно костный мозг и периферическая кровь реагируют на различные вредности инфекционного (местного или общего) или токсическо­го характера. С этой точки зрения нам представлялось интересным выяснение закономерности гематологических изменений при страдании, так широко захватывающем организм” [2], — указывал Е.М. Тареев в “Анемии брайтиков”. Спустя более чем полвека в руководстве “Клиническая нефрология” он пишет: “В современ­ных руководствах, статьях и выступлениях нефрологов нередко излагаются вместе системный и несистемный (брайтов) нефриты. Это имеет основание, так как трудно провести грань между теми и другими: все чаще аллергические процессы приобретают черты распространенного процесса. И практика диагностики также говорит в пользу обобщения, сближения этих форм” [25].