Urolithiasis as an extra-articular manifestation of ankylosing spondilitis (literature review)


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.3.78-83

N.M. Nikitina, V.E. Kharlamov

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Department of Hospital Therapy, Faculty of General Medicine, Saratov, Russia
The article presents literature data on the incidence and risk factors for the development of urolithiasis in ankylosing spondylitis (ankylosing spondylitis), the features of the course of kidney damage and the underlying disease when they combined. The issues of the relationship between inflammation, calcium metabolism, kidney stone formation and osteoporosis (OP) are discussed separately. The directions of further research to predict the development and prevention of kidney stone formation and the development of OP in patients with ankylosing spondylitis have been determined. This review expands the doctors' understanding of comorbidity in inflammatory diseases of the joints and spine, in particular in ankylosing spondylitis.

Введение

Анкилозирующий спондилит (АС, аксиальный рентгенологический спондилоартрит, болезнь Бехтерева) – хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1].

Наряду с поражением опорно-двигательного аппарата (спондилит, сакроилиит, артрит, энтезит, дактилит) для АС характерно поражение внутренних органов, в первую очередь органов зрения (острый неинфекционный передний увеит), сердечно-сосудистой системы (аортит, вальвулит аортального клапана, поражение проводящей системы и миокарда); нарушение метаболизма костной ткани (остеопороз – ОП), а также более редкие внескелетные проявления со стороны мочевыделительной (IgA-нефропатия, АА-амилоидоз и НПВС-нефропатия, гломерулонефрит), респираторной (апикальный легочный фиброз), нервной (синдром конского хвоста, атлантоосевой подвывих) систем [2]

IgA-нефропатия, АА-амилоидоз, инфекция мочевых путей, гломерулонефрит, НПВС-нефропатия, микроскопическая и макроскопическая гематурии считаются наиболее частыми поражениями почек, наблюдаемыми при АС [3–7]. За последние годы появились публикации, в которых мочекаменную болезнь (МКБ) относят к внесуставным проявлениям АС [8, 9]. В то же время сведения о частоте встречаемости МКБ у больных АС немногочисленны и противоречивы.

Частота встречаемости МКБ при АС

По данным различных исследований, от 7,5 до 29,11% пациентов с АС имеют МКБ [5, 9–17] (см. таблицу).

79-1.jpg (120 KB)

Частота встречаемости МКБ при АС превышает популяционную в 3–4,5 раза, по мнению одних авторов [11], и сопоставима, по данным других исследователей [10].

В аргентинском исследовании сравнивалась структура коморбидности при аксиальном спондилоартрите с общей популяцией. В исследование были включены 86 пациентов с АС (80% мужчин, средний возраст – 46 лет, средняя длительность заболевания – 19 лет). Авторами была установлена более высокая частота развития МКБ при АС (11,6%) по сравнению с общей популяцией (3,96%). При этом частота встречаемости других сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, дислипидемия, желчнокаменная болезнь, сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз и др.) была сопоставимой [17].

В своей работе B. Canales et al. (2006) провели сравнительный анализ частоты образования камней в почках пациентов со спондилоартритами, в т.ч. у пациентов с АС, и больных ревматоидным артритом (РА). Частота встречаемости МКБ была достоверно выше при АС (29,11%), чем при РА (12,5%) [11].

В отечественной литературе проблема МКБ при АС освещена недостаточно. Имеются единичные работы по изучению частоты встречаемости МКБ в структуре причин развития хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с АС [5, 18], в которых авторы подтверждают, что риск развития МКБ у больных АС превышает таковой в общей популяции.

Особенности течения МКБ при АС

Пациенты с АС в сочетании с МКБ имеют более высокую частоту рецидивов камнеобразования по сравнению со случаями нефролитиаза в общей популяции [19]. Нефролитиаз при АС требует хирургического вмешательства в 3 раза чаще, чем при МКБ в общей популяции, что, вероятно, связано как с более тяжелым клиническим течением заболевания при АС [19], так и с частым развитием вторичного пиелонефрита [20].

Нет данных о частоте встречаемости калькулезного пиелонефрита у пациентов с АС. Известно, что болезнь Крона при уролитиазе развивается у 4–23% больных [21, 22], что в 10–100 раз превышает показатели в общей популяции [23].

Терапия, включающая гормональные, цитостатические и генно-инженерные препараты, делает пациентов более восприимчивыми к инфекционным осложнениям [20].

Рецидивы образования камней в почках и повторные обострения пиелонефрита могут приводить к ХБП [24]. S. Vupputuri et al (2004) отмечают, что вероятность развития ХБП в 2 раза выше среди лиц с МКБ [25].

Чрескожная нефролитотомия – еще один потенциальный фактор риска развития ХБП при МКБ. После этого оперативного вмешательства у 16,4% пациентов может развиваться нарушение фильтрационной функции почек [26].

Распознавание химического состава камней может помогать установлению механизма их образования. Наиболее распространенным типом камней в почках, наблюдаемым в общей популяции, считаются оксалато-кальцевые конкременты [20], однако до сих пор остается открытым вопрос: какой тип камней в почках преобладает у пациентов с АС [8, 20]?

Таким образом, изучение литогенных и антилитогенных факторов камнеобразования остается актуальной проблемой.

Факторы риска камнеобразования в почках при АС

Согласно данным литературы, к предрасполагающим факторам к камнеобразованию в почках пациентов с АС относятся мужской пол, сахарный диабет и болезнь Крона [8, 13]. МКБ при АС ассоциируется с преклонным возрастом, длительным течением заболевания [9]. Исследование шведских ученых показало, что предшествующий анамнез МКБ, воспалительные заболевания кишечника и терапия ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНО-α) служат предиктором МКБ при АС [8].

Сохранение баланса между литогенными и антилитогенными факторами лежит в основе профилактики камнеобразования [20]. К литогенным факторам относятся гиперкальциурия, гипероксалурия, гиперурикемия, различного рода нарушения мочеиспускания и обезвоживание. К важным антилитогенным факторам, препятствующим камнеобразованию, относятся наличие в моче цитрата и магния [27, 28].

Ремоделирование костей и патологические изменения в кишечнике при АС могут изменить баланс в сторону камнеобразования [27].

В 2017 г. E. Gönüllü et al. опубликовали результаты своего проспективного исследования, в котором оценивали факторы риска камнеобразования у пациентов АС [29]. В исследование были включены 30 больных АС с нефролитиазом, 30 больных АС без нефролитиаза и 20 здоровых лиц (контрольная группа). Паратгормон, кальций, магний, фосфор, иммуноглобулин А (IgА) в сыворотке крови и состав суточной мочи оценивались еженедельно. Авторы не обнаружили значимых различий в показателях паратгормона и магния между сравниваемыми группами; было отмечено повышение уровня кальция в сыворотке крови и моче у пациентов с АС и МКБ, а также значительное повышение уровня IgA в сыворотке крови у этих пациентов по сравнению с пациентами без МКБ.

Важную роль в развитии МКБ играют генетические факторы. Люди с семейным анамнезом МКБ имеют более высокий риск ее развития [30–33]. Роль HLA B-27 в патогенезе АС не вызывает сомнений [34], тогда как другие генетические детерминанты менее изучены. Одним из генетических маркеров АС, ассоциированным с повышенным камнеобразованием в почках при АС, является ген ANHK, находящийся в боковом локусе 5’-конца короткого плеча хромосомы (человеческий аналог гена, вызывающий прогрессирование анкилоза у мышей в эксперименте) [19, 35–37].

Ген АNНК кодирует выработку АNK-трансмембранного белка-транспортера, который служит для внутриклеточного транспорта пирофосфата из клетки, способствуя поддержанию баланса неорганического пирофосфата [38]. Мутации в гене АNHK приводят к хондрокальцинозу и краниометафизарной дисплазии, остеопролиферации с развитием анкилоза в суставах и позвоночнике [38]. В норме неорганический пирофосфат ингибирует кальцификацию [38]. Присутствуя в моче, пирофосфат предотвращает образование кальцефосфорных кристаллов в мочевыводящих путях и почках [40]. Гипопирофосфатурия – еще один фактор риска развития МКБ [41].

К другим распространенным биохимическим факторам камнеобразования относятся гиперкальциурия и гипероксалурия [27]. Известно, что камни из оксалата кальция встречаются у 10,5% пациентов с болезнью Крона и другими воспалительными заболеваниями кишечника [28].

М. Resorlu et al. (2015) установили, что 80–90% почечных камней у пациентов с АС кальциевые, что подтверждает связь развития МКБ при АС, в первую очередь с нарушением метаболизма кальция [15].

В последние годы широко обсуждаются вопросы влияния микробиоты кишечника на возникновение воспалительных изменений в позвоночнике у больных АС [20, 42]. Обозначены общие генетические маркеры для АС и воспалительных заболеваний кишечника. Было установлено, что ген IL23R связан с АС и воспалительными заболеваниями кишечника [43–45].

Уровень кальпротектина – маркера воспаления в кишечнике – повышен в сыворотке крови и кале пациентов с АС. Значения кальпротектина прямо пропорциональны рентгенологической стадии заболевания и показателям маркеров воспаления: СОЭ, С-реактивного белка, фактора роста эндотелия [46, 47]. Повышение уровня кальпротектина при АС предполагает возможное влияние воспалительных изменений в кишечнике в патогенезе АС. Антитела против бактерий-симбионтов были обнаружены у пациентов с АС [48]. Из их числа наиболее важные антитела к флагелину, повышение титра которых прямо пропорционально повышению острофазового ответа [48]. Флагеллин является одним из молекулярных компонентов на поверхности бактерий, взаимодействующих с TLR5 и индуцирующих выработку провоспалительных цитокинов [20].

E. Gönüllü et al. (2016) обнаружили более высокое содержание IgA в крови пациентов, страдавших АС и МКБ, по сравнению с больными АС без МКБ [20, 29]. Имеются данные о наличии связи между активностью АС и повышенным содержанием IgA в сыворотке крови [49].

F. Shodjai-Moradi et al. (1992) установили, что уровень IgA значительно повышен у пациентов с высокой активностью АС по сравнению с пациентами с низкой активностью заболевания, а также с больными РА и здоровыми лицами [50]. O. Ardicoğlu et al. (1996) выдвинули гипотезу, согласно которой повышение значений IgA в сыворотке служит признаком энтеробактериальной антигенной стимуляции, возникающей в желудочно-кишечном тракте в период активной фазы заболевания [51]. Можно предположить, что энтеробактериальная антигенная стимуляция и субклинический колит могут приводить к повышению показателей IgA и гипероксалурии, а следовательно, и к МКБ. Вопросы связей между воспалительными изменениями в кишечнике, гипероксалурией и риском камнеобразования в почках больных АС требуют дальнейшего изучения [20].

Взаимосвязь МКБ и ОП при АС

Известно, что у больных АС повышен риск развития ОП и связанных с ним переломов [52–54]. Среди факторов, играющих роль в развитии ОП, наиболее часто называют системное воспаление, недостаточность витамина D, нагрузку на костную ткань из-за нарушений походки и осанки, мальабсорбцию, воспалительные заболевания кишечника и низкий индекс массы тела [55].

N.A. Incel et al. (2006) установили связь между ОП шейки бедра и МКБ. Авторы предполагают, что нефролитиаз и ОП имеют общие патогенетические механизмы [10]. Отмечено, что остеопоротические переломы развиваются чаще у пациентов с МКБ, чем в общей популяции [56]. Установлено, что остеопения, связанная с нарушением метаболизма кальция в АС, увеличивает частоту почечных кальциевых камней [10].

Показатели маркеров метаболизма костной ткани, таких как RANK-RANK-L, DKK-1, склеростин и остеопротегерин, изменяются при АС [57, 58]. Метаболический путь RANK-RANK-L активируется воспалительными цитокинами и приводит к резорбции костной ткани. Остеопротегерин, напротив, играет антирезорбтивную роль. У пациентов с АС обнаружены низкие значения остеопротегерина в сочетании с высоким соотношением sRANKL/OPG [59]. Исходя из этого, важно понимать, как изменяется содержание кальция в процессе этих изменений в костной ткани, содержащей 99% кальция в организме [20].

Ранее сообщалось, что воспалительные цитокины (интерлейкин-6 – ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-α) не только имеют большое значение для воспалительного процесса при АС, но и способствуют развитию ОП при АС [60, 61]. Известно, что ФНО-α и ИЛ-1 являются одними из наиболее мощных стимуляторов резорбции костной ткани и общепризнанными ингибиторами синтеза костной ткани [62]. Они также могут приводить к гиперкальциурии, развитие которой связано не только с воспалением, но и с иммобилизацией. Существуют противоречивые данные о распространенности гиперкальциурии у пациентов с АС [63]. В работе C. Korkmaz et al. (2005) частота гиперкальциурии была выше у пациентов с АС и МКБ по сравнению с пациентами без МКБ, однако различия не достигали степени достоверности [9]. В другом исследовании было обнаружено достоверное повышение уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с АС и МКБ [29].

Так есть ли связь между обменом кальция, МКБ и ОП при АС? Однозначного ответа на этот вопрос в настоящее время нет. Так, в работе N.А. Incel et al. (2006) [10] не выявлено связи между МКБ и ОП при АС, однако результаты других исследований продемонстрировали достоверно больший риск развития ОП и переломов шейки бедра при сочетании АС и нефролитиаза [20, 64].

МКБ лекарственного генеза распространена в популяции со средней частотой 0,44% (0,59% у женщин и 0,37% у мужчин) [65]. Могут ли препараты, применяемые в лечении АС, способствовать камнеобразованию? Ранее сообщалось, что не было выявлено конкретной связи между применением сульфасалазина и образованием почечных камней у пациентов с АС [9]. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ингибиторы ФНО-α в настоящее время наиболее часто используются в терапии АС, однако пока отсутствуют данные о влиянии препаратов этих групп на развитие МКБ при АС.

Таким образом, продолжает представлять интерес изучение связи между обменом кальция, развитием МКБ и ОП при АС, а также влияние лекарственной терапии на эти процессы.

Особенности течения АС при МКБ

Как и другие хронические ревматические заболевания, АС ухудшает качество жизни пациента, повышает риск развития и прогрессирования коморбидных состояний. Пациенты с АС и МКБ имеют более низкие функциональные показатели по сравнению с пациентами без камней в почках. В работе А. Rezvani et al. (2019) представлены результаты ретроспективного исследования с участием 320 пациентов с АС, 119 из которых выполнили ультразвуковое исследование почек, определили уровни кальция, фосфора, витамина D, паратгомона в крови и экскрецию кальция с мочой. У всех пациентов оценивали индексы BASDAI, BASFI, BASMI и mSASSS. У 13 (10,9%) пациентов был выявлен нефролитиаз. Обращено внимание на более длительный срок заболевания АС этих пациентов, чем пациентов без МКБ. Общий балл BASMI был достоверно выше у пациентов с почечными камнями. Не было никаких существенных различий в отношении результатов анализов крови, выявления HLA-B27, значений BASDAI, BASFI и mSASSS между сравниваемыми группами пациентов [66]. В то же время в других работах обнаружены более высокие значения индексов BASMI, BASFI и BASDAI у пациентов с нефролитазом [14].

Вопреки ожиданиям, полагающим, что почечные камни сопровождаются более тяжелыми рентгенологическими изменениями в позвоночнике и более неблагоприятным прогнозом, N.L. Lui et al. (2011) не обнаружили достоверных различий в показателях mSASSS у пациентов с почечными камнями в анамнезе [13]. Несмотря на позднюю рентгенологическую стадию у обследованных больных, D.U. Cansu et al. (2011) также не нашли каких-либо существенных различий между больными АС с наличием и отсутствием МКБ [12].

Заключение

Таким образом, МКБ можно рассматривать как одно из часто встречающихся внесуставных проявлений АС. К настоящему времени окончательно не определены предикторы и механизмы развития нефролитиаза при АС. Представляет интерес изучение влияния различных препаратов на развитие МКБ у пациентов с АС, изменений баланса про- и антилитогенных факторов. Выявление наиболее значимых предикторов развития нефролитиаза у больных АС позволит разработать критерии ранней диагностики и профилактики камнеобразования у этой группы пациентов.

Выявленные связи между клиническим течением АС, МКБ и ОП позволяют предположить, что воспаление играет роль в повышении риска развития у больных АС не только МКБ, но и ОП, что требует дальнейших исследований.


About the Autors


Natalya M. Nikitina – Dr. Sci. (Med.), Professor at the Department of Hospital Therapy, Faculty of General Medicine, Saratov State Medical University named after
V.I. Razumovsky, Saratov, e-mail: nikina02@yandex.ru; ORCID ID: 0000-0002-0313-119.
Viktor E. Kharlamov – Resident at the Department of Hospital Therapy, Faculty of General Medicine, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Saratov,; e-mail: Viktor-stone@yandex.ru; ORCID ID: 0000-0002-8820-351X.


Similar Articles


Бионика Медиа