Новые подходы к лечению больных хронической болезнью почек и метаболическим синдромом


Е.М. Шилов, Е.И. Леванковская, М.С. Новикова

Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Установление доминирующего значения метаболического синдрома (МС) в росте глобальной распространенности хронической болезни почек (ХБП) привело к многочисленным исследованиям, которые продемонстрировали тесную ассоциацию патогенетической основы этого синдрома – инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии – со скоростью клубочковой фильтрации. Это позволило предположить, что терапия, направленная на снижение ИР, может замедлить прогрессирование ХБП. Результаты наших исследований не только подтверждают эти данные, но и демонстрируют возможное значение ИР в прогрессировании нефросклероза и продвинутых стадий ХБП. Было показано положительное влияние коррекции ИР на течение нефропатии и факторы риска ХБП, ассоциированные с ИР, у больных ХБП и МС. Коррекция ИР приводила к снижению гиперфильтрации – основного неиммунного механизма прогрессирования нефропатии и самого раннего признака вовлечения почек в патологический процесс.

Актуальность проблемы хронической болезни почек (ХБП)

Согласно результатам крупных популяционных исследо­ваний (HDFP, HOPE, Framingham Heart study, NHANES III, Hoorn), стремительный рост частоты сердечно-сосудистых заболеваний и их катастрофических исходов в популяции пациентов, страдающих ожирением и/или сахарным диабетом 2 типа, связан с развитием и прогрессированием ХБП [1—3]. Это сделало необходимыми детальное изучение причин ХБП и поиск новых подходов к ее лечению.

Внимание медицинской и научной общественности (ВОЗ, Международная федерация диабета) сосредоточено на мета­болическом синдроме (МС), объединяющем абдоминальное ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2) с многочисленными факторами риска, общими для поражения сердца и почек.

Исследования последних лет свидетельствуют о доминирую­щем значении МС в повсеместном повышении заболеваемости ХБП и тесной ассоциации патогенетической основы этого синд­рома — инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) — со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) уже на самых ранних этапах развития нефропатии [4—7]. Было показано, что распространенность ХБП прямо связана с количеством диагностических критериев МС, и высказано предположение, что терапия, направленная на снижение ИР, может замедлить прогрессирование ХБП [8, 9].

Возможные пути патогенеза ХБП в условиях ИР/ГИ

Накапливаются данные, свидетельствующие, что вовлечение почек в патологический процесс при наличии ИР с развитием ХБП происходит независимо от наличия СД и/или артериальной гипертензии. В экспериментальных исследованиях была доказана непосредственная роль ИР в развитии и прогрессировании ХБП [10—11]. Выделяют несколько возможных механизмов почечного поражения, обусловленных ИР и компенсаторной ГИ: во-первых, активация ренин-ангиотензиновой системы с сопутствующим функциональным гиперальдостеронизмом и внутриклубочковой гипертензией; во-вторых, усиление оксидативного стресса, усугубляющего перекисное окисление гликолипопротеидов и липидов; в-третьих, митогенный эффект избытка инсулина, способствующий пролиферации мезангиальных клеток и гипер­продукции экстрацеллюлярного матриксного протеина за счет увеличения биологической активности факторов роста (эндотелин-1, трансформирующий фактор роста в, инсулиноподобный фактор роста I). Кроме того, ИР нарушает функционирование (ослабляет регуляцию) рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что приводит к формированию пенистых клеток, почечной липотоксичности и эндотелиальной дисфункции [12].

Ассоциация ИР и СКФ на разных стадиях ХБП

В настоящее время самым ранним и обратимым признаком развития ХБП у пациентов с МС считается ГФ. М. Tomaszewski и соавт., обследовав более 1,5 тыс. молодых мужчин (средний возраст — 18,4 года), показали, что высокий метаболический риск (сочетание не менее трех признаков МС) ассоцииро­вался с 7-кратным повышением СКФ [5]. Мы подтвердили эти данные, продемонстрировав преобладание ГФ у молодых мужчин с МС, андрогенным дефицитом и ее связь с основными компонентами МС (рис. 1).

Рисунок 1. Факторы, связанные с гиперфильтрацией.

Непосредственное участие ГИ в развитии ГФ показано в многоцентровом исследовании, включившем 200 пациентов без СД, у которых анализировали уровень инсулина и кли­ренс креатинина через 3 и 12 месяцев после трансплантации почки. Большинство пациентов получали ингибиторы кальцинейрина. В ходе исследования были выделены группы пациентов с персистирующей нормоинсулинемией и ГИ. У больных ГИ увеличение клиренса креатинина было выше по сравнению с группой нормоинсулинемии (12,00 против 0,03 %). Проведенный анализ показал, что ГИ является независимым фактором риска увеличения клиренса креатинина или ГФ [13].

Поскольку в будущем ГФ может вызывать снижение функ­ции почек и развитие ХБП, ИР/ГИ можно рассматривать как новый фактор риска почечной болезни в общей популяции, а ГФ — как раннее следствие ГИ и потенциальную мишень терапевтического действия.

Данные клинических исследований подтверждают роль ИР не только в формировании ГФ, но и в прогрессировании ХБП. K. Kaartinen и соавт. в исследовании длительностью более 6 лет, включившем 174 пациента с IgA-нефропатией (1—3-й стадий ХБП), показали, что уровень ИР является независимым предиктором прогрессирования поражения почек: в группе стабильного течения IgA-нефропатии (n = 95) среднее значение индекса HOMA-IR составило 2,79, а в группе прогрессирующего течения (n = 23) — 4,43 (p = 0,005). По мнению авторов этой работы, ИР можно рассматривать как фактор прогрессирования любой протеинурической нефропатии [14].

В нашей работе была подтверждена тесная ассоциация между ИР и ХБП и показана прямая связь между СКФ и индексом ИР HOMA (Homeostasis Model Assessment — математическая модель гомеостаза для расчета ИР) на 1-й и 2-й стадиях ХБП (г = 0,4; p = 0,04) и обратная связь на 3-й и 4-й стадиях ХБП (г = - 0,7; p = 0,02; рис. 2, 3).

Рисунок 2. Корреляция СКФ и НОМА на 1-2 стадии ХБП, ИМТ > 25 кг/м2.

Рисунок 3.Корреляция СКФ и НОМА на 3-4 стадии ХБП, ИМТ > 25 кг/м2.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об ассоциации между ИР и всеми стадиями ХБП. По-видимому, ИР способствует формированию ГФ на начальных стадиях ХБП и усугубляет прогрессирование нефросклероза на стадии хронической почечной недостаточности.

Подходы к терапии ХБП у пациентов с МС

Основываясь на результатах ряда опубликованных иссле­дований, мы изучали потенциальное положительное действие терапии, направленной на снижение ИР, в отношении функции почек.

АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ

По данным крупных международных исследований MMAS (Massachusetts Male Aging Study) [15], Telecom Study [16], Tromso Study [17], EPIC-Noifolk (European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk) [18] и MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [19], андрогенный дефицит является одной из причин ИР и фактором риска МС. Кроме того, было показано, что коррекция андрогенного дефицита препаратами тестостерона у мужчин с МС снижает ИР и замедляет прогрессирование атеросклероза с его общими для поражения почек и сердца факторами риска [20-23].

Учтя это, мы совместно с сотрудниками Эндокринологического центра исследовали влияние терапии тестостероном (Небидо, Bayer Shering Pharma AG, Германия) на факторы риска ХБП (ИР, висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперлептинемия) и на признаки почечного поражения (гиперфильтрация, альбуминурия) у мужчин с МС и андрогенным дефицитом в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст - 53,6 ± года, n = 76).

Пациенты были рандомизированы в две группы: основную, получавшую препарат тестостерона, и контрольную, получав­шую плацебо. На момент включения в исследование группы были сопоставимыми по проводимой терапии и основным оцениваемым показателям (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп.

Примечание. САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП -липопротеиды высокой плотности.

Уровень ЛПВП был достоверно выше в контрольной группе (без терапии тестостероном), поэтому показатель ЛПВП был включен в исследование.

Через 30 недель после проведенной терапии тестостероном (3-й инъекции Небидо) в основной группе отмечены следу­ющие положительные результаты: объем талии уменьшился на 3 % (р = 0,03), ДАД снизилось на 6 % (р = 0,04), уровень ЛПВП возрос на 20 % (р = 0,04), а лептина уменьшился на 39 % (р = 0,02). Кроме того, имела место тенденция к снижению уровней триглицеридов (-22 %; р = 0,06) и САД (-5 %; р = 0,09). В контрольной группе было выявлено уменьшение объема талии на 2,8 % (р = 0,04) и уровня лептина на 32 % (р = 0,03). Концентрация тестостерона возросла в основной группе почти в 2 раза (до 14,3 ± 6,2 нмоль/л).

В основной группе было также отмечено снижение альбуми­нурии (-15 %; р = 0,02) и ГФ, определенное по уровню СКФ (-8 %; р = 0,01). Распространенность ГФ среди пациентов в основной группе уменьшилась с 33 до 26 %, а в контрольной выросла с 30 до 44 % (р = 0,04). При этом ИР, определяемая по индексу НОМА, снизилась в основной группе на 28 % (р = 0,03) и выросла в контрольной группе на 38 % (р = 0,02).

Таким образом, терапия препаратом тестостерона при МС приводит к коррекции ИР, уменьшению распространенности ГФ, выраженности альбуминурии и ГФ, снижая риск разви­тия ХБП.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (СУЛОДЕКСИД И МЕТФОРМИН)

Национальный институт здоровья и клинических иссле­дований (National Institute of Health and Clinical Excellence), Международная федерация диабета, Американская диабетическая ассоциация рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии для снижения ИР [24]. Последние исследования расшири­ли границы его применения для пациентов с ХБП [25]. В 2009 г. появились международные рекомендации (National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control in type 2 diabetes), согласно которым метформин может применяться пациентами с 3-й стадией ХБП, тогда как 4-я и 5-я стадии ХБП являются абсолютным противопоказанием к его назначению [26].

Учтя эти данные, мы провели исследование по изуче­нию возможности применения метформина пациентами со сниженной функцией почек (2-я и 3-я стадии ХБП) и МС. Оценивалось действие метформина и сулодексида (Весел Дуэ Ф, Alfa Wassermann (Италия)) на течение и факторы риска ХБП. Комбинация метформин + сулодексид была выбрана из-за прямого действия метформина на ИР и нефропротективного действия сулодексида за счет нормализации функции сосуди­стого эндотелия и усиления синтеза компонентов базальной мембраны клубочка. На момент включения в исследование группы были сопоставимыми по основным оцениваемым показателям и проводимой терапии (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-лабораторные данные пациентов, получавших метформин + сулодексин.

Через 25 недель лечения в группе пациентов, получавших комбинированную терапию метформином и сулодексидом, отмечены следующие положительные результаты: объем талии и ИМТ уменьшились на 4,4 (p = 0,02) и 2,8 % (p = 0,003) соответственно, уровень ЛПВП возрос на 32,3 % (p = 0,016), а показатель НОМА снизился на 43,8 % (p = 0,04). При этом уменьшение индекса ИР сочеталось с тенденцией к увеличе­нию СКФ (на 8,8 %; p = 0,14). В контрольной группе и группе пациентов, получавших сулодексид, указанная динамика не была достоверной. Однако обращает на себя внимание выяв­ленная тенденция к снижению показателя НОМА (-41,4 %; p = 0,4) и увеличению СКФ (+5,6 %; p = 0,09) при применении сулодексида (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика ДСКФ и ДНОМА после 25 недель терапии.

Таким образом, по данным нашего предварительного исследо­вания, комбинированная терапия метформином и сулодексидом снижала ХБП 2-й и 3-й стадий у больных ИР и выраженность связанных с ней факторов риска ХБП, ассоциируясь с тенденцией к увеличению СКФ (улучшению функции почек).

Как известно, ИР и ГИ — независимые факторы, связанные с ГФ, которая, по современным представлениям, является самым ранним признаком развития нефропатии и индуцирует дальнейшее прогрессирование ХБП [2, 13, 27]. Вместе с тем состояние ГФ может быть обратимым и лечение, начатое на этом этапе почечной болезни и направленное на снижение ИР, может стабилизировать функцию почек, тормозить раз­витие ХБП.

И хотя ГИ направлена на преодоление ИР, она при этом вызывает структурные и функциональные нарушения в ряде внутренних органов, включая почки, на прегликемическом этапе МС, связанные с избыточным действием инсулина и потреблением глюкозы, активацией ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной дисфункцией, запуском липогенеза/липотоксичности, синтезом адипоцитокинов [28]. В совокупности это ведет к срыву адаптационных механизмов в почках, истощению почечного функционального резерва, относительной и абсолютной олигонефронии и прогресси­рующему падению СКФ [29—31].

Динамика почечной болезни была рассмотрена в нашем исследовании среди разных возрастных групп мужчин, стра­дающих МС. В старшей возрастной группы по сравнению с младшей уменьшилось число больных ГФ и возросло число пациентов со сниженной СКФ (табл. 4).

Таблица 4. Распределение мужчин различных возрастных групп с МС в зависимости от СКФ.

Таблица 4. Распределение мужчин различных возрастных групп с МС в зависимости от СКФ.

Таким образом, преобладание ГФ в молодой возрастной группе предшествует развитию ХБП в старшей возрастной группе и может отражать динамику почечного поражения, вызванного ИР и компенсаторной ГИ. Результаты наших исследований демонстрируют прямую ассоциацию ИР и СКФ на стадии ГФ и обратную — на стадиях снижения функции почек. Это и выявленная нами тенденция к снижению ИР и увеличению СКФ в группе, получавшей сулодексид, позволяет предположить, что почка является не только органом-мишенью МС, но и эффекторным органом, вносящим вклад в усиление ИР на продвинутых стадиях ХБП.

Таким образом, терапия, направленная на снижение ИР, может прерывать/ослаблять тесную ассоциацию между ХБП и МС, оказывать положительное влияние на функцию почек в целом. В будущем необходимо проведение крупных популяционных исследований для оценки возможного нефропротективного эффекта препаратов, снижающих ИР.


Литература


1. Mann J.F., Gerstein H.C., Pogue J. et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: The HOPE randomized trail. Ann Int Med 2001;134:629-636.
2. Shulman N.B., Ford C.E., Hall W.D. et al. Prognostic value of serum creatinine and the effect of treatment of hypertention on renal function:HDFP results. Hypertention 1989;13(1):180-193.
3. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANESIII. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
4. Chen J., Muntner P., Hamm L.L. et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol 2003; 14:469-477.
5. Tomaszewski M., Charchar F.J., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: A new marker of metabolic risk. Kidney International 2007;71:816-821.
6. Tantravahi J.R., Srinivas T.R., Johnson R.J. Hyperfiltration: a sign of poor things to come in individuals with metabolic syndrome. Nature Clin Pract Nephrol 2007;3:474-475.
7. Palatini P., Mormino P., Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney International 2006;70:578-584.
8. Chen J., Muntner P., Hamm L.L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004;140:167-174.
9. Kurella M., Lo J.C., Chetrow G.M. Metabolic syndrome and Risk for Chronic Kidney Disease among Nondiabetic Adults. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2134-2140.
10. Bodkin N.L., Hannah J.S., Ortmeyer H.K., Hansen B.C: Central obesity in rhesus monkeys: Association with hyperinsulinemia, insulin resistance and hypertriglyceridemia? Int J Obes RelatMetab Disord 1993;17:53-61.
11. Cusumano A.M., Bodkin N.L., Hansen B.C. et al. Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kidney Dis 2002; 40: 1075-1085.
12. Chu-Lin Chou, Te-Chao Fang. Incidental Chronic Kidney Disease in Metabolic Syndrome. Tzu Chi Med J 2010;22(1):11-17.
13. Porrini E., Bayaes B. et al. Hyperinsulinemia and Hyperfiltration in Renal Transplantation. 2009; 87; 2: 274-279.
14. Kaartinen K., Syrjanen J. et al. Insulin resistance and the progression of IgA glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:778-789.
15. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone binding globulin and the development of Type 2 diabetes in middle aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Diabetes Care 2000;23:490-494.
16. Simon D., Preziosi P., Barrett-Connor E. et al. Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: The Telecom Study. Diabetologia 1992;35:173-177.
17. Svartberg J. Waist Circumference and Testosterone levels. The Tromso Study. Europ J Epidemiol 2004;19:657-63.
18. Khaw Kay-Tee, Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous Testosterone and Mortality Due to All Causes, Cardiovascular Disease, and Cancer in Men. European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation 2007;116:2694-2701.
19. Haffner S.M., Shaten J., Stern M.P. et al. Low levels of sex hormone binding globulin and testosterone predict the development of non insulin dependent diabetes mellitus in men. Am J Epidemiol 1996;143:889-897.
20. Fukui M., Kitagawa Y., Nakamura N. et al. Association between serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis in men with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1869-1873.
21. Svartberg J., Von Muhlen D., Mathiesen E. et al. Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men. J Intern Med 2006; 259: 576-582.
22. Hak A.E., Witteman J.C.M., De Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab 2002 ;87: 3632-3639.
23. Alexandersen P., Haarbo J., Byrfalsen I. et al. Natural androgens inhibit male atherosclerosis. Circ Res 1999; 84: 813-819.
24. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
25. Salpeter S.R., Greyber E., Pasterrnak G.A. et al. Systematic Review and Meta¬analysis. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1.
26. Colagiuri S., Dickenson S., Girgis S. et al. National Evidence Based Guideline for Blood Glucose Control in Type 2 Diabetes. Canberra: Diabetes Australia and the NHMRC 2009.
27. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гипер¬фильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек// Тер. архив 1992. № 6. С. 10-15.
28. BAGBY S.P. Obesity-initiated Metabolic Syndrom and the kidney: a recipe for Chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2775-2791.
29. Федорова Е.Ю. Дис. канд. мед. наук. М., 2006. С. 62-75.
30. Сагинова Е.А. Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных с ожирением. Дис. канд. мед. наук. М., 2005. С. 22-28.
31. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев СВ. и др. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека // Тер. архив 2004. № 9. С. 5-11.


Об авторах / Для корреспонденции


Шилов Е.М. – профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России, д.м.н. E-mail: emshilov@mma.ru;
Леванковская Е.И. – аспирант кафедры нефрологии и гемодиализа ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России.
E-mail: e.levankovskaya@gmail.com;
Новикова М.С. – ассистент кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России, к.м.н.
E-mail: citrus7474@mail.ru.


Похожие статьи


Бионика Медиа