Современные подходы к терапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов


П.И. Новиков, С.В. Моисеев, Н.М. Буланов, Е.А. Макаров

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, УКБ № 3, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва; Кафедра внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
Представлены современные терапевтические стратегии, применяющиеся при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах, в т.ч. подходы к их выбору в зависимости от нозологической формы, распространенности и тяжести органных поражений. Представлены результаты основных контролируемых клинических исследований. Подробно обсуждены перспективы применения таргетных биологических препаратов.
Ключевые слова: ANCA, системные васкулиты, лечение

АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) – группа заболеваний, которая характеризуется наличием воспалительного поражения сосудов мелкого и среднего калибра и частым обнаружением антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). К ААВ относят гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), микроскопический полиангиит и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга–Страусс) [1, 2]. ААВ – угрожающие жизни заболевания, в отсутствие терапии смертность достигает 80 % к первому году болезни [3]. Стандартная иммуносупрессивная терапия включает назначение комбинации высоких доз глюкокортикоидов и цитостатиков (чаще всего циклофосфамида) для индукции ремиссии с заменой последнего на азатиоприн или метотрексат для поддержания ремиссии [4–6]. В зависимости от распространенности и тяжести органных поражений выделяют несколько вариантов ААВ (табл. 1), различающихся в т.ч. по объему иммуносупрессивной терапии (табл. 2).

Эффективность стандартной терапии подтверждена в клинических исследованиях (результаты обобщены в табл. 3), частота достижения ремиссии составляет 80–90 %, а смертность снизилась до 25 % к пятому году болезни, однако у многих пациентов возникают рецидивы и необходимо продолжительное иммуносупрессивное лечение [25–27].

Иммуносупрессивная терапия обладает многочисленными ранними и поздними нежелательными эффектами, которые могут утяжелять течение болезни, повреждение внутренних органов и прогноз. Несмотря на поддерживающую терапию, по крайней мере у 10 % пациентов ежегодно возникает рецидив [32]. Минимизация дозы и продолжительности приема глюкокортикоидов имеет ключевое значение для снижения риска инфекционных осложнений, сердечно-сосудистых заболеваний и других нежелательных эффектов, снижающих качество жизни [33, 34]. При этом следует помнить, что, по данным мета-анализа [35], полная отмена глюкокортикоидов сопровождается повышенным риском рецидива, однако оптимальная продолжительность и дозы препаратов для поддерживающей терапии не установлены.

Таким образом, наиболее актуальные проблемы традиционной неселективной иммуносупрессивной терапии обобщены в табл. 4.

В связи с потребностью улучшения исходов терапии ААВ продолжается активное изучение патогенеза этой группы заболеваний, в частности, продемонстрированы многочисленные изменения в функционировании В- и Т-лимфоцитов, нейтрофилов и комплемента (особенно альтернативного пути). Моноклональные антитела к CD20-рецепторам В-лимфоцитов (ритуксимаб) в настоящее время одобрены для использования при ААВ, продолжается активное изучение перспективных препаратов с более избирательным действием по сравнению с традиционными иммуносупрессивными средствами.

Терапия, направленная на В-лимфоциты

Наличие В-лимфоцитов в очагах воспаления [36, 37], корреляция активации В-лимфоцитов с активностью ГПА [38], эффективность ЦФ, относительно специфично воздействующего на В-лимфоциты [39], и значение аутоантител (АНЦА к миелопероксидазе/протеиназе-3) в патогенезе ААВ обосновывают возможность воздействия на В-лимфоциты. После получения очень обнадеживающих результатов в сериях наблюдений, ретроспективных исследованиях [40–45] было проведено два крупных рандомизированных исследования, в которых оценивалась эффективность ритуксимаба (РТМ) для индукции ремиссии у пациентов с впервые установленным диагнозом ААВ и при развитии рецидива. Оба исследования, RAVE [13] и RITUXVAS [14], продемонстрировали близкие показатели частоты достижения ремиссии в группах РТМ и ЦФ (в сочетании с высокой дозой ГК) у пациентов с впервые установленным диагнозом. В исследовании RAVE также было установлено, что РТМ превосходит ЦФ по эффективности в случае рецидивирующего течения ААВ. При этом различий по безопасности между группами РТМ и ЦФ установлено не было, что позволяет говорить о терапии высокими дозами ГК как о ключевом модифицируемом факторе нежелательных эффектов при ААВ.

РТМ как препарат индукции ремиссии предпочтителен при рецидивирующем течении ААВ и при впервые установленном диагнозе, когда ограничена возможность применения ЦФ. Результаты продолженного наблюдения в рамках исследования RAVE показывают, что один курс РТМ не уступает продолжительному лечению ЦФ с последующим переходом на прием АЗА в поддержании ремиссии на протяжении 18 месяцев [46]. При этом рецидивы могут возникать через 6–12 месяцев после индукционной терапии, особенно после восстановления В-лимфоцитов и повышения титра АНЦА, хотя необязательно [46, 47]. Оптимальная терапия для поддержания ремиссии после индукции РТМ в настоящее время не установлена. Ретроспективные исследования рецидивирующих ААВ свидетельствуют, что повторные введения РТМ снижают риск рецидива, при этом введения РТМ могут выполняться регулярно через равные интервалы времени (обычно каждые 6 месяцев) [47–50] или по факту повышения титра АНЦА, или возврата В-лимфоцитов [51]. Возможно, повторные введения РТМ части пациентов могут приводить к персистирующей гипогаммаглобулинемии и частым инфекциям. Опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования MAINRITSAN (NCT00748644), в котором проводилось сравнение двух вариантов поддерживающей терапии ААВ: приема АЗА в стандартной дозе и РТМ (по 500 мг в/в каждые 6 месяцев до 18 месяцев), которые свидетельствуют о превосходстве РТМ (обострения развились у 27 % больных в группе АЗА и у 3,6 % в группе РТМ) [52]. Продолжается исследование RITAZAREM (NCT01697267), в котором также оценивается эффективность и безопасность повторных введений РТМ через фиксированные промежутки времени при впервые установленном диагнозе и рецидивирующем течении ААВ.

Фактор активации В-лимфоцитов (BAFF) имеет важное значение для выживания и созревания этих клеток, его уровень повышен в сыворотке крови больных ГПА [38]. Он является мишенью для белимумаба (анти-BAFF антитела), зарегистрированного для лечения СКВ. Белимумаб в настоящее время исследуется как препарат, снижающий риск рецидива при ААВ в рамках исследования BREVAS (NCT0163623).

В качестве перспективного препарата может рассматриваться эпратузумаб, который представляет собой анти-CD22-моноклональные антитела. CD22 экспрессируется на поверхности зрелых В-лимфоцитов и выступает отрицательным регулятором трансдукции сигнала через B-клеточный рецептор. По механизму действия эпратузумаб является скорее иммуномодулирующим средством, т.к. вызывает анергию В-лимфоцитов, в меньшей степени – антителозависимую клеточную цитотоксичность и совсем не приводит к комплемент-зависимой цитотоксичности в отличие от РТМ, который разрушает В-лимфоциты посредством двух последних механизмов. В настоящее время представлены предварительные данные об эффективности эпратузумаба при СКВ [53, 54].

Терапия, направленная на Т-лимфоциты

При ААВ отмечаются функциональные нарушения регуляторных Т-лимфоцитов, а также экспансия эффекторных клеток памяти CD4+ Т-хелперов, способствующая локальному повреждению ткани и прогрессированию васкулита [55]; развитие тубулита, опосредованного Т-лимфоцитами, является независимым прогностическим фактором почечных исходов [56].

Абатацепт, который состоит из внеклеточного домена CTLA4 и Fc области иммуноглобулина, ингибирует ко-стимулирующий сигнал B7-CD28 и в последующем подавляет активацию Т-лимфоцитов. В настоящее время препарат одобрен для лечения ревматоидного артрита. В небольшом открытом исследовании (NCT00468208), включившем пациентов с рецидивом нетяжелого ГПА, было продемонстрировано частое достижение ремиссии при назначении абатацепта [57].

Алемтузумаб представляет собой анти-CD52-моноклональные антитела, зарегистрирован для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии и Т-клеточной лимфомы. CD52 экспрессируется на зрелых лимфоцитах (как Т-, так и В-клетках) и макрофагах, которые разрушаются под действием алемтузумаба. В одном исследовании было продемонстрировано, что применение алемтузумаба может приводить к достижению стойкой ремиссии при ААВ [58], однако сильные иммуносупрессивные свойства алемтузумаба и высокий риск тяжелых нежелательных эффектов (особенно для пожилых и при наличии почечной недостаточности) ограничивают возможность его использования даже при рефрактерном течении ААВ.

Терапия, направленная на комплемент

Компоненты альтернативного пути активации комплемента, фактор В, фактор Р, С3d и мембраноатакующий комплекс обнаруживаются в клубочках и мелких кровеносных сосудах в образцах биопсии почки больных ААВ [59]. Еще одним аргументом является отсутствие болезни в модели МПА после «отключения» генов фактора В или С5 [60]. Недавно также продемонстрировано повышение уровня C5a в сыворотке крови и моче больных активным ААВ [61]. Таким образом, альтернативный путь активации комплемента имеет большое значение в патогенезе ААВ.

С5а представляет собой продукт расщепления С5 компонента комплемента, обладающего сильными хемотаксическими и анафилактическими свойствами. CCX168 – новый пероральный ингибитор рецептора С5а, который в настоящее время исследуется во II фазе клинического испытания CLEAR (NCT01363388) у больных активным гломерулонефритом в рамках ААВ (подтвержденным при биопсии или клинически).

Антицитокиновая терапия

Воспалительные цитокины служат важным компонентом развития болезни при ААВ. Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) связан с активностью болезни при ГПА, а блокада ФНО-α останавливает развитие экспериментального почечного васкулита [62]. Хотя небольшие исследования у пациентов с рефрактерным течением болезни показали обнадеживающие результаты [63, 64], однако рандомизированное исследование этанерцепта в добавление к стандартной терапии для достижения стойкой ремиссии при ГПА не смогло продемонстрировать эффективность по сравнению с плацебо [31]. В рамках пилотных исследований инфликсимаба и адалимумаба обсуждалась возможность снижения дозы ГК при использовании ингибиторов ФНО-α [65, 66], однако дальнейшего развития это направление не получило. Таким образом, в настоящее время ингибиторы ФНО-α не включены в рекомендации по терапии ААВ.

Другим важным воспалительным цитокином является интерлейкин-6; показано, что АНЦА индуцируют продукцию интерлейкина-6 эндотелиальными клетками in vitro [67], в отдельных наблюдениях продемонстрировано, что тоцилизумаб (моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина-6) эффективен при МПА [68].

Недавно было установлено, что Th17-лимфоциты играют важную роль в развитии ААВ и ранних этапах образования гранулем при ГПА [55]. Интерлейкин-23 необходим для пролиферации Th17-лимфоцитов. Можно предположить, что устекимумаб (анти-интерлейкин-12/23р40-моноклональные антитела) окажется эффективным при ААВ, как при других аутоиммунных заболеваниях, связанных с Th17-лимфоцитами, например псориазе.

Другие возможные мишени

Бортезомиб – ингибитор протеасомы, воздействующий на плазмабласты и зрелые плазматические клетки, разрешен к применению при миеломной болезни. В мышиной модели заболевания, ассоциированного с АНЦА к миелопероксидазе, бортезомиб продемонстрировал сопоставимую с комбинацией ЦФ + ГК -эффективность в предотвращении развития некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями и более выраженный эффект по снижению титра АНЦА к миелопероксидазе [69]. Некоторые плазматические клетки существуют на протяжении лет, что может объяснять продолжительное сохранение повышенного уровня АНЦА, иногда наблюдаемое после деплеции В-лимфоцитов.

Натализумаб – анти-α4-интегрин-моноклональные антитела, разрешенные для лечения рассеянного склероза и болезни Крона. Он связывается с α4-интегрином – компонентом адгезионных молекул, экспрессируемых на поверхности лимфоцитов, и предотвращает миграцию аутореактивных лимфоцитов в поражаемые органы. Похожий механизм действия объясняет таковое модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата (FTY720 – финголимод), также одобренного для лечения рассеянного склероза. Адгезионные молекулы могут быть мишенью для лекарственных препаратов и при ААВ [4].

Селезеночная тирозинкиназа (Syk) представляет собой нерецепторную цитоплазматическую тирозинкиназу и имеет большое значение в передаче сигнала от многих рецепторов иммунной системы, в т.ч. В-клеточного рецептора. АНЦА также могут активировать Syk через Fcγ-рецептор; сообщается о возможности предотвращения гломерулонефрита и снижения продукции аутоантител в мышиной модели гломерулонефрита с полулуниями при назначении фостаматиниба – малой молекулы, ингибирующей Syk [4].

Сигналы через цитокиновые рецепторы I/II типа передаются через киназу Janus (Jak); ее блокада может оказаться эффективной при аутоиммунных заболеваниях с повышением провоспалительных цитокинов. Тофацитиниб – малая молекула, ингибирующая Jak, уже зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита [70].

Перспективные подходы к терапии эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (Черга–Страусс)

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга–Страусс) (ЭГПА) характеризуется наличием бронхиальной астмы и эозинофилии. ЭГПА обычно не включают в клинические исследования при ААВ в связи со сложностями оценки активности болезни (в первую очередь симптомов бронхиальной астмы) и предполагаемых различий в патогенезе. Данных, обосновывающих современную терапию ЭГПА, значительно меньше по сравнению с ГПА/МПА [71]. Французская группа по изучению васкулитов оценивала эффективность и безопасность монотерапии ГК при нетяжелом ЭГПА и комбинированной терапии ГК + ЦФ при тяжелом ЭГПА. Частота рецидивов при нетяжелом ЭГПА в случае монотерапии ГК оказалась высокой, что обосновывает необходимость проведения клинических исследований по оценке комбинированной терапии [72].

В литературе представлены единичные наблюдения успешного применения РТМ при рецидивирующем и рефрактерном ЭГПА, при этом патофизиологическое обоснование сводится только к наличию АНЦА (хотя и у меньшей части пациентов) [45, 73–75]; кроме того, не исключен более высокий риск нежелательных реакций при использовании ГИБП при ЭГПА [76].

В развитии ЭГПА ключевая роль принадлежит иммунному ответу по Th2-пути с повышением интерлейкинов-4, -5 и -13.

В двух небольших открытых исследованиях [77, 78] меполизумаб (анти-интерлейкин-5 моноклональные антитела) продемонстрировал хорошую эффективность и безопасность при ЭГПА; в настоящее время планируется более крупное рандомизированное исследование (NCT02020889). Питакинра является рекомбинантным белком и ингибирует интерлейкин-4 и -13, действуя как антагонист рецептора α интерлейкина-4. Оба препарата продемонстрировали эффективность в терапии бронхиальной астмы.

Интерферон-α влияет на Th2-опосредуемый иммунный ответ, в небольших исследованиях была продемонстрирована его эффективность в индукции и поддержании ремиссии при ЭГПА [79]. Возможности более широкого изучения и применения ограничиваются неблагоприятным спектром нежелательных эффектов.

Перспективные возможности неселективной иммуносупрессивной терапии

Микофенолата мофетил (ММФ) может использоваться как альтернативный препарат при рецидивирующем течении васкулита или для поддержания ремиссии [30]. В качестве препарата для индукции ремиссии ММФ продемонстрировал сопоставимую с ЦФ эффективность при ААВ (АНЦА к МПО) с поражением почек в небольших клинических исследованиях [80, 81]; к настоящему моменту завершено более крупное исследование MYCYC (NCT00414128) ММФ для индукции ремиссии при ААВ, предварительные результаты которого подтверждают, что ММФ не уступает ЦФ в/в для индукции ремиссии к 6-му месяцу, однако при последующем наблюдении риск рецидива значительно выше в группе ММФ [29].

Гусперимус (15-деоксиспергуалин) подавляет преимущественно созревание Т-лимфоцитов и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также влияет на В-лимфоциты. В двух открытых исследованиях была показана высокая частота достижения улучшения при рефрактерном ГПА [20], существенную проблему представляет необходимость частого мониторинга для уменьшения риска цитопений. В настоящее время зарегистрировано клиническое исследование SPARROW (NCT01446211), в котором оценивается эффективность гусперимуса при рецидивирующем и рефрактерном ГПА.

Плазмаферез (ПАФ) может применяться при тяжелых ААВ. Патогенетическим обоснованием эффективности ПАФ является участие АНЦА в повреждении тканей и органов; кроме того, возможно удаление при ПАФ и других факторов. Мета-анализ данных исследований ПАФ подтверждает его эффективность в отношении уменьшения риска развития терминальной почечной недостаточности, однако не влияние на смертность [82]. В настоящее время ПАФ обычно рекомендуют при тяжелом поражении почек или альвеолярном кровотечении, хотя по последнему показанию отсутствуют убедительные доказательства. Продолжается исследование PEXIVAS (NCT00987389), в котором оценивается влияние ПАФ на общую и почечную выживаемость больных с СКФ менее 50 мл/мин или тяжелым альвеолярным кровотечением [83].

В дополнение к основной (иммуносупрессивной) терапии важное значение в лечении ААВ принадлежит разработке вспомогательных методов лечения (например, профилактика инфекционных осложнений, остеопороза, почечной заместительной терапии). Гемодиализ и трансплантация почки стали рутинными методами лечения терминальной почечной недостаточности, при этом тяжелая дыхательная недостаточность представляет гораздо большую проблему для ведения и все еще остается одной из ведущих причин смертельных исходов. Недавно была продемонстрирована возможность успешного использования экстракорпоральной мембранной оксигенации при острой дыхательной недостаточности, вызванной геморрагическим альвеолитом при ААВ [84]. Возможности лечения хронического прогрессирующего легочного фиброза при ААВ, в первую очередь МПА, остаются весьма ограниченными. Пирфенидон – антифибротический препарат, разрешенный к лечению идиопатического легочного фиброза, в настоящее время не получил широкого распространения из-за малой эффективности в сочетании с серьезными нежелательными эффектами, например тяжелой фоточувствительностью.

Определенное внимание привлекают методы экстракорпоральной гемокоррекции (отличные от ПАФ), продемонстрировавшие эффективность в отдельных наблюдениях [85, 86]. Обнадеживающие результаты ожидаются в области стволовой медицины, где уже начато изучение эмбриональных стволовых клеток и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, но сроки их возможного клинического применения еще сложно прогнозировать.

Заключение

Современное понимание стратегии лечения ААВ представлено на рисунке.

Множество новых препаратов и кандидатов в настоящее время изучается в разных фазах клинических и экспериментальных исследований ААВ. Можно надеяться, что эффективное использование новых подходов позволит в значительной степени справиться с сохраняющимися в настоящее время проблемами, в т.ч. обеспечить более эффективную профилактику рецидивов, снизить риск нежелательных эффектов, в первую очередь за счет уменьшения потребности в глюкокортикоидах.


Литература


  1. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. – 2013. – Vol. 65(1). – P. 1–11.

  2. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура системных васкулитов. // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – № 1. – C. 70–74.

  3. Fauci A.S., Haynes B.F., Katz P. et al. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years // Ann Intern Med. – 1983. – Vol. 98(1). – P. 76–85.

  4. Furuta S., Jayne D. Emerging therapies in antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis // Curr Opin Rheumatol. – 2014. – Vol. 26(1). – P. 1–6.

  5. de Groot K., Harper L., Jayne D.R. et al: EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial // Ann Intern Med. – 2009. – Vol. 19;150(10). – P. 670–680.

  6. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K. et al: European Vasculitis Study Group. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 3;349(1). – P. 36–44.

  7. Schönermarck U., Gross W.L., de Groot K. Treatment of ANCA-associated vasculitis // Nat Rev Nephrol. – 2014. – Vol. 10(1). – P. 25–36.

  8. Hellmich B., Flossmann O., Gross W.L. et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis // Ann Rheum Dis. – 2007. – Vol. 66(5). – P. 605–17.

  9. Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. et al: European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol. 68(3). – P. 310–7.

  10. Lapraik C., Watts R., Bacon P. et al: BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis // Rheumatology (Oxford). – 2007. – Vol. 46(10). – P. 1615–1616.

  11. Stegeman C.A., Tervaert J.W., de Jong P.E. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 4;335(1).– P. 16–20.

  12. De Groot K., Rasmussen N., Bacon P.A. et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52(8). – P. 2461–2469.

  13. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R. et al: RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 15;363(3). – P. 221–232.

  14. Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T. et al: European Vasculitis Study Group. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 15;363(3). – P. 211–220.

  15. Jayne D.R., Gaskin G., Rasmussen N. et al: European Vasculitis Study Group. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis // J Am Soc Nephrol. – 2007. – Vol. 18(7). – P. 2180–2188.

  16. Holle J.U., Dubrau C., Herlyn K. et al. Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations // Ann Rheum Dis. – 2012. – Vol. 71(3). – P. 327–333.

  17. Jayne D.R., Chapel H., Adu D. et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity // QJM. – 2000. – Vol. 93(7). – P. 433–439.

  18. Lamprecht P., Voswinkel J., Lilienthal T. et al. Effectiveness of TNF-alpha blockade with infliximab in refractory Wegener's granulomatosis // Rheumatology (Oxford). – 2002. – Vol. 41(11). – P. 1303–1307.

  19. Joy M.S., Hogan S.L., Jennette J.C. et al. A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small vessel vasculitis // Nephrol Dial Transplant. – 2005. – Vol. 20(12). – P. 2725–32.

  20. Birck R., Warnatz K., Lorenz H.M. et al. 15-Deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy // J Am Soc Nephrol. – 2003. – Vol. 14(2). – P. 440–7.

  21. Schmitt W.H., Hagen E.C., Neumann I. et al: European Vasculitis Study Group. Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients // Kidney Int. – 2004. – Vol. 65(4). – P. 1440–8.

  22. Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M.A. et al: French Vasculitis Study Group. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 25;359(26). – P. 2790–803.

  23. Metzler C., Fink C., Lamprecht P. et al. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener's granulomatosis // Rheumatology (Oxford). – 2004. – Vol. 43(3). – P. 315–320.

  24. Zycinska K., Wardyn K.A., Zielonka T.M. et al. Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement // Eur J Med Res. – 2009. – Vol. 7;14 Suppl 4. – P. 265–267.

  25. Новиков П.И. Классификация и номенклатура системных васкулитов – международный опыт в исторической перспективе. // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – № 4. – C. 57–64.

  26. Бекетова Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения // Научно-практическая ревматолология. – 2012. – № 6. – C. 19–28.

  27. Захарова Е.В., Яковлев В.Н., Виноградова О.В. и др. ANCA-ассоциированныe васкулиты с поражением легких и почек: клинико-морфологическая характеристика, лечение, исходы. // Клиническая медицина. – 2013. – № 7. – С. 38–43.

  28. Pagnoux C., Quéméneur T., Ninet J. et al. FVSG Treatment of systemic necrotizing vasculitides in patients ≥ 65 years old: Results of the multicenter randomized CORTAGE trial Presse Med. – 2013. – Vol. 42. – P. 679–80.

  29. Jones R., Harper L., Ballarin J. et al. A randomized trial of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction of ANCA-associated vasculitis: “MYCYC”. On behalf of the European vasculitis study group Presse Med. – 2013. – Vol. 42. – P. 678–9.

  30. Hiemstra T.F., Walsh M., Mahr A. et al: European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial // JAMA. – 2010. – Vol. 1;304(21). – P. 2381–2388.

  31. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 27;352(4). – P. 351–361.

  32. Walsh M., Flossmann O., Berden A. et al: European Vasculitis Study Group. Risk factors for relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol. 64(2). – P. 542–548.

  33. Кузнецова Е.И., Стрижаков Л.А., Новиков П.И. и др. Атеросклероз при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах // Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 3. – С. 92–96.

  34. Кузнецова Е.И., Моисеев С.В., Новиков П.И. и др. Субклинический атеросклероз периферических артерий у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – № 4. – С. 36–41.

  35. Walsh M., Merkel P.A., Mahr A. et al. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis // Arthritis Care Res (Hoboken). – 2010. – Vol. 62(8). – P. 1166–1173.

  36. Voswinkel J., Müller A., Lamprecht P. Is PR3-ANCA formation initiated in Wegener's granulomatosis lesions? Granulomas as potential lymphoid tissue maintaining autoantibody production // Ann N Y Acad Sci. – 2005. – Vol. 1051. – P. 12–19.

  37. Voswinkel J., Mueller A., Kraemer J.A. et al. B lymphocyte maturation in Wegener's granulomatosis: a comparative analysis of VH genes from endonasal lesions // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol. 65(7). – P. 859–864.

  38. Krumbholz M., Specks U., Wick M. et al. BAFF is elevated in serum of patients with Wegener's granulomatosis // J Autoimmun. – 2005. – Vol. 25(4). – P. 298–302.

  39. Cupps T.R., Edgar L.C., Fauci A.S. Suppression of human B lymphocyte function by cyclophosphamide // J Immunol. – 1982. – Vol. 128(6). – P. 2453–2457.

  40. Specks U., Fervenza F.C., McDonald T.J. et al. Response of Wegener's granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy // Arthritis Rheum. – 2001. – Vol. 44(12). – P. 2836–40.

  41. Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H. et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52(1). – P. 262–268.

  42. Keogh K.A., Ytterberg S.R., Fervenza F.C. et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial // Am J Respir Crit Care Med. – 2006. – Vol. 15;173(2). – P. 180–187.

  43. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. и др. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах // Клиническая нефрология. – 2010. – № 2. – С. 40–45.

  44. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Опыт использования моноклональных антител к рецепторам CD20 В-лимфоцитов (ритуксимаба) у больных с поражением почек при гранулематозе Вегенера. // Терапевтический архив. – 2011. – № 11. – С. 70–76.

  45. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях – опыт многопрофильного терапевтического стационара // Научно-практическая ревматология. – 2013. – № 2. – С. 138–144.

  46. Specks U., Merkel P.A., Seo P. et al: RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. – 2013. – Vol. 1;369(5). – P. 417–427.

  47. Smith R.M., Jones R.B., Guerry M.J. et al. Rituximab for remission maintenance in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol. 64(11). – P. 3760–3769.

  48. Rhee E.P., Laliberte K.A., Niles J.L. Rituximab as maintenance therapy for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – Vol. 5(8). – |P. 1394–400.

  49. Charles P., Néel A., Tieulié N. et al; on behalf of the French Vasculitis Study Group. Rituximab for induction and maintenance treatment of ANCA-associated vasculitides: a multicentre retrospective study on 80 patients // Rheumatology (Oxford). – 2013 Nov 26. [Epub ahead of print]

  50. Charles P., Bienvenu B., Bonnotte B. et al: French Vasculitis Study Group. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides // Presse Med. – 2013. – Vol. 42(10). – P. 1317–1330.

  51. Cartin-Ceba R., Golbin J.M., Keogh K.A. et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol. 64(11). – P. 3770–378.

  52. Charles P., Guillevin L. S3. Rituximab for ANCA-associated vasculitides: the French experience // Presse Med. – 2013. – Vol. 42(4 Pt 2). – P. 534–536.

  53. Wallace D.J., Kalunian K., Petri M.A. et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study // Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol. 73(1). – P. 183–90.

  54. Wallace D.J., Gordon C., Strand V. et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe flaring systemic lupus erythematosus: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre studies (ALLEVIATE) and follow-up // Rheumatology (Oxford). – 2013. – Vol. 52(7). – P. 1313–1322.

  55. Abdulahad W.H., Lamprecht P., Kallenberg C.G. T-helper cells as new players in ANCA-associated vasculitides // Arthritis Res Ther. – 2011. – Vol. 23;13(4). – P. 236.

  56. Berden A.E., Jones R.B., Erasmus D.D. et al; European Vasculitis Society. Tubular lesions predict renal outcome in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis after rituximab therapy // J Am Soc Nephrol. – 2012. – Vol. 23(2). – P. 313–321.

  57. Langford C.A., Monach P.A., Specks U. et al: for the Vasculitis Clinical Research Consortium. An open-label trial of abatacept (CTLA4-IG) in non-severe relapsing granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) // Ann Rheum Dis. – 2013. Dec 9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204164. [Epub ahead of print]

  58. Walsh M., Chaudhry A., Jayne D. Long-term follow-up of relapsing/refractory anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis treated with the lymphocyte depleting antibody alemtuzumab (CAMPATH-1H) // Ann Rheum Dis. – 2008. – Vol. 67(9). – P. 1322–1327.

  59. Xing G.Q., Chen M., Liu G. et al. Complement activation is involved in renal damage in human antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated pauci-immune vasculitis // J Clin Immunol. – 2009. – Vol. 29(3). – P. 282–291.

  60. Xiao H., Schreiber A., Heeringa P. et al. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies // Am J Pathol. – 2007. – Vol. 170(1). – P. 52–64.

  61. Yuan J., Gou S.J., Huang J. et al. C5a and its receptors in human anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis // Arthritis Res Ther. – 2012. – Vol. 12;14(3). – P. R140.

  62. Lúdvíksson B.R., Sneller M.C., Chua K.S. et al. Active Wegener's granulomatosis is associated with HLA-DR+ CD4+ T cells exhibiting an unbalanced Th1-type T cell cytokine pattern: reversal with IL-10 // J Immunol. – 1998. – Vol. 1;160(7). – P. 3602–3609.

  63. Bartolucci P., Ramanoelina J., Cohen P. et al. Efficacy of the anti-TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculitides: an open pilot study on 10 patients // Rheumatology (Oxford). – 2002. – Vol. 41(10). – P. 1126–3112.

  64. Stone J.H., Uhlfelder M.L., Hellmann D.B. et al. Etanercept combined with conventional treatment in Wegener's granulomatosis: a six-month open-label trial to evaluate safety // Arthritis Rheum. – 2001. – Vol. 44(5). – P. 1149–1454.

  65. Laurino S., Chaudhry A., Booth A. et al. Prospective study of TNFalpha blockade with adalimumab in ANCA-associated systemic vasculitis with renal involvement // Nephrol Dial Transplant. – 2010. – Vol. 25(10). – P. 3307–3314.

  66. Booth A., Harper L., Hammad T. et al. Prospective study of TNFalpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis // J Am Soc Nephrol. – 2004. – Vol. 15(3). – P. 717–721.

  67. Muller Kobold A.C., van Wijk R.T., Franssen C.F. et al. In vitro up-regulation of E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells by autoantibodies in Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis // Clin Exp Rheumatol. – 1999. – Vol. 17(4). – P. 433–440.

  68. Sumida K., Ubara Y., Suwabe T. et al. Complete remission of myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated crescentic glomerulonephritis complicated with rheumatoid arthritis using a humanized anti-interleukin 6 receptor antibody // Rheumatology (Oxford). – 2011. – Vol. 50(10). – P. 1928–1930.

  69. Bontscho J., Schreiber A., Manz R.A. et al. Myeloperoxidase-specific plasma cell depletion by bortezomib protects from anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies-induced glomerulonephritis // J Am Soc Nephrol. – 2011. – Vol. 22(2). – P. 336–348.

  70. Fox D.A. Kinase inhibition--a new approach to the treatment of rheumatoid arthritis // N Engl J Med. – 2012. – Vol. 9;367(6). – P. 565–567.

  71. Жабина Е.С., Моисеев С.В., Новиков П.И. и др. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): клинические варианты, диагностика и лечение. // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – № 5. – С. 85–92.

  72. Ribi C., Cohen P., Pagnoux C. et al: French Vasculitis Study Group. Treatment of Churg-Strauss syndrome without poor-prognosis factors: a multicenter, prospective, randomized, open-label study of seventy-two patients // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol. 58(2). – P. 586–594.

  73. Pepper R.J., Fabre M.A., Pavesio C. et al. Rituximab is effective in the treatment of refractory Churg-Strauss syndrome and is associated with diminished T-cell interleukin-5 production // Rheumatology (Oxford). – 2008. – Vol. 47(7). – P. 1104–1105.

  74. Cartin-Ceba R., Keogh K.A., Specks U. et al. Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement // Nephrol Dial Transplant. – 2011. – Vol. 26(9). – P. 2865–71.

  75. Thiel J., Hässler F., Salzer U. et al. Rituximab in the treatment of refractory or relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) // Arthritis Res Ther. – 2013. – Vol. 24;15(5). – P. R133.

  76. Bouldouyre M.A., Cohen P., Guillevin L. Severe bronchospasm associated with rituximab for refractory Churg-Strauss syndrome // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol. 68(4). – P. 606.

  77. Kim S., Marigowda G., Oren E. et al. Mepolizumab as a steroid-sparing treatment option in patients with Churg-Strauss syndrome // J Allergy Clin Immunol. – 2010. – Vol. 125(6). – P. 1336–43.

  78. Moosig F., Gross W.L., Herrmann K. et al. Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome // Ann Intern Med. – 2011. – Vol. 6;155(5). – P. 341–3.

  79. Metzler C., Csernok E., Gross W.L. et al. Interferon-alpha for maintenance of remission in Churg-Strauss syndrome: a long-term observational study // Clin Exp Rheumatol. – 2010. – Vol. 28(1 Suppl 57). – P. 24–30.

  80. Silva F., Specks U., Kalra S. et al. Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement-a prospective, open-label pilot trial // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – Vol. 5(3). – P. 445–453.

  81. Hu W., Liu C., Xie H. et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement // Nephrol Dial Transplant. – 2008. – Vol. 23(4). – P. 1307–1312.

  82. Walsh M., Catapano F., Szpirt W. et al. Plasma exchange for renal vasculitis and idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis: a meta-analysis // Am J Kidney Dis. – 2011. – Vol. 57(4). – P. 566–574.

  83. Walsh M., Merkel P.A., Peh C.A. et al: PEXIVAS Investigators. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlled trial // Trials. – 2013. – Vol. 14;14. – P. 73.

  84. Guo Z., Li X., Jiang L.Y. et al. Extracorporeal membrane oxygenation for the management of respiratory failure caused by diffuse alveolar hemorrhage // J Extra Corpor Technol. – 2009. – Vol. 41(1). – P. 37–40.

  85. Hasegawa M., Ohashi A., Kabutan N. et al. Cytapheresis for the treatment of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis: a pilot study of 21 patients // Ther Apher Dial. – 2006. – Vol. 10(5). – P. 412–418.

  86. Gong D., Ji D., Xu B. et al. More selective removal of myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody from the circulation of patients with vasculitides using a novel double-filtration plasmapheresis therapy // Ther Apher Dial. – 2013. – Vol. 17(1). – P. 93–98.


Об авторах / Для корреспонденции

Новиков П.И. – заведующий ревматологическим отделением УКБ №3, ассистент кафедры внутренних профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н.
E-mail: novikov-pavel@mail.ru;
Моисеев С.В. – профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней
и пульмонологии МПФ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, профессор
кафедрывнутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова, д.м.н.;
Буланов Н.М. – аспирант кафедры внутренних, профессиональных болезней
и пульмонологии МПФ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;
Макаров Е.А. – аспирант кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ
им. М.В. Ломоносова


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа