Введение

Когнитивные нарушения (КН) нередко возникают уже на ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП); по данным большинства исследователей, их частота и степень выраженности нарастают по мере прогрессирования ренальной дисфункции [1–9]. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что ХБП является независимым фактором риска развития КН [9]. Даже слабовыраженные, умеренные КН (mild cognitive impairment) связаны с существенным повышением риска смерти и госпитализаций, влияют на распределение ресурсов медицинской помощи [10–13]. Наличие КН отрицательно сказывается на способности пациента к принятию клинически важных решений, таких, например, как решение о необходимости начала диализной терапии или согласие на операцию трансплантации почки. Когнитивный дефицит не позволяет больным успешно справляться с повседневными делами (планированием своей занятости, самообслуживанием, приготовлением пищи и т.д.). Ухудшается выполнение медицинских рекомендаций (compliance), что приводит к снижению качества лечения, возникновению осложнений и повышает риск смерти больных [14–16].

Заместительная почечная терапия в целом улучшает состояние когнитивных функций (КФ) пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Однако в 1970–1980 гг. была описана т.н. диализная деменция с грубыми нарушениями речи, мышления, памяти, концентрации внимания, координации. Развитие ее связывали в основном с алюминиевой интоксикацией из-за отсутствия или недостаточного очищения воды, используемой для приготовления диализирующего раствора. Совершенствование диализных технологий положительно сказалось на состоянии КФ у пациентов на гемодиализе (ГД), и с конца 1980-х случаи диализной деменции практически не встречаются, а характерным для больных на ГД считается астенический вариант психоорганического синдрома с умеренным снижением показателей внимания, кратковременной памяти, аналитико-синтетических способностей, зрительно-моторной координации [17–19].

По данным различных авторов, частота КН у больных на ГД варьируется от 18 до 73% [4, 14, 15, 20]. Столь большой разброс данных, вероятно, связан с различиями в критериях диагностики КН, подборе нейропсихологических тестов, используемых для оценки КН. КН у больных на ГД полиэтиологичны. Их возникновение связывают с артериальной гипертензией, повышенным риском возникновения острого нарушения мозгового кровообращения, церебральной гипоксией, обусловленной анемией; повреждением белого вещества головного мозга, гипергомоцистеинемией, воспалительной реакцией и оксидативным стрессом, метаболическими нарушениями и др. [3, 4, 12, 15, 16, 20–25].

В наших исследованиях конца 1980-х – начала 1990-х гг. была продемонстрирована связь степени выраженности нарушений интеллектуально-мнестических функций с составом диализирующего раствора [17]. При лечении бикарбонатным ГД были отмечены более высокие, чем на ацетатном ГД, показатели по ряду заданий, предназначенных для оценки вербального и невербального интеллекта (субтесты «Арифметический», «Сходство», «Цифровые символы» теста Векслера). В данном исследовании была поставлена цель: уточнить характер и степень выраженности КН у больных при современном техническом уровне ГД, данные о частоте их встречаемости, а также проанализировать, улучшает ли использование сукцинатсодержащего бикарбонатного диализирующего раствора (СДР) [26, 27] состояние КФ больных?

Материал и методы

В исследовании приняли участие 99 пациентов, находившихся на лечении ГД свыше полугода. Исследование состояло из двух частей. Для уточнения данных о частоте встречаемости КН, их характере и степени выраженности было проведено одномоментное исследование. В проспективной части исследования изучалась динамика КФ больных в процессе применения СДР. До начала исследования для проведения процедуры ГД все больные использовали стандартный бикарбонатный диализирующий раствор. На время исследования (6 месяцев) все больные были переведены на лечение ГД с использованием СДР. Как стандартный, так и СДР были изготовлены отечественным производителем в фабричных условиях и имели все необходимые разрешительные документы для их применения. Обследование проведено непосредственно перед началом применения СДР и через 6 месяцев его использования. Критерии исключения из исследования: терминальное состояние пациента, острые состояния (инфекции, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и др.), выраженное снижение интеллектуально-мнестических функций, препятствующее проведению психодиагностического обследования.

Среди обследованных были 58 мужчин и 41 женщина. Возраст больных составил 55 (45; 62) лет (медиана, интерквартильный размах), продолжительность лечения ГД – 92±71 месяц (M±SD). Все больные получали лечение хроническим бикарбонатным ГД в режиме 3 сеанса ГД в неделю с использованием капиллярных диализаторов с площадью поверхности мембраны от 1,4 до 2,0 м2. Объемная скорость кровотока через диализатор была от 250 до 300 мл/мин, скорость потока диализирующего раствора – 500 мл/мин. Продолжительность одной процедуры ГД составляла 4–5 часов. Значение показателя Kt/V в среднем оказалось равным 1,35±0,17. Основные параметры ГД лечения и медикаментозная терапия в течение исследования оставались неизменными. Со стороны всех больных было получено информированное согласие на проведение исследования.

Для оценки восприятия и зрительной кратковременной памяти применялся тест зрительной ретенции Бентона [28, 29]. Тест используется при исследовании больных диффузными поражениями головного мозга сосудистого и органического генеза, пациентов с локально-органическими поражениями мозга. Оценки по этой методике коррелируют с показателями общего интеллекта по тестам Векслера и Стенфорда–Бинэ [29]. В ходе психодиагностического обследования пациенту последовательно предъявляются 10 карточек с изображением геометрических фигур. Время экспозиции каждой карточки – 10 секунд. Затем карточка убирается и пациент по памяти воспроизводит ее содержимое. Подсчитывается общее число правильно воспроизведенных карточек и количество ошибок, допущенных при воспроизведении.

Использовался субтест «Повторение цифр» теста Векслера (WAIS), направленный на измерение объема кратковременной памяти и уровня активного внимания [28, 30]. Испытуемому предлагается воспроизводить в прямом и обратном порядке удлиняющиеся ряды цифр. Результаты чувствительны к наличию астении, церебральной патологии.

Применялась психодиагностическая методика «Отсчитывание», в которой испытуемому предлагается последовательно вычитать число 7 сначала из 100, потом из полученной разности (93), дойдя к концу испытания до 0. Фиксируется количество ошибок. Задание позволяет оценить концентрацию внимания, оперативную память, истощаемость [28].

В исследовании также использовалась шкала КФ опросника Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF, версия 1.3), предназначенная для оценки характеристик внимания, скорости реакции, сообразительности [31–33]. Показатели шкалы варьируются от 0 до 100. Чем выше балл, тем лучше состояние КФ.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 10.0». Характеристики выборок представлены в виде частот, средних величин и стандартных отклонений, медианы и интерквартильного размаха. Для оценки межгрупповых различий применяли T-критерий Стьюдента или U-тест Манна–Уитни в зависимости от характера распределения признака. При сравнении частотных величин пользовались χ2-критерием Пирсона. Сравнение зависимых выборок проведено при помощи T-критерия Стьюдента для парных сравнений и критерия Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей между показателями использован коэффициент линейной корреляции Пирсона.

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий и влияний) принимали равным 0,05.

Результаты

Среднее значение шкальной оценки по заданию «Повторение цифр», позволяющему оценить выраженность нарушений кратковременной памяти и внимания, составило 9,5±2,5. К сожалению, в литературе не представлены репрезентативные данные об оценках этого субтеста у здоровых лиц в Российской Федерации. Между тем известно, что у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами этот показатель составлял 9,4±4,6 и 9,1±4,9 соответственно [34], у студентов 1-го курса – 10,7±2,5 [35]. По полученным нами в 1990 г. данным, этот показатель у больных на ГД составлял 10,0±2,9 [36]. Следует отметить, что оценка по этому субтесту снижается с возрастом и чувствительна к наличию атеросклероза. В представляемом нами в настоящее время исследовании медиана возраста больных – 55 лет, 63% пациентов были старше 50 лет. В вышеприведенном более раннем нашем исследовании средний возраст больных на ГД был 36 лет, а больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами – 37 и 33 года соответственно [34]. Таким образом, несколько сниженный результат по этому заданию, вероятно, связан с изменением возрастного состава пациентов отделений ГД: в настоящее время выше процент больных старших возрастных групп.

Оценка ниже 7 по заданию «Повторение цифр» указывает на наличие КН у больного [37]. По полученным нами данным, показатель ниже 7 был отмечен у 10% пациентов. Согласно D. Wechsler, невозможность для обследуемого воспроизвести в прямом порядке ряд из четырех цифр может свидетельствовать о деменции [28, 30]. В нашем исследовании пациентов, не способных повторить в прямом порядке ряд из четырех цифр, не было.

Итак, с учетом возраста обследованных пациентов и данных групп сравнения можно констатировать незначительное снижение кратковременной памяти и внимания у пациентов на хроническом ГД.

По результатам проведенного исследования, 75% пациентов в целом успешно справились с заданием «Отсчитывание», сделав не более двух ошибок. Лишь 13% допустили свыше трех ошибок.

Больные органической церебральной патологией, как правило, воспроизводят не более 4–5 карточек из 10 в тесте Бентона [28, 29]. Лишь у 4% обследованных пациентов ГД показатель количества верно воспроизведенных карточек был ниже 6. Среднее значение этого показателя составило 7,3±1,5. Результаты по тесту Бентона принято сопоставлять с оценками общего интеллекта. Значение 7,3 занимает промежуточное положение между средним уровнем интеллекта и нижней границей нормы по тестам Векслера и Стенфорда–Бинэ. Исходя из показателя количества правильно воспроизведенных карт, для 16% больных установлен интеллект выше среднего уровня, для 33% – среднего уровня, для 25% – низкий, для 17% – пограничный с умственным дефектом, для 9% – на уровне умственного дефекта. Число ошибок, допущенных при воспроизведении карточек с геометрическими фигурами (с учетом возраста) составило 1,9±1,5, что соответствует среднему уровню интеллекта. Только 1% больных допустил 5 и более ошибок, позволивших констатировать наличие умственного дефекта.

Среднее значение шкалы КФ опросника KDQOL-SF составило 77,2±18,0. По данным ряда авторов, оценка по этой шкале на уровне 60 и ниже позволяет судить о наличии когнитивного дефицита [38]. По полученным данным, значения, меньшие либо равные 60, наблюдались у 18 (18%) больных. Корреляционный анализ не выявил значимых корреляций показателя шкалы КФ опросника KDQOL-SF с оценками теста Бентона, заданий «Повторение цифр» и «Отсчитывание».

В ходе лечения ГД с применением СДР снизилось общее число ошибок, допущенных при воспроизведении карточек с геометрическими фигурами (до лечения – 2,1±1,4, через 6 месяцев лечения – 1,7±1,4; p=0,04, n=67). Анализ характера ошибок показал, что реже стали встречаться ошибки, симптоматичные для поражения головного мозга сосудистого и органического генеза. В числе таких ошибок – деформация фигур, их поворот, пропуск фигуры, повторение фигуры с предыдущей картинки, ошибки локализации. В процессе лечения с применением СДР отмечено и некоторое улучшение показателя КФ опросника KDQOL-SF (до лечения – 76,5±18,6, через 6 месяцев лечения – 78,8±16,1; n=67), которое, однако, не достигло степени статистической значимости. Значения ниже 60 баллов по шкале КФ методики KDQOL-SF, позволяющие с высокой долей вероятности судить о наличии КН, перед началом применения СДР наблюдались у 14% больных, по окончании этого лечения – у 5% (p=0,04). Таким образом, полученные данные в целом свидетельствуют о положительной динамике показателей КФ в процессе лечения ГД с применением СДР.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии умеренных КН у 10–20% пациентов хронического ГД. Отмечается умеренное снижение показателей внимания, памяти, скорости реакции, которое можно квалифицировать как астенический вариант психоорганического синдрома. Разброс данных связан с тем, что в исследовании применялось несколько психологических тестов, направленных на оценку интеллектуально-мнестических функций. По литературным данным, КН у больных на ГД встречаются в 18–73% случаев [4, 14, 15, 20]. Столь значительные различия отражают отсутствие единообразия в критериях диагностики и способах оценки КН.

По данным теста Бентона, заданий «Повторение цифр» и «Отсчитывание», показатели большинства пациентов ГД укладываются в границы нормы. Показатель КФ опросника KDQOL-SF также свидетельствует об отсутствии выраженного когнитивного дефицита у больных на ГД. Хотелось бы отметить совпадение данных, полученных по этой шкале в различных исследованиях. Так, в нашей работе этот показатель у пациентов ГД составил 77,2±18,0, в исследовании М.И. Крыловой и соавт. (2010) – 73,6±17,4 [39], в работе авторов опросника KDQOL-SF [31] – 79,1±19,8, по данным исследователей из США E.P. Sorensen et al. (2012) – 76±19 [37]. Отсутствие тяжелых КН, вероятно, свидетельствует об адекватной коррекции психоорганического синдрома при помощи ГД.

Шкала КФ опросника KDQOL-SF разработана в 1994–1997 гг. [31]. Проведен ряд исследований ее психометрических свойств [37, 38]. Среди достоинств методики отмечается, что, в то время как использование батарей психологических тестов требует привлечения высококвалифицированных психологов, проведение обследования по шкале КФ опросника KDQOL-SF доступно врачам и другому медперсоналу и позволяет при первом приближении получить данные о наличии КН у пациента [38]. Оценки по шкале коррелировали с показателями методики Mini-Mental State Examination (MMSE), что свидетельствует о ее валидности [38]. Между тем E.P. Sorensen et al. указывают на низкую чувствительность шкалы, отсутствие корреляций с оценками других нейропсихологических тестов [37]. В нашем исследовании показатель шкалы также не коррелировал с оценками тестов Векслера, Бентона и методики «Отсчитывание». Шкала базируется на самооценке пациента, а индивидуумы с когнитивными расстройствами не могут корректно оценивать степень интеллектуального снижения [37]. Кроме того, вопросы шкалы КФ в опроснике находятся в одном разделе с вопросами шкалы качества социального взаимодействия и коррелируют с ними, что, возможно, сказывается на чувствительности и специфичности шкалы КФ. Поэтому для обоснованного суждения о степени когнитивного дефицита следует дополнять оценки этой шкалы данными других тестов, направленных на оценку интеллектуально-мнестических функций.

Ранее нами было продемонстрировано, что у больных на бикарбонатном ГД выраженность когнитивного дефицита меньше, чем на ацетатном [17]. Результаты данного исследования свидетельствуют о положительной динамике показателей КФ в ходе лечения с применением СДР. Ноотропное действие препаратов янтарной кислоты было показано многими исследователями [40–44].

Отмеченное нами улучшение состояния КФ пациентов ГД, вероятно, связано в первую очередь с уменьшением проявлений гипоксической энцефалопатии. Антигипоксическое действие препаратов янтарной кислоты широко используется в клинической практике [45–49]. Повышение концентрации сукцината внутри клетки способствует компенсации нарушений функционирования дыхательной цепи митохондрий в условиях гипоксии и тем самым обеспечению клеток необходимым количеством энергии [50–53].

Повышение как внутриклеточного, так и внеклеточного содержания сукцината увеличивает продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулируя процессы неоангиогенеза и ремоделирования существующего сосудистого русла, что позволяет компенсировать последствия как острой, так и хронической ишемии [54–56]. Возможно также, что улучшение состояния КФ связано с участием янтарной кислоты в синтезе гамма-аминомасляной кислоты, одного из важнейших медиаторов нервной системы [57].

Заключение

При современном состоянии ГД-терапии лишь у 10–20% больных наблюдаются умеренные КН со снижением показателей внимания, памяти, скорости реакции. Применение СДР приводит к улучшению ряда показателей КФ.