ВВЕДЕНИЕ

Гипонатриемия – снижение концентрации натрия сыворотки крови менее 135 ммоль/л – является наиболее распространенным в клинической практике нарушением электролитного обмена [1]. По данным американского регистра, включающего 300 тыс. госпитализированных больных, гипонатриемия выявлена у 34 % из них [2]. Гипонатриемия осложняет течение многих заболеваний, в т. ч. ряда опухолей, заболеваний центральной нервной системы, а также цирроза печени и хронической сердечной недостаточности (ХСН), особенно при наличии выраженных отеков. Снижение уровня натрия сыворотки сопряжено с неблагоприятным прогнозом, более тяжелым течением и высокой смертностью при любом заболевании [3]. Угрожающим жизни состоянием считают снижение концентрации натрия в сыворотке крови менее 120 ммоль/л, особенно быстро развивающееся, что наблюдается преимущественно при некоторых опухолях и неврологических заболеваниях. При таких условиях велик риск развития отека мозга из-за существенной разницы осмотических давлений плазмы и внутриклеточной жидкости [4]. Патофизиологические последствия хронической и менее выраженной гипонатриемии менее определены. Полагают, что она приводит к вестибулярным нарушениям, снижению когнитивных функций и ускорению прогрессирования остеопороза, что увеличивает риск переломов трубчатых костей у больных пожилого возраста [5, 6]. При ХСН сниженный уровень натрия в сыворотке крови рассматривается как показатель снижения сердечного выброса и активации нейрогуморальных систем, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГИПОНАТРИЕМИИ ПРИ ХСН

Встречаемость гипонатриемии варьируется от 8 до 28 % в зависимости от тяжести ХСН [7–11]. Гипонатриемия, выявленная у больных ХСН при госпитализации, ассоциирована с ухудшением гемодинамики, увеличением сроков пребывания в стационаре и повторными госпитализациями [12–15]. Более того, оказалось, что гипонатриемия у этого контингента больных – предиктор краткосрочной и долгосрочной смертности даже после поправки на показатели центральной гемодинамики и клинические проявления ХСН [16–20]. По данным американского регистра OPTIMIZE-HF, увеличение смертности при ХСН отмечается при снижении значения натрия сыворотки 130 ммоль/л и ниже [16].

При анализе регистра госпитализаций с включением около 5000 больных с диагнозом ХСН использовалось менее жесткое определение гипонатриемии – как снижение натрия сыворотки ниже 136 ммоль/л. Такие значения этого показателя при госпитализации выявлены у 19,4 % больных. Более того, у 30,2 % больных, госпитализированных с нормальным уровнем натрия, гипонатриемия развивается во время госпитализации. Оба варианта гипонатриемии (при поступлении и развившаяся во время госпитализации) при ХСН в одинаковой степени ассоциированы с повышением смертности, удлинением сроков госпитализации и направлением больных после выписки в специализированные подразделения (реабилитация, паллиативная помощь). Прогноз больных значительно ухудшался по мере снижения натрия крови ниже 136 ммоль/л. Оба варианта гипонатриемии ассоциированы с развитием ухудшения функции почек (кардиоренального синдрома), другого важного предиктора неблагоприятного прогноза при декомпенсации ХСН. Кардиоренальный синдром развился у 41,4 % больных, госпитализированных с низким уровнем натрия крови, и 55,4 % пациентов, у которых гипонатриемия появилась уже в период госпитализации, тогда как в контрольной группе ухудшение функции почек выявлено в 30,0 % случаев [7].

Длительность гипонатриемии увеличивается с длительностью декомпенсации. Так, наблюдение за больными с ХСН и гипонатриемией в течение 270 дней продемонстрировало повышение смертности при сохранении этого нарушения [21]. При длительном наблюдении (до 5 лет) наличие гипонатриемии было независимо связано с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, а также повторными госпитализациями [22]. Кроме того, как было показано L.A. Allen, наличие гипонатриемиии ассоциировано со снижением качества жизни при ХСН [23]. Таким образом, при стабильном течении ХСН, так же как и при ее декомпенсации, гипонатриемия является важным фактором риска неблагоприятного прогноза.

Помимо ХСН гипонатриемия является маркером неблагоприятного прогноза и при других заболеваниях и состояниях в кардиологии, в т. ч. при первичной легочной гипертензии и тромбоэмболии легочной артерии [24, 25]. У больных, перенесших кардиохирургические вмешательства, гипонатриемия, выявленная до операции, также ассоциирована с плохим прогнозом [26].

ПАТОГЕНЕЗ ГИПОНАТРИЕМИИ ПРИ ХСН

Гипонатриемия является следствием абсолютного либо относительного избытка осмотически несвязанной (свободной) воды в организме. Гипонатриемии классифицируются в зависимости от общего количества циркулирующей в организме жидкости. Таким образом, при нормальном количестве общей жидкости и избытке свободной воды (при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона) гипонатриемия является эуволемической. При гиповолемическом варианте гипонатриемии (снижении общего количества жидкости в организме в результате массивных потерь натрия через желудочно-кишечный тракт или кожные покровы) развивается недостаток натрия при относительном избытке свободной воды. При циррозе печени и ХСН, сопровождаемых выраженными отеками, гипонатриемия является гиперволемической.

Избыток осмотически несвязанной воды вызван повышенной секрецией антидиуретического гормона, аргинина вазопрессина (АВП) под влиянием осмотических и неосмотических стимулов [27–30]. АВП синтезируется в нейросекреторных клетках супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса и накапливается в задней доле гипофиза. В норме АВП высвобождается в ответ на повышение осмолярности плазмы крови, причем даже небольшое (на 1 %) ее повышение вызывает секрецию гормона. Последняя регулируется также неосмотическими стимулами, в первую очередь «недозаполненностью» артериального русла, характерной для ХСН. Концентрация АВП в крови повышается при снижении среднего артериального давления на 5–7 % или уменьшении эффективного объема артериального кровообращения на 8–10 % [1, 31]. Эффекты АВП опосредованы V1a-, V1b- и V2-рецепторами вазопрессина. Активация V1a-рецепторов, расположенных в сосудистой стенке, приводит к системной вазоконстрикции. V1b-рецепторы преимущественно располагаются в передней доле гипофиза. V2-рецепторы большей частью локализованы в собирательных трубочках нефронов. При их активации происходит перемещение белка – канала свободной воды аквапорина-2 к апикальной поверхности эпителия собирательных трубочек, результатом чего является увеличение реабсорбции свободной воды [1, 32].

Таким образом, у больных ХСН гипонатриемия является следствием повышения секреции АВП под влиянием неосмотических стимулов, несмотря на гипоосмолярность плазмы (характерную для отечного синдрома), при которой синтез АВП в норме должен быть подавлен. АВП в крови у больных ХСН и гипонатриемией был впервые выявлен в 1982 г. [28]. Последующие исследования подтвердили неосмотическую секрецию АВП при ХСН [29, 30]. Подавление осмотической регуляции синтеза АВП неосмотическими стимулами от барорецепторов артерий были подтверждены и в эксперименте на животных [31].

При ХСН со снижением сердечного выброса уменьшается выраженность растяжения барорецепторов стенки дуги аорты и каротидного синуса [15]. Таким образом, уменьшается нормальный тонический ингибиторный эффект ЦНС, опосредованный блуждающим и языкоглоточным нервами. В результате усиливается эфферентная симпатическая активность, что приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и неосмотической секреции АВП [33]. Эта изначально компенсаторная реакция уменьшает выраженность запустения артериальных сосудов за счет вазоконстрикции артерий, в т. ч. почечных, задержки натрия и воды. Однако «ценой» такой компенсации являются застой по малому и большому кругам кровообращения, снижение фильтрационной функции почек и развитие гипонатриемии в наиболее выраженных случаях.

Таким образом, у больных ХСН снижение содержания натрия крови до 135 ммоль/л и менее указывает на выраженную «недозаполненность» артериального русла в результате сниженного сердечного выброса и последующую активацию нейрогуморальных систем с отражением тяжести сердечной недостаточности.

ПОДХОД К ТЕРАПИИ ГИПОНАТРИЕМИИ ПРИ ХСН

Поскольку гипонатриемия служит следствием избытка осмотически несвязанной воды, основным принципом ее лечения является устранение этого избытка, чего можно добиться превышением диуреза над поступлением жидкости, результатом которого станет повышение уровня натрия крови. Строгое ограничение выпитой жидкости и применение петлевых диуретиков являются основным терапевтическим подходом к лечению гипонатриемии [34].

С другой стороны, для больных декомпенсированной ХСН с гипонатриемией характерна крайне высокая нейрогуморальная активация с последующей системной и почечной вазоконстрикцией, а также выраженной реабсорбцией натрия и воды во всех отделах нефрона, наиболее интенсивной в проксимальном канальце. Результат последней – развитие рефрактерности к петлевым диуретикам. Этим объясняется более частая необходимость применения внутривенных вазодилататоров (нитроглицерина и нитропруссида натрия) и инотропов (добутамина или левосимендана) для достижения компенсации ХСН у больных гипонатриемией по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень натрия в крови.

Современный подход к лечению гипонатриемии связан с блокадой V2-рецепторов собирательных трубочек (место действия АВП) ваптанами, что приводит к водному диурезу (акварезу) [35]. Препараты этой группы продемонстрировали высокий потенциал в лечении гипонатриемии при различных клинических состояниях, в т. ч. у больных ХСН [34]. Наиболее крупное исследование, EVEREST, показало высокую эффективность толваптана в качестве акваретика при декомпенсации ХСН. В то же время применение препарата не оказало влияния на долгосрочные конечные точки (смертность и повторные госпитализации) по сравнению со стандартной терапий [10, 11]. Этот результат можно объяснить небольшим числом больных ХСН с гипонатриемией (7,7 %) в исследовании. Таким образом, возможность ваптанов влиять на выживаемость и качество жизни больных ХСН остается предметом будущих исследований.

Следует отметить необходимость ежедневного определения уровня натрия сыворотки у больных тяжелой декомпенсированной ХСН во время пребывания в стационаре, особенно при титровании доз иАПФ и бета-блокаторов при низких и пограничных значениях артериального давления.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гипонатриемия развивается практически у каждого третьего больного, госпитализированного в связи с декомпенсацией ХСН, и указывает на тяжесть нарушения гемодинамики, выраженность активации компенсаторных нейрогуморальных систем и угрозу развития кардиоренального синдрома. Снижение сывороточного уровня натрия крови у больных ХСН – неблагоприятный прогностический признак как при стабильном течении заболевания, так и при декомпенсации. Гипонатриемия указывает на значительную задержку осмотически «свободной» воды, в первую очередь под влиянием неосмотической секреции АВП (в результате уменьшения растяжения барорецепторов стенки аорты). Таким образом, определение уровня натрия крови – доступный метод оценки выраженности нарушений гемодинамики и активации нейрогуморальных систем при ХСН. Терапевтические подходы к гипонатриемии заключаются в активной диуретической терапии, повышении сердечного выброса и блокаде рецепторов АВП.