Проблема “трудного” пациента в настоящее время, когда клиницист располагает значительно большим по сравнению с тем, что было еще 2-3 десятилетия назад, арсеналом диагностических и лечебных методов, остается весьма актуальной. Если в недавнем прошлом врач-нефролог мог ориентироваться главным образом лишь на результаты исследования мочи, то сегодня в его распоряжении имеются способы тонкого молекулярно-генетического и иммуноморфологического анализа ткани почки, полученной при биопсии, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная и мультиспиральная компьютерная томография. Тем не менее хронические болезни почек по-прежнему нередко обнаруживают уже на этапе терминальной почечной недостаточности, и подобным больным требуется заместительная почечная терапия.
“Трудность” нефрологического пациента состоит также и в том, что число новых нозологических форм постоянно увеличивается - во многом из-за постоянно возрастающего количества провоцирующих факторов. Сегодня реальной является ВИЧ-ассоциированная нефропатия, развивающаяся главным образом среди афроамериканцев при носительстве соответствующих генов, в частности гена MYH9, считающегося также детерминантой развития первичного фокальносегментарного гломерулосклероза. ВИЧ-ассоциированная нефропатия, проявляющаяся “большой” протеинурией, как правило, не сопровождающейся развитием нефротического синдрома, и ухудшением функции почек, зачастую достигающим терминальной стадии, но обратимым при своевременном начале антиретровирусной терапии. Внедрение новых рентген-контрастных агентов позволило уменьшить частоту типичной рентген-контрастной нефропатии, но, как оказалось, породило новые почечные осложнения. Так, использующиеся при магнитно-резонансной томографии контрастные агенты, содержащие гадолиний, могут приводить к развитию т. н. нефрогенного системного фиброза с тяжелым поражением кожи и почек. Пока данное осложнение остается казуистическим, тем не менее оно вполне реально и еще раз заставляет контролировать именно нефрологические аспекты безопасности любых вмешательств.
Позднюю диагностику хронических заболеваний почек по традиции объясняют относительной скудностью симптомов и/или малой их специфичностью. Даже при необратимом ухудшении функции почек самочувствие и даже работоспособность пациентов могут длительно оставаться относительно сохранными: гиперкреатининемию выявляют случайно, обследуя пациента по поводу жалоб на головные боли (вероятный признак артериальной гипертонии), отсутствие аппетита и тошноту (проявления уремической интоксикации). “Острой” ситуацией и поводом для первой в жизни больного госпитализации могут стать выраженная сердечная недостаточность или нарушение сознания, достигающее степени комы, - хорошо известные осложнения терминальной почечной недостаточности. Действительно ли хроническую болезнь почек не распознают вплоть до необратимого ухудшения почечной функции, потому что убедительные признаки ее отсутствовали (“тихая уремия”) или же все-таки в связи с тем, что их целенаправленно не искали?
Утверждение о том, что диагностика хронических нефропатий возможна лишь в условиях специализированных медицинских учреждений, очевидно, является ошибочным. Аутосомно- доминантная поликистозная болезнь почек, заболевание генетически детерминированное и поэтому считающееся крайне редким, в настоящее время занимает одно из ведущих мест в структуре причин, обусловливающих начало заместительной почечной терапии. Выявить его возможно, уточнив детали семейного анамнеза, а также правильно истолковав происхождение кист почек и печени, найденных при ультразвуковом исследовании брюшной полости, которое выполняют по разным причинам очень часто. В отличие от большин ства наследственных заболеваний, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек не требует дорогостоящих и в связи с этим малодоступных методов лечения; существенного улучшения прогноза этих пациентов удается добиться обычно лишь оптимизацией антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II) и четким мониторированием величин протеинурии и креатининемии, а также рациональным лечением инфекций мочевых путей.
Своевременная диагностика хронических болезней почек, как и других заболеваний, основана на выделении этиологии и факторов риска; именно поэтому Е.М. Тареев призывал “...сокращать до минимума. число больных «анонимных», «безродных», «идиопатических»”. Наряду с известными со времен Р. Брайта “влажным холодом” и алкоголем среди этиологических факторов, имеющих значение в нефрологии, по-прежнему велика роль инфекций. Следует иметь в виду возможность развития острого постстрептококкового гломерулонефрита, как и прежде иногда принимающего характер эпидемии. Так, в конце 1990-х гг. в одном из штатов Бразилии был зарегистрирован рост числа случаев острого гломерулонефрита (заболел практически каждый 100-й житель штата), индуцированного одним из штаммов Streptococcus zooepidemicus, источником которого стал сыр, приготовленный из непастеризованного молока. Эпидемия подчинялась всем закономерностям, описанным для острого постстрептококкового нефрита: индейцы племени Gojaro, проживавшие замкнуто; заболевали в 1,5 раза чаще, чем городские жители. Отмеченная частота хронизации постстретококкового гломерулонефрита была относительно небольшой, но отдельные признаки поражения почек (альбуминурия, микрогематурия) могли сохраняться в течение нескольких лет.
В настоящее время можно с большой определенностью говорить о связи поражения почек с хронической HBV-, HCV-инфекциями, и именно поэтому в отношении HBV-ассоциированных гломерулонефрита и узелкового полиартериита, вовлекающего почки, высказывается определенный оптимизм, обусловленный реальностью тотальной вакцинации детей и групп риска среди взрослых, что пока невозможно при HCV-инфекции.
HCV-ассоциированный — один из наиболее трудных вариантов гломерулонефрита, поскольку во многих случаях он обусловлен дополнительным вкладом весьма характерных для HCV-инфекции криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита. Результаты анализа наблюдаемой нами популяции больных HCV-инфекцией свидетельствуют о том, что поражение почек среди этих пациентов встречается в 2,5 раза чаще именно при наличии криоглобулинов, и даже при выраженной почечной недостаточности применение аферезных методов лечения в сочетании с иммуносупрессивными агентами и противовирусными препаратами (интерфероны, в т. ч. пегилированные, и рибавирин) в ряде случаев позволяет добиваться ремиссии почечного процесса. Важно своевременно заподозрить наличие криоглобулинемии, ориентируясь не только на результаты лабораторных исследований, но и на ее типичные клинические проявления — триаду Мельцера (выраженная общая слабость, пурпура, артралгии), синдром Рейно (возможны гангрены дистальных фаланг пальцев). Отметим, что кожный криоглобулинемический васкулит иногда приводит к образованию труднозаживающих язв.
Еще несколько лет назад возможность прогностически значимого поражения почек у ВИЧ-инфицированного больного трудно было даже предположить, хотя уже в первые годы использования некоторых антиретровирусных препаратов стали появляться сообщения об их нефротоксическом действии, мишенью которого выступали структуры почечного тубулоинтерстиция. Показана возможность репликации ВИЧ в клубочковых эндотелиоцитах и, по-видимому, клетках мезангия, что клинически иллюстрируется развитием своеобразного варианта фокально-сегментарного гломерулосклероза, особенностями которого являются выраженный отек эндотелиоцитов, сопровождающийся спадением гломерулярных петель. Данная форма ВИЧ-ассоциированной нефропатии, из-за приведенных признаков названная коллапсирующей, может наблюдаться и в отсутствие явного СПИДа; ей присущи “большая” (более 3 г/сут) протеинурия и очень быстрый темп нарастания почечной недостаточности, нередко при нормальном артериальном давлении. ВИЧ-ассоциированную нефропатию особенно часто регистрируют у некоторых категорий населения, в частности у афроамериканцев, у которых она составляет одну из самых частых причин начала лечения гемодиализом. Значительного улучшения функции почек удается добиваться при назначении комбинации антиретровирусных препаратов, позволяющей устранять потребность в заместительной почечной терапии многих больных, трудности проведения которой для ВИЧ- инфицированного понятны.
ВИЧ-инфекция может быть ассоциирована с рядом патологических иммунологических феноменов (антитела к мембранным фосфолипидам, антитела к ДНК, антитела к цитоплазме нейтрофилов — ANCA), способных воспроизводить многие системные болезни, нередко сопровождающиеся вовлечением почек, — антифосфолипидный синдром, системную красную волчанку, системные васкулиты.
В целом больные системными васкулитами продолжают оставаться очень “трудными” для ведения, при этом прогноз их в большинстве случаев по-прежнему определяется поражением почек. Результаты анализа популяции, состоявшей из 122 пациентов, страдавших “классическим” узелковым полиартериитом, наблюдавшихся нашей клиникой с 1956 по 2004 г., позволяют констатировать среди них высокую частоту HBV-инфекции и вовлечения почек, отмеченного для 80 % больных; у 30 % был зарегистрирован синдром злокачественной артериальной гипертонии. Именно признаки нефропатии, связанной с узелковым полиартериитом, оказались ведущими среди факторов, определявших неблагоприятный прогноз, особенно “большая” (свыше 3,5 г/сут) протеинурия — при ее наличии риск смерти возрастал в 3,5 раза.
Своевременно примененные иммунодепрессанты сделали возможным значительное увеличение продолжительности жизни пациентов с ANCA-ассоциированными некротизирующими васкулитами, прежде всего гранулематозом Вегенера. Исходя из почти 50-летнего опыта нашей клиники, поражение почек, разнообразное по проявлениям — от гематурии и артериальной гипертонии, иногда злокачественной, до фатальных быстропрогрессирующего гломерулонефрита и геморрагического цистита (последний нередко является осложнением цитостатической терапии), наблюдается среди 61 % больных, по частоте практически не уступая легочному процессу. Определенные надежды в предупреждении тяжелых форм поражения почек при гранулематозе Вегенера связываются только с ранним началом использования комбинации иммунодепрессантов (с обязательным включением циклофосфамида).
Данные большинства национальных регистров лиц с хроническими болезнями почек и/или хронической почечной недостаточностью позволяют утверждать неуклонное увеличение популяции нефрологических больных. Указанная тенденция во многом обусловлена ростом частоты обменных поражений почек. Так, по прогнозам экспертов ВОЗ, число пациентов с сахарным диабетом 2 типа в ближайшие 10 лет минимум удвоится; треть из них будет страдать диабетической нефропатией. Необходимость раннего выявления этого заболевания почек очевидна — именно на стадии микроальбуминурии назначение ингибиторов АПФ (или блокаторов рецепторов ангиотензина II), статинов и достижение компенсации параметров, характеризующих углеводный обмен, способствуют регрессу почечного процесса. Напротив, пациент с III—IV стадиями диабетической нефропатии очень сложен для ведения — трудноконтролируемый нефротический синдром у него сочетается с почечной недостаточностью, способной усугубляться драматически быстро, а также генерализованным диабетическим поражением сосудов, представляющим прежде всего распространенный атеросклероз. Поэтому прогноз этих больных определяется не только прогрессированием нефропатии, но и сердечнососудистыми осложнениями.
Среди других обменных нарушений, значение которых принято недооценивать, необходимо обращать внимание на уратный дисметаболизм — гипеурикемию и предшествующую ей гиперурикозурию. Установлено, что у пациента, страдающего хронической болезнью почек, стойкая гиперурикемия способствует увеличению скорости необратимого ухудшения почечной функции за счет повреждения главным образом тубулоинтерстициальных структур. Поэтому в общей популяции гиперурикемия — причина не только общеизвестного нефролитиаза, но и хронического тубулоинтерстициального нефрита, малозаметного клинически, если не выявлять специально такие его признаки, как высокая артериальная гипертония, дебютирующая в молодом возрасте и с самого начала характеризующаяся прогностически неблагоприятными типами суточного ритма АД (“non-dipper” или “night-peaker), а также снижение относительной плотности мочи, выявляемое при проведении пробы Зимницкого. Уратный тубулоинтерстициальный нефрит может приводить к терминальной почечной недостаточности, и в отсутствие атак подагрического артрита, хотя и типичную суставную подагру, исходя из результатов обследования 650 пациентов, страдающих этим заболеванием, выполненного в нашей клинике, распознают поздно — чаще на 3—5-м году течения болезни. Незнание факторов, способствующих нарушению обмена мочевой кислоты, в т. ч. связанных с образом жизни, недостаточно подробное знакомство с семейным анамнезом, — основные причины несвоевременного выявления уратной нефропатии, потенциально полностью предотвратимой.
Обменные нарушения — сахарный диабет 2 типа, гиперурикемия — формируют своеобразное “окружение” хронической болезни почек, способствуя ее прогрессированию. Особую роль в нарастании активности поражения почек отводят ожирению, поскольку медиаторы, продуцируемые адипоцитами (фактор некроза опухоли-альфа — ФНО-α, интерлейкин-6) могут оказывать непосредственное повреждающее действие на структуры почечной ткани. Четко установлена неблагоприятная роль лептина в развитии хронических нефропатий; по нашим данным, с ростом сывороточной концентрации этого гормона наблюдаются увеличение частоты микроальбуминурии (в отсутствие сахарного диабета 2 типа и высокой артериальной гипертонии) и нарушение фильтрационной функции почек, констатируемое по истощению почечного функционального резерва, еще когда величина креатининемии остается в пределах нормальных значений.
Продемонстрировано, что у больных ожирением выше темпы прогрессирования IgA-нефропатии и волчаночного нефрита. Кроме того, ожирение — один из факторов, снижающих выживаемость почечного трансплантата, что особенно четко было отмечено в “доциклоспориновую” эру. Очевидны трудности подбора дозы антигипертензивных препаратов и иммунодепрессантов у пациентов с ожирением. Значение нормализации массы тела в первичной и вторичной профилактике хронических болезней почек, таким образом, не подлежит сомнению.
В целом коррекция обменных нарушений, особенно за счет модификации образа жизни, — одна из наиболее доступных и, по-видимому, самая безопасная стратегия ведения нефрологического больного, однако добиться отказа от курения, злоупотребления алкоголем, соблюдения рациональной диеты в клинической практике удается далеко не всегда.
Увлечение лекарствами, нередко принимаемыми в большом количестве без должного контроля со стороны врача, стало, по словам Е.М. Тареева “неизбежной частью нашей экологии”. Разнообразные лекарственные нефропатии очень распространены, и в связи с этим лекарства в настоящее время могут претендовать на роль самостоятельного этиологического фактора хронических болезней почек. Злоупотребление ненаркотическими анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), особенно свойственное пожилым, — реальная причина стойкого ухудшения функции почек, в т. ч. требующего заместительной почечной терапии. Выявить анальгетическую нефропатию возможно только после детального расспроса пациента, хотя, предъявляя жалобы на бессонницу и другие проявления депрессии, головные боли и боли в нижней части спины, они значительно чаще обращаются к неврологам или ревматологам, которые должны иметь представление о возможности анальгетического или НПВП-индуцированного поражения почек и уметь своевременно искать их признаки (снижение относительной плотности мочи и обнаруживаемые при ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии кальцинаты в почках и неровность их контуров). Внимание к “почечным” последствиям приема ненаркотических анальгетиков и НПВП никогда не бывает избыточным, поскольку связанные с ними, как и обусловленные обменными нарушениями, хронические заболевания почек могут быть предотвращены.
Назначение лекарственных препаратов нефрологическим больным требует большой осторожности, даже когда очевидна их клиническая эффективность. Так, циклоспорин А, позволяющий контролировать иммуновоспалительную активность хронического гломерулонефрита или предупреждать кризы отторжения у реципиентов почечного трансплантата, сам по себе может оказывать повреждающее действие на почечный тубулоинтерстиций, индуцируя его нарастающий фиброз, реализуемый посредством как медиаторов вазоконстрикции (эндотелин-1), так и гипергомоцистеинемии. Именно циклоспориновая нефротоксичность — одна из самых частых причин отмены этого препарата; профилактика ее достигается главным образом своевременной коррекцией дозы, обоснованной результатами мониторирования концентрации циклоспорина А в крови.
Особую категорию “трудных” больных в нефрологии представляют лица пожилого и старческого возраста. Многие хронические болезни почек у пожилых могут длительно оставаться малосимптомными, несмотря на быстронарастающую почечную недостаточность. Так, хорошо известна “кахектическая” маска гнойного пиелонефрита у пожилых, характеризующаяся значительной потерей массы тела, анемией в отсутствие лихорадки и демонстративных изменений мочи. Вместе с тем у подобных больных поражение почек нередко приобретает форму апостематозного нефрита и осложняется септицемией, приводящей к фатальному исходу.
Идентифицирован ряд хронических нефропатий, присущих преимущественно пожилым, — тубулоинтерстициальные (анальгетическая, уратная), обструктивная, обусловленная нарушением оттока мочи при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и/или мочекаменной болезни, а также гипертонический нефроангиосклероз. Последний, как и диабетическую нефропатию, нередко диагностируют стереотипно, ориентируясь лишь на продолжительный “стаж” эссенциальной артериальной гипертонии и/или сахарного диабета 2 типа. В то же время необходимо иметь в виду, что за кажущимся гипертоническим или диабетическим поражениями почек может скрываться атеросклеротический стеноз почечных артерий (ишемическая болезнь почек). По данным нашей клиники, почти у половины пациентов с ишемической болезнью почек выявляется изолированная систолическая артериальная гипертония, наиболее неблагоприятная прогностически; у подавляющего большинства наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения. Ведение этих пациентов подразумевает обязательную отмену ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, очень опасных с точки зрения нарастания гиперкреатининемии и угрожающей жизни гиперкалиемии. Кроме того, обоснованно стремление к реваскуляризации почек во всех случаях, когда это вмешательство выполнимо. Наибольший опыт накоплен в отношении стентирования почечных артерий, позволяющего добиваться снижения АД, стабилизации функции почек и имеющего существенные преимущества перед как таковой баллонной дилатацией.
Отличительной особенностью хронических нефропатий в пожилом и старческом возрасте является возможность сочетания нескольких из них (почечная мультиморбидность). Риск терминальной почечной недостаточности в подобных ситуациях весьма велик.
Клинические признаки гломерулонефрита или амилоидоза (остронефритический, нефротический синдромы), а также синдром Фанкони, дебютировавшие у пожилого, всегда требуют настойчивого поиска паранеопластической природы нефропатии. Трудности расшифровки связи поражения почек с злокачественной опухолью понятны: паранеопластические реакции могут намного опережать первые проявления самой опухоли и не зависят от ее размеров. К сожалению, не идентифицированы сывороточные маркеры паранеопластических реакций, но вместе с тем известны некоторые типы злокачественных опухолей, для которых паранеопластические проявления особенно характерны (рак легкого и почки [“опухоли интерниста”], рак толстой кишки, лимфогранулематоз). Регресса паранеопластического поражения почек можно добиться только при адекватном воздействии на саму злокачественную опухоль (радикальная операция, химиотерапия).
Трудности ведения больных терминальной почечной недостаточностью общеизвестны. В связи со сказанным становится особенно актуальной необходимость профилактики хронических болезней почек, хотя многие способы ее нуждаются в доказательствах. Наиболее действенные меры (антигипертензивная терапия, борьба с обменными нарушениями) сохраняют значение и на первичном, и на вторичном этапе профилактики.
Остается не до конца решенным вопрос о методах популяционного скрининга, цель которого состоит в раннем выявлении хронических болезней почек. Очевидна необходимость регистрации микроальбуминурии с помощью качественного и количественного тестов, направленной на идентификацию пациентов с формирующимися гипертоническим нефроангиосклерозом, диабетической нефропатией, а также с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Врач любой специальности должен владеть методом расчета скорости клубочковой фильтрации по Cockroft—Gault и уметь интерпретировать изменения мочи. Кроме того, принципиально важным остается выделение групп риска хронических болезней почек — прежде всего лиц с обменными нарушениями, а также соответствующими особенностями наследственного анамнеза. Всегда обоснован мониторинг функции почек при назначении различных классов лекарственных препаратов, не только потенциально нефротоксичных.
Методы обследования нефрологических больных продолжают совершенствоваться. Наряду с инвазивными методами (биопсия почки, визуализирующие методы, в т. ч. требующие контрастных веществ), определенный оптимизм связан с выявлением молекулярных медиаторов воспаления (MCP-1, RANTES) и фиброза (фибронектин) в моче, указывающим на выраженность продолжающего ремоделирования почечной ткани, в т. ч. в ситуациях, когда повторная биопсия почки невыполнима.
Одним из ключевых аспектов проблемы “трудного” больного в нефрологии остается то обстоятельство, что нефрологическим пациентом при определенных обстоятельствах может стать любой больной. Это определяется тем, что многие заболевания могут осложняться вовлечением почек; кроме того, их развитие может сопровождаться проявлением хронических болезней почек, ранее протекавших субклинически; наконец поражение почек может стать закономерным итогом необоснованного применения лекарственных препаратов или методов обследования. Следует помнить и о группах риска лекарственных нефропатий, которые включают больных сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, гиповолемией любого происхождения, пожилых или уже страдающих хронической болезнью почек. Таким образом, нефрологические проблемы могут стать реальностью для клинициста любой специальности, а нефрологу в свою очередь зачастую приходится решать задачи, на первый взгляд далекие от собственно диагностики и лечения заболеваний почек. Именно поэтому слова Е.М. Тареева “нефрология как раздел внутренней медицины должна изучать, включать длинный ряд болезней, которые проявляются разнообразным поражением почек и находят законное место в других специальностях”, опубликованные два десятилетия назад, актуальны и сегодня, а его принципы “...руководствоваться во всех диагностических, лечебных, профилактических, прогностических суждениях, заключениях, мероприятиях клиникой, наблюдением... сокращать до строго рационального минимума число лекарств, а также небезразличных для больного диагностических, лечебных вмешательств, одновременно как можно больше расширяя рациональные режимные мероприятия...” остаются руководством к разрешению сложных клинических ситуаций. Вместе с тем можно утверждать, что проблема “трудного” больного в нефрологии, как и “трудного” пациента в клинике внутренних болезней в целом, по-видимому, неисчерпаема и расширяющиеся диагностические и терапевтические возможности будут открывать ее новые аспекты.