Нефротический синдром (НС) – комплекс признаков, развивающихся вследствие повышенной проницаемости главным образом почечных клубочков для белков плазмы крови. Предложенный впервые в 1949 г. W. Nonnenbruch термин “нефротический синдром” в настоящее время используется
вместо ранее существовавших “нефроз” и “липоидный нефроз”, введенных в клиническую практику соответственно в 1905 г. Ф. Мюллером и в 1913 г. Ф. Мунком для обозначения заболеваний почек, сопровождающихся дегенеративными изменениями в канальцах [2, 4, 5].

Этиология

По происхождению различают первичный и вторичный НС.

Первичный НС является следствием первичных заболеваний почек, среди которых первое место принадлежит гломерулонефриту как самостоятельному заболеванию почек в его различных
морфологических вариантах. На долю острого и хронического гломерулонефрита приходится от 70 до 80 % и более всех случаев НС. Вторичный НС является следствием многих заболеваний, при которых почки вовлекаются в патологический процесс вторично. Это амилоидоз почек, сахарный диабет (диабетический гломерулосклероз, синдром Киммельстила–Уилсона), нефропатия беременных; такие хронические инфекции, как туберкулез, сифилис, малярия; диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит), узелковый полиартериит, инфекционный эндокардит, периодическая болезнь, различные аллергические заболевания, геморрагический васкулит, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, отравления тяжелыми металлами (ртуть, золото, свинец), тромбоз почечных вен и нижней полой вены, опухоли почек и других органов; укусы змей и пчел, медикаментозные поражения почек (препараты ртути, золота, D-пеницилламин), ряд других заболеваний и патологических состояний [1–8].

Патогенез

Патогенез НС обусловлен прежде всего заболеваниями, являющимися причиной его развития. Однако независимо от этиологии наиболее важным патогенетическим фактором является иммунокомплексный.

Источниками антигенов могут быть экзогенные факторы (бактериальные, вирусные, пищевые, медикаментозные, пыльцевые и другие аллергены) и эндогенного (ДНК, криоглобулины, белки опухолей, денатурированные нуклеопротеины) происхождения. Антитела, продуцируемые в ответ на указанные антигены, принадлежат преимущественно к классу IgM. При этом иммунные комплексы могут образовываться в крови в результате взаимодействия антигенов и антител с участием комплемента
сыворотки крови, в других случаях иммунные комплексы образуются вследствие продукции антител к базальной мембране клубочковых капилляров.

Иммунные комплексы, осаждаясь из крови на базальных мембранах капилляров клубочков или образуясь непосредственно на них, вызывают повреждение базальных мембран, резко повышают их проницаемость. Развивается иммунно-воспалительная реакция, высвобождаются лизосомные ферменты, масса цитокинов, активируется кининовая система, развивается внутрисосудистая коагуляция, что усугубляет нарушения в системе микроциркуляции [2, 4, 7, 9].

Все эти процессы способствуют дальнейшему повреждению базальных мембран и повышению проницаемости капилляров клубочков с развитием протеинурии. Большую роль в повышении
проницаемости играют Т-лимфоциты, принимающие участие в развитии иммунного воспаления. Они вырабатывают фактор, повышающий проницаемость капилляров клубочков, способствуют повышению капиллярной проницаемости также антитела к гепарансульфату базальной мембраны клубков и к антигену подоцитов. Имеется точка зрения, что появлению протеинурии при стероидчувствительном НС способствует уменьшение (нейтрализация) отрицательного электрического заряда стенки капилляров клубочков (благодаря отрицательному заряду стенка капилляра в N отталкивает отрицательно заряженные белки). Снижению (-) заряда клубочковых капилляров способствует фиксация на капиллярной стенке катионных белков нейтрофилов и тромбоцитов, выделяемых при их активации. При НС суточное содержание белка в моче может достигать 20–50 г и более. При этом количество экскретируемого белка не зависит от морфологического типа ГН, хотя, как правило, протеинурия более выражена при липоидном нефрозе (или минимальных изменениях клубочков) и фокально-сегментарном гломерулярном гиалинозе, чем при фибропластическом или волчаночном
диффузном нефрите.

Белки, выделяемые при НС с мочой, имеют плазменное происхождение. Когда скорость потерь альбумина превышает таковую его синтеза, развивается гипоальбуминемия. Это приводит к снижению онкотического давления плазмы и способствует перемещению жидкости из сосудистого в интерстициальное пространство, снижается ОЦК (гиповолемический вариант НС). Развитие гиповолемии стимулирует ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС).

Гиперпродукция альдостерона поддерживает существование отеков, повышая реабсорбцию Na в почечных канальцах. Этот механизм сам по себе, т. е. перераспределение внеклеточной жидкости при общем перемещении жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство, не может объяснить величину отеков у большинства отечных больных. У здорового человека, например, с массой тела 70 кг объем воды плазмы составляет ≈ 3,5л (5 % от массы тела), а объем интерстициальной
жидкости – 10,5 л (15 % от массы тела). Отеки у этого человека не будут заметны до тех пор, пока количество интерстициальной жидкости не увеличится по крайней мере на 2 л. Для того чтобы
накопить это количество жидкости за счет ее перехода из сосудов в интерстициальное пространство, необходимо, чтобы объем крови уменьшился более чем на 50 %, – ситуация, не совместимая с
жизнью. С физиологической точки зрения совершенно невозможно, чтобы 5 литров и более отечной жидкости – величина, характерная для большинства отечных больных, накопилась с помощью только этого механизма. Действительно, измерение объема крови у больных с легкими, средними и резко выраженными отеками не показывает стабильного или значительного уменьшения. Первичным признается интерренальный механизм: снижение клубочковой фильтрации и увеличение реабсорбции Na (гиперволемический вариант НС). При этом активации РААС не происходит. В происхождении рефрактерных к лечению отеков придается большое значение активации кининовой системы,
усиливающей сосудистую проницаемость. Важную роль играют также повышение продукции антидиуретического гормона (АДГ), снижение секреции предсердного натрийуретического гормона (ПНП) [1, 3, 10].

Патологическая анатомия

Почки увеличены в объеме (“большие белые почки”), их капсула легко снимается. При гистологическом исследовании выявляются дистрофические изменения канальцевого эпителия, особенно извитых канальцев. В базальных частях эпителиальных клеток видно отложение липидов. Наблюдается дистро-
фия клубочков, особенно характерны изменения подоцитов и эндотелиальных клеток, с которыми и связывается нарушение проницаемости клубочковой мембраны [1, 2].

Клиническая картина

НС всегда проявляется однотипно независимо от причины, вызвавшей его. Для него характерны массивная протеинурия, гипо- и диспротеинемия, гиперлипидемия, в частности гиперхолестеринемия, и массивные отеки.

Одним из ведущих признаков считается протеинурия, превышающая 3,0–3,5 г в сутки и достигающая 5,0–10,0–15,0 г, а в ряде случаев и более. До 80–90 % экскретируемого с мочой белка состоит из альбуминов. У больных с первичным (идиопатическим) НС (липоидный нефроз) протеинурия обычно высокоселективна, т. е. с мочой экскретируются лишь мелкодисперсные фракции белка (альбумины, пре- и постальбумины). Во всех других случаях НС может сопровождаться высокоселективной, средне- и низкоселективной протеинурией. В моче помимо высокой концентрации белка выявляются цилиндры, преимущественно в виде гиалиновых, хотя при тяжелом течении заболевания могут обнаруживаться зернистые и восковидные (чаще в стадии ХПН) цилиндры. Содержание общего белка в плазме (сыворотке) крови уменьшено иногда до 40 г/л. Особенно резко снижена концентрация альбуминов и гамма-глобулина, тогда как уровень aльфа-2-глобулинов повышен, т. е. наблюдается резкая
диспротеинемия. Сыворотка крови имеет молочный цвет, в ней находят высокий уровень липидов, холестерина, фибриногена. Уровень азотистых шлаков крови, как правило, нормальный, а содержание калия и натрия снижено. СОЭ резко увеличена (до 50–70 мм/ч).

Массивная и длительная альбуминурия у больного НС в конце концов неизбежно вызывает гипопротеинемию, т. к. потери белка превышают интенсивность его синтеза. Гипопротеинемия
ведет к нарушению старлингова равновесия между гидродинамическим, фильтрационным и коллоидно-осмотическим давлением. Это приводит к преобладанию оттока жидкости из артериального русла над притоком. Отеки начинают появляться, когда уровень альбумина снижается ниже 27 г/л, и
развиваются всегда, если гипоальбуминемия достигает 18 г/л [2, 4, 8]. Гипоальбуминемия в свою очередь может приводить к развитию отеков. В патогенезе отеков важную роль играет и вторичный гиперальдостеронизм, типичный для НС. В результате него в организме задерживается натрий, а следовательно, и вода, хотя в крови имеется гипонатриемия.

Отеки могут развиваться постепенно или же бурно, за одну ночь достигнув степени анасарки. Особенно заметны отеки на лице: оно одутловатое, бледное, веки набухшие, глазные щели
узкие, утром глаза открываются с трудом. Отекают также ноги, поясница, кожа живота и кистей рук.

Вначале заметные в области век, лица, поясничной области, половых органов, отеки при прогрессировании распространяются на всю подкожно-жировую клетчатку, растягивая кожу до образования striaе distensaе. У большинства больных образуются транссудаты в серозные полости: одно- или двусторонний гидроторакс, асцит, редко гидроперикард; жидкость накапливается и во внутренних органах. Из-за отека наружных половых органов мочеиспускание становится затрудненным и болезненным. Отек конъюнктивы (хемоз) вызывает слезотечение. В период развития асцита состо-
яние больного резко ухудшается: появляются поносы, вздутие живота, тошнота, рвота после еды.

При нарастании гидроторакса и гидроперикарда появляются одышка при физической нагрузке и в покое. Иногда может возникать отек мозга. В период нарастания отеков обычно уменьшен диурез – нередко за сутки выделяется всего 250–400 мл мочи. Она имеет высокую относительную плотность (1030–1040) и содержит массу белка до 10–20 г/л, преобладают более мелкодисперсные молекулы альбуминов. Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются и оставляют ямку при надавливании пальцем,
которая сравнительно быстро исчезает. Больные малоподвижны, иногда адинамичны, бледны. Температура тела нормальная либо снижена, кожные покровы на ощупь холодные, сухие. Нередко
отмечается шелушение кожи, ломкость ногтей и волос [2, 5, 6].

Язык часто обложен, живот увеличен, иногда отмечается увеличение размеров печени (например, при амилоидозе или при развитии недостаточности кровообращения). У некоторых больных НС может сопровождаться т. н. нефротической диареей с потерей через желудочно-кишечный тракт множества белка (протеиндиарея), что, как полагают, может быть связано с повышением проницаемости слизистой кишечника. Кожа становится бледной (“перламутровая” бледность) в отсутствие анемии – сухой, появляются признаки гиповитаминозов А, С, В1, В2, дистрофические изменения. Могут наблюдаться ломкость и потускнение волос, на коже – трещины, из которых вытекает жидкость, striae distensae. Могут развиваться одышка,

тахикардия, систолический шум на верхушке (“гипопротеинемическая кардиомиопатия”). Своеобразно изменена при НС система иммунитета: нередко НС относят к приобретенным иммунодефицитам, прежде всего из-за снижения содержания в сыворотке крови гамма-глобулинов (в основном за счет IgG). Снижена способность к выработке антител. Выраженные гуморальные нарушения и изменения в системе иммунитета сказываются на метаболизме и функциональном состоянии лейкоцитов крови.

Как показали цитохимические исследования, при НС в лимфоузлах и нейтрофильных лейкоцитах снижается активность ряда ферментов, что сочетается с ослаблением фагоцитоза. По-видимому, также вторично по отношению к главным изменениям гуморальных систем крови развивается нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов и моноцитов (макрофагов) в тканях (коже, почках). Закономерны повышение содержания в сыворотке крови холестерина (до 15–52 ммоль/л), триглицеридов (до 44 ммоль/л), фосфолипидов (до 646 ммоль/л), а также дислипопротеидемия. При этом обычно находят увеличение концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности при нормальном или пониженном количестве липопротеидов высокой плотности. В целом гиперлипидемия при НС связана с рядом причин: усиленным синтезом и задержкой липопротеидов в сосудистом русле как высокомолекулярных веществ, усиленным синтезом холестерина в печени, пониженным их катаболизмом вследствие резкого снижения в крови уровня лецитин–холестерин–ацилтрансферазы, в больших количествах выделяющихся с мочой, снижением активности липопротеидлипазы и нарушением метаболической функции почек. Вследствие измененного катаболизма холестерина в печени и гипопротеидемии в крови повышено содержание свободных, неэстерифицированных жирных кислот. Характерным признаком НС является нарушение метаболизма витамина D и связанного с ним фосфорно-кальциевого обмена. Эти нарушения выражаются в гипокальциемии, гипокальциурии
с клиническими признаками тетании (чаще у детей), остеопороза, остеомаляции. В основе этих нарушений лежит дефицит одного или нескольких метаболитов витамина D. Один из метаболитов (25-гидрокси витамин D) циркулирует в крови вместе с α-глобулином, “витамин D-связывающим белком” и при нарушенной проницаемости ГБМ выходит в клубочковый фильтрат. Дигидроксилированные метаболиты образуются в проксимальных канальцах, и при массивной протеинурии, ведущей к поражению канальцев, их синтез снижается. Дефицит метаболитов витамина D ведет к развитию резистентности скелета к кальциймобилизирующему действию паратгормона и нарушению всасывания кальция в кишечнике и тем самым к снижению ионизированного кальция. Большое значение имеет снижение связанного с белком кальция, обусловленное гипоальбуминемией. Снижение содержания ионизированного кальция стимулирует активность паращитовидных желез с развитием вторичного гиперпаратиреоза [4, 8].

Лечение

Одной из наиболее эффективных мер, позволяющих уменьшать отеки, остается бессолевая диета. Обязательно значительное ограничение потребления соли – менее 3 г (2/3 чайной ложки) в
сутки; следует максимально исключать продукты, богатые солью, вплоть до замены обычной питьевой воды дистиллированной. В целом объем жидкости за сутки не должен превышать объем выделенной мочи более чем на 200 мл.

Не вызывает сомнений целесообразность назначения препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторов АПФ (эналаприл, рамиприл, периндоприл) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан), оказывающих антипротеинурический эффект, особенно при назначении максимально разрешенных доз. Применение блокаторов РААС всегда требует мониторинга сывороточных уровней креатинина и калия. Всем больным с НС показаны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины (симвастатин, правастатин) [3, 8–11]. Стратегию лечения НС определяют с учетом варианта поражения почек, лежащего в его основе, и активности иммунных механизмов
прогрессирования поражения почек.

Цитостатики назначаются больным при наличии противопоказаний к стероидной терапии или в отсутствие эффекта от нее (циклофосфан, циклофосфамид, имуран). Хороший терапевтический эффект дает лечение цитостатиками узелкового периартериита и синдрома Вегенера, сопровождающихся НС. Эти препараты (особенно в сочетании со стероидными гормонами и антикоагулянтами) показаны при смешанной форме хронического гломерулонефрита, больным с синдромом Гудпасчера, волчаночным нефритом, подострым гломерулонефритом и при некоторых других заболеваниях, сопровождающихся НС [9–11]. При тяжелом течении НС, отсутствии эффекта от комплексной патогенетической терапии используются плазмаферез, гемосор бция, “пульс-терапия” глюкокортикостероидами (до 1000 мг/сут) и цитостатиками.

Кроме того, при нефротическом кризе в целях восполнения объема циркулирующей крови и для борьбы с гиповолемией внутривенно вливают реополиглюкин, декстраны, гемодез, белковые
растворы (до 600–800 мл в сутки), назначают антикининовые препараты (пармидин по 0,5 г 4 раза в день), антигистаминные средства, антибиотики [3, 10, 11].