New approaches in treatment of chronic kidney disease in metabolic syndrome


E.M. Shilov, E.I. Levankovskaya, M.S. Novikova

Nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow
The determination of the dominant significance of the metabolic syndrome (MS) in the growth of the global prevalence of chronic kidney disease (CKD) has led to numerous studies that have demonstrated a strong association of the pathogenetic basis of this syndrome – insulin resistance (IR) and compensatory hyperinsulinemia – with a glomerular filtration rate. This allows suggesting that therapy aimed at reducing IR can slow the progression of CKD. The results of our studies not only confirm these data, but also demonstrate the possible significance of IR in the progression of nephrosclerosis and advanced stages of CKD. Positive effects of IR correction on course of nephropathy and risk factors for CKD, associated with IR, in patients with CKD and metabolic syndrome has been shown. Correction of IR led to decrease of hyperfiltration – the main nonimmune mechanism of progression of nephropathy and early sign of kidney involvement in the pathological process.

Актуальность проблемы хронической болезни почек (ХБП)

Согласно результатам крупных популяционных исследо­ваний (HDFP, HOPE, Framingham Heart study, NHANES III, Hoorn), стремительный рост частоты сердечно-сосудистых заболеваний и их катастрофических исходов в популяции пациентов, страдающих ожирением и/или сахарным диабетом 2 типа, связан с развитием и прогрессированием ХБП [1—3]. Это сделало необходимыми детальное изучение причин ХБП и поиск новых подходов к ее лечению.

Внимание медицинской и научной общественности (ВОЗ, Международная федерация диабета) сосредоточено на мета­болическом синдроме (МС), объединяющем абдоминальное ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2) с многочисленными факторами риска, общими для поражения сердца и почек.

Исследования последних лет свидетельствуют о доминирую­щем значении МС в повсеместном повышении заболеваемости ХБП и тесной ассоциации патогенетической основы этого синд­рома — инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) — со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) уже на самых ранних этапах развития нефропатии [4—7]. Было показано, что распространенность ХБП прямо связана с количеством диагностических критериев МС, и высказано предположение, что терапия, направленная на снижение ИР, может замедлить прогрессирование ХБП [8, 9].

Возможные пути патогенеза ХБП в условиях ИР/ГИ

Накапливаются данные, свидетельствующие, что вовлечение почек в патологический процесс при наличии ИР с развитием ХБП происходит независимо от наличия СД и/или артериальной гипертензии. В экспериментальных исследованиях была доказана непосредственная роль ИР в развитии и прогрессировании ХБП [10—11]. Выделяют несколько возможных механизмов почечного поражения, обусловленных ИР и компенсаторной ГИ: во-первых, активация ренин-ангиотензиновой системы с сопутствующим функциональным гиперальдостеронизмом и внутриклубочковой гипертензией; во-вторых, усиление оксидативного стресса, усугубляющего перекисное окисление гликолипопротеидов и липидов; в-третьих, митогенный эффект избытка инсулина, способствующий пролиферации мезангиальных клеток и гипер­продукции экстрацеллюлярного матриксного протеина за счет увеличения биологической активности факторов роста (эндотелин-1, трансформирующий фактор роста в, инсулиноподобный фактор роста I). Кроме того, ИР нарушает функционирование (ослабляет регуляцию) рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что приводит к формированию пенистых клеток, почечной липотоксичности и эндотелиальной дисфункции [12].

Ассоциация ИР и СКФ на разных стадиях ХБП

В настоящее время самым ранним и обратимым признаком развития ХБП у пациентов с МС считается ГФ. М. Tomaszewski и соавт., обследовав более 1,5 тыс. молодых мужчин (средний возраст — 18,4 года), показали, что высокий метаболический риск (сочетание не менее трех признаков МС) ассоцииро­вался с 7-кратным повышением СКФ [5]. Мы подтвердили эти данные, продемонстрировав преобладание ГФ у молодых мужчин с МС, андрогенным дефицитом и ее связь с основными компонентами МС (рис. 1).

Рисунок 1. Факторы, связанные с гиперфильтрацией.

Непосредственное участие ГИ в развитии ГФ показано в многоцентровом исследовании, включившем 200 пациентов без СД, у которых анализировали уровень инсулина и кли­ренс креатинина через 3 и 12 месяцев после трансплантации почки. Большинство пациентов получали ингибиторы кальцинейрина. В ходе исследования были выделены группы пациентов с персистирующей нормоинсулинемией и ГИ. У больных ГИ увеличение клиренса креатинина было выше по сравнению с группой нормоинсулинемии (12,00 против 0,03 %). Проведенный анализ показал, что ГИ является независимым фактором риска увеличения клиренса креатинина или ГФ [13].

Поскольку в будущем ГФ может вызывать снижение функ­ции почек и развитие ХБП, ИР/ГИ можно рассматривать как новый фактор риска почечной болезни в общей популяции, а ГФ — как раннее следствие ГИ и потенциальную мишень терапевтического действия.

Данные клинических исследований подтверждают роль ИР не только в формировании ГФ, но и в прогрессировании ХБП. K. Kaartinen и соавт. в исследовании длительностью более 6 лет, включившем 174 пациента с IgA-нефропатией (1—3-й стадий ХБП), показали, что уровень ИР является независимым предиктором прогрессирования поражения почек: в группе стабильного течения IgA-нефропатии (n = 95) среднее значение индекса HOMA-IR составило 2,79, а в группе прогрессирующего течения (n = 23) — 4,43 (p = 0,005). По мнению авторов этой работы, ИР можно рассматривать как фактор прогрессирования любой протеинурической нефропатии [14].

В нашей работе была подтверждена тесная ассоциация между ИР и ХБП и показана прямая связь между СКФ и индексом ИР HOMA (Homeostasis Model Assessment — математическая модель гомеостаза для расчета ИР) на 1-й и 2-й стадиях ХБП (г = 0,4; p = 0,04) и обратная связь на 3-й и 4-й стадиях ХБП (г = - 0,7; p = 0,02; рис. 2, 3).

Рисунок 2. Корреляция СКФ и НОМА на 1-2 стадии ХБП, ИМТ > 25 кг/м2.

Рисунок 3.Корреляция СКФ и НОМА на 3-4 стадии ХБП, ИМТ > 25 кг/м2.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об ассоциации между ИР и всеми стадиями ХБП. По-видимому, ИР способствует формированию ГФ на начальных стадиях ХБП и усугубляет прогрессирование нефросклероза на стадии хронической почечной недостаточности.

Подходы к терапии ХБП у пациентов с МС

Основываясь на результатах ряда опубликованных иссле­дований, мы изучали потенциальное положительное действие терапии, направленной на снижение ИР, в отношении функции почек.

АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ

По данным крупных международных исследований MMAS (Massachusetts Male Aging Study) [15], Telecom Study [16], Tromso Study [17], EPIC-Noifolk (European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk) [18] и MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [19], андрогенный дефицит является одной из причин ИР и фактором риска МС. Кроме того, было показано, что коррекция андрогенного дефицита препаратами тестостерона у мужчин с МС снижает ИР и замедляет прогрессирование атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска [20-23].

Учтя это, мы совместно с сотрудниками Эндокринологического центра исследовали влияние терапии тестостероном (Небидо, Bayer Shering Pharma AG, Германия) на факторы риска ХБП (ИР, висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперлептинемия) и на признаки почечного поражения (гиперфильтрация, альбуминурия) у мужчин с МС и андрогенным дефицитом в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст - 53,6 ± года, n = 76).

Пациенты были рандомизированы в две группы: основную, получавшую препарат тестостерона, и контрольную, получав­шую плацебо. На момент включения в исследование группы были сопоставимыми по проводимой терапии и основным оцениваемым показателям (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп.

Примечание. САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП -липопротеиды высокой плотности.

Уровень ЛПВП был достоверно выше в контрольной группе (без терапии тестостероном), поэтому показатель ЛПВП был включен в исследование.

Через 30 недель после проведенной терапии тестостероном (3-й инъекции Небидо) в основной группе отмечены следу­ющие положительные результаты: объем талии уменьшился на 3 % (р = 0,03), ДАД снизилось на 6 % (р = 0,04), уровень ЛПВП возрос на 20 % (р = 0,04), а лептина уменьшился на 39 % (р = 0,02). Кроме того, имела место тенденция к снижению уровней триглицеридов (-22 %; р = 0,06) и САД (-5 %; р = 0,09). В контрольной группе было выявлено уменьшение объема талии на 2,8 % (р = 0,04) и уровня лептина на 32 % (р = 0,03). Концентрация тестостерона возросла в основной группе почти в 2 раза (до 14,3 ± 6,2 нмоль/л).

В основной группе было также отмечено снижение альбуми­нурии (-15 %; р = 0,02) и ГФ, определенное по уровню СКФ (-8 %; р = 0,01). Распространенность ГФ среди пациентов в основной группе уменьшилась с 33 до 26 %, а в контрольной выросла с 30 до 44 % (р = 0,04). При этом ИР, определяемая по индексу НОМА, снизилась в основной группе на 28 % (р = 0,03) и выросла в контрольной группе на 38 % (р = 0,02).

Таким образом, терапия препаратом тестостерона при МС приводит к коррекции ИР, уменьшению распространенности ГФ, выраженности альбуминурии и ГФ, снижая риск разви­тия ХБП.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (СУЛОДЕКСИД И МЕТФОРМИН)

Национальный институт здоровья и клинических иссле­дований (National Institute of Health and Clinical Excellence), Международная федерация диабета, Американская диабетическая ассоциация рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии для снижения ИР [24]. Последние исследования расшири­ли границы его применения для пациентов с ХБП [25]. В 2009 г. появились международные рекомендации (National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control in type 2 diabetes), согласно которым метформин может применяться пациентами с 3-й стадией ХБП, тогда как 4-я и 5-я стадии ХБП являются абсолютным противопоказанием к его назначению [26].

Учтя эти данные, мы провели исследование по изуче­нию возможности применения метформина пациентами со сниженной функцией почек (2-я и 3-я стадии ХБП) и МС. Оценивалось действие метформина и сулодексида (Весел Дуэ Ф, Alfa Wassermann (Италия)) на течение и факторы риска ХБП. Комбинация метформин + сулодексид была выбрана из-за прямого действия метформина на ИР и нефропротективного действия сулодексида за счет нормализации функции сосуди­стого эндотелия и усиления синтеза компонентов базальной мембраны клубочка. На момент включения в исследование группы были сопоставимыми по основным оцениваемым показателям и проводимой терапии (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-лабораторные данные пациентов, получавших метформин + сулодексин.

Через 25 недель лечения в группе пациентов, получавших комбинированную терапию метформином и сулодексидом, отмечены следующие положительные результаты: объем талии и ИМТ уменьшились на 4,4 (p = 0,02) и 2,8 % (p = 0,003) соответственно, уровень ЛПВП возрос на 32,3 % (p = 0,016), а показатель НОМА снизился на 43,8 % (p = 0,04). При этом уменьшение индекса ИР сочеталось с тенденцией к увеличе­нию СКФ (на 8,8 %; p = 0,14). В контрольной группе и группе пациентов, получавших сулодексид, указанная динамика не была достоверной. Однако обращает на себя внимание выяв­ленная тенденция к снижению показателя НОМА (-41,4 %; p = 0,4) и увеличению СКФ (+5,6 %; p = 0,09) при применении сулодексида (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика ДСКФ и ДНОМА после 25 недель терапии.

Таким образом, по данным нашего предварительного исследо­вания, комбинированная терапия метформином и сулодексидом снижала ХБП 2-й и 3-й стадий у больных ИР и выраженность связанных с ней факторов риска ХБП, ассоциируясь с тенденцией к увеличению СКФ (улучшению функции почек).

Как известно, ИР и ГИ — независимые факторы, связанные с ГФ, которая, по современным представлениям, является самым ранним признаком развития нефропатии и индуцирует дальнейшее прогрессирование ХБП [2, 13, 27]. Вместе с тем состояние ГФ может быть обратимым и лечение, начатое на этом этапе почечной болезни и направленное на снижение ИР, может стабилизировать функцию почек, тормозить раз­витие ХБП.

И хотя ГИ направлена на преодоление ИР, она при этом вызывает структурные и функциональные нарушения в ряде внутренних органов, включая почки, на прегликемическом этапе МС, связанные с избыточным действием инсулина и потреблением глюкозы, активацией ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной дисфункцией, запуском липогенеза/липотоксичности, синтезом адипоцитокинов [28]. В совокупности это ведет к срыву адаптационных механизмов в почках, истощению почечного функционального резерва, относительной и абсолютной олигонефронии и прогресси­рующему падению СКФ [29—31].

Динамика почечной болезни была рассмотрена в нашем исследовании среди разных возрастных групп мужчин, стра­дающих МС. В старшей возрастной группы по сравнению с младшей уменьшилось число больных ГФ и возросло число пациентов со сниженной СКФ (табл. 4).

Таблица 4. Распределение мужчин различных возрастных групп с МС в зависимости от СКФ.

Таблица 4. Распределение мужчин различных возрастных групп с МС в зависимости от СКФ.

Таким образом, преобладание ГФ в молодой возрастной группе предшествует развитию ХБП в старшей возрастной группе и может отражать динамику почечного поражения, вызванного ИР и компенсаторной ГИ. Результаты наших исследований демонстрируют прямую ассоциацию ИР и СКФ на стадии ГФ и обратную — на стадиях снижения функции почек. Это и выявленная нами тенденция к снижению ИР и увеличению СКФ в группе, получавшей сулодексид, позволяет предположить, что почка является не только органом-мишенью МС, но и эффекторным органом, вносящим вклад в усиление ИР на продвинутых стадиях ХБП.

Таким образом, терапия, направленная на снижение ИР, может прерывать/ослаблять тесную ассоциацию между ХБП и МС, оказывать положительное влияние на функцию почек в целом. В будущем необходимо проведение крупных популяционных исследований для оценки возможного нефропротективного эффекта препаратов, снижающих ИР.


About the Autors


Shilov E. M. – professor, head of Nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Ph.D.
E-mail: emshilov@mma.ru;
Levankovskaya E.I. – Ph.D. Student at Nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation.
E-mail: e.levankovskaya@gmail.com;
Novikova M.S. – assistant at Nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Ph.D.
E-mail: citrus7474@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа