Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Нарушение функций почек всегда изменяет фосфорно-кальциевый баланс, вызывая патологию костной системы, обозначаемую термином “ренальная остеодистрофия” (РОД) [1, 2]. Традиционно выделяют три формы РОД (табл. 1). В настоящее время у больных на гемодиализе (ГД) все чаще обнаруживают форму РОД (I), протекающую с увеличением метаболизма в костной ткани, клинически характеризующимся вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ). Низкообменная форма РОД (II) проявляется остеомаляцией и адинамическим заболеванием скелета, смешанная форма РОД (III) — сочетанием умеренного ВГПТ и нарушений процессов минерализации [2].

Высокообменное заболевание скелета

Вторичный гиперпаратиреоз. Под влиянием повышенной в плазме концентрации иПТГ в костной ткани активируются остеокласты, резорбирующие кость, образуются полости (лакунарная резорбция), которые заполняются синтезирующими коллаген остеобластами. В результате этих процессов происхо-
дит образование неорганизованного остеоида, который после кальцификации формирует неорганизованную кость (women bone) со сниженной механической прочностью. Важную роль в развитии ВГПТ у больных ХБП отводят активации Ca-рецепторов и VDR, локализованных в паращитовидных железах (ПЩЖ). Если Ca-рецепторы активируются при снижении в сыворотке
крови концентрации Ca2+ и повышают секрецию иПТГ, то VDR в условиях дефицита кальцитриола индуцируют пролиферацию ПЩЖ. При этом в некоторых ПЩЖ образуются аденомы, секреция которыми иПТГ не уменьшается при повышении уровня Ca²⁺ в сыворотке крови. У пациентов с ХБП с диабетической нефропатией развитие ВГПТ происходит более медленно, чем у больных ХБП с недиабетической этиологией. По данным сравнительных исследований, костные изменения у больных
ХБП с диабетической нефропатией менее выражены, чем у больных уремией недиабетической этиологии, при этом у первых, как правило, ниже уровень иПТГ в сыворотке крови и выше содержание кальцитонина. У пациентов с ВГПТ классическим поражением костной ткани является кистозно-фиброзный остеит, хотя последние исследования показали возможность развития при ВГПТ других форм костной патологии, таких как адинамическое заболевание скелета [1, 3–7].

Фиброзный остеит. Изменения в костной ткани более выражены, чем при ВГПТ. Гистологическая картина фиброзного остеита характеризуется тяжелым фиброзом с вовлечением костного мозга. Развивающиеся изменения в костной ткани у большинства больных резистентны к лечению активными
метаболитами витамина D. Максимальной выраженности нарушения минерализации костной ткани достигают среди больных, длительно находящихся на ГД [1, 2, 7].

Помимо ВГПТ имеются и другие факторы, которые могут оказать серьезное влияние на костный и минеральный метаболизм:
• длительный прием алюминийсодержащих фосфат-биндеров;
• глюкокортикоидная терапия;
• паратиреоидэктомия;
• лечение витамином D;
• сахарный диабет;
• β2-микроглобулиновый амилоидоз;
• метаболический ацидоз;
• гипофосфатемия в результате ограничения потребления фосфора с пищей или избыточного приема фосфат-связывающих препаратов.

Лечение активными метаболитами витамина D, так же как и использование фосфат-связывающих препаратов или препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани, регуляция концентрации кальция в диализате, могут привести к костным нарушениям, ассоциированым с низкими или почти
нормальными уровнями иПТГ [1, 5].

Низкообменное заболевание скелета

Остеомаляция. Дефектная минерализация остеоида ведет к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Остеомаляция может быть точно диагностирована только с помощью оценки декальцинированных гистологических препаратов кости. Остеомаляция обусловлена замедлением ремоделирования кости с накоплением в костной ткани неминерализованного остеоида, несмотря на достаточное число остеобластов. Дефектная минерализация имеет мультифакторную этиологию.
Факторами риска развития остеомаляции являются относительный или абсолютный дефицит витамина D или его активных метаболитов и/или резистентность к их действию. Витамин D контролирует синтез и созревание коллагена, стимулирует минерализацию кости. Остеомаляция часто наблюдается у
больных ХБП IV–V стадий с низким уровнем 25(OH)D₃ в крови. Лечение 25(OH)D₃ нередко ведет к обратному развитию дефектной минерализации. Среди возможных причин остеомаляции также обсуждают ингибирование магнием созревания аморфного фосфата кальция в его кристаллической
фазе. Содержание магния в костях больных с остеомаляцией увеличено. Магний стабилизирует аморфный фосфат кальция и ингибирует его превращение в гидроксиапатит. У этих больных
также увеличено содержание пирофосфата в костях, который ингибирует минерализацию [1, 5, 7].

У пациентов на диализе с хронической алюминиевой интоксикацией возможно развитие дефекта минерализации со снижением обмена в костной ткани, т. н. низкообменной остеомаляции. Данный тип дефекта минерализации характеризуется отложением алюминия на границе между остеоидом и
кальцинированной тканью. Кроме того, увеличенная нагрузка железом сама по себе или в сочетании с алюминием также может вызывать остеомаляцию у пациентов с почечной недостаточностью. Сочетанная с алюминием костная патология в настоящее время встречается крайне редко, поскольку применение содержащих алюминий фосфат-биндеров сократилось, а стандарты приготовления воды для диализа стали более жесткими. Клинически остеомаляция характеризуется болями в костях,
частыми переломами, проксимальной миопатией и развитием деформации скелета. Для остеомаляции характерны дефект минерализации костной ткани при избыточном накоплении межклеточного вещества, замедление созревания остеоида и его минерализации. Выраженная остеомаляция развивается при падении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м².

У пациентов с ХБП могут присутствовать и другие факторы, влияющие на костный и минеральный обмен, не связанные непосредственно с уремией:
• дефицит витамина D в пище;
• длительная иммобилизация;
• злокачественные опухоли;
• лекарства, влияющие на метаболизм витамина D;
• пожилой возраст;
• постменопауза;
• расовая принадлежность.

Так, пожилой возраст и дефицит половых гормонов (эстрогенов и андрогенов) вызывают остеопороз и потерю костной массы. Дефицит витамина D в рационе, прием лекарственных препаратов, воздействующих на метаболизм витамина D, таких как противосудорожные средства, и/или гипофосфатемия, также вызывают дефект минерализации остеоида, ведущий к остеомаляции [8–10].

Адинамическая болезнь кости (АБК). Распространенность АБК у диализных больных составляет 15–60 %. Больные с АБК имеют более низкие уровни иПТГ в крови, чем больные с другими формами болезни кости. Чрезмерная супрессия активности ПЩЖ препаратами кальция и/или 1,25(OH)₂D₃, ведущая к снижению уровня иПТГ в крови ниже целевых значений для данной стадии ХБП, может быть причиной развития АБК. Вследствие дефекта потребления кальция костной тканью у пациентов с АБК часто развивается гиперкальциемия при увеличенном потреблении кальция или высоком содержании его в диализате. В отличие от остеомаляции при АБК образование межклеточного вещества и скорость
минерализации остеоида остаются в пределах нормальных показателей, но число остеокластов и остеобластов в костной ткани уменьшено и кость не в состоянии ассимилировать кальций. Клиническая картина АБК проявляется гиперкальциемией, метастатической кальцификацией и частыми переломами. Способствует кальцификации длительность ЗПТ, а у пациентов с ХБП и диабетической нефропатией – в т. ч. и высокий уровень HbA1, повышение которого на 1% увеличивает риск кальцификации в 2,1 раза. Факторами, способствующими развитию АБК, считаются снижение уровня
альбумина, дефицит некоторых факторов роста (стимуляторов остеобластов), IGF-1, белка костного матрикса-7 (bone matrix protein 7), экспрессируемого эпителием канальцев, повышением в крови концентрации остеопротегрина, вызывающего резистентность скелета к кальциемическому действию иПТГ. АБК часто наблюдается у больных ХБП с диабетической нефропатией или после паратиреодэктомии, а также у диализных пациентов пожилого возраста. При АБК рекомендуют
более низкие концентрации кальция в диализате (1,5–2,0 мэкв/л), чем традиционно используемые (2,5 мэкв/л). В этих условиях синтез иПТГ стимулируется и повышается уровень обмена в костной ткани. Необходимо поддерживать уровень иПТГ по крайней мере на планке 100 пг/мл (11,0 пмоль/л).
Если значения иПТГ превышают 300 пг/мл (33,0 пмоль/л), концентрацию кальция в диализате следует увеличить до 2,5 мэкв/л. Таким образом, низкий уровень иПТГ в крови диализных больных свидетельствуют о наличии АБК, но высокий уровень иПТГ также не исключает возможности развития
этой патологии скелета. В ряде публикаций последних лет у диализных больных с гистологически подтвержденным диагнозом АБК регистрировались высокие (болеe 400 пг/мл [44 пмоль/л]) уровни иПТГ. Поскольку не исключаются значения ограничения возможностей методики определения иПТГ, трепанобиопсия кости может оказаться необходимой для исключения диагноза АБК, когда уровень иПТГ достигает целевых значений или превышает их [9–11].

Сочетание ВГПТ с нарушением минерализации костной ткани (смешанный тип РОД)

Сочетание фиброзного остеоида и остеомаляции наблюдается при далеко зашедшей ХБП. Преобладание одного из этих процессов зависит от многих факторов, в первую очередь от баланса кальцитриола и выраженности ВГПТ [1, 2, 5].

Таблица 1. Формы ренальной остеодистрофии (РОД).

Бета 2 (β₂)-микроглобулиновый (диализный) амилоидоз

При β2-микроглобулиновом амилоидозе белком-предшественником амилоида служит β2-микроглобулин – негликолизированный полипептид с молекулярной массой 11 800 Да, который не фильтруется через купрофановые диализные мембраны и задерживается в организме. У здоровых лиц сывороточная концентрация β2-микроглобулина – менее 2 мг/л, у больных на длительном ГД она превышает норму
в 15–30 раз, что служит основой для развития амилоидоза в среднем через 7 лет. Ассоциированный с диализом амилоидоз является серьезным осложнением у пациентов с терминальной стадией ХБП на регулярном ГД, характеризуется отложением фибриллярного белка амилоида (Аβ2М) в различных тканях. Наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев, а также развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах. Частым признаком является деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвоночных дисков преимущественно в шейном отделе
позвоночника. По мере прогрессирования болезни отложения амилоида обычно выявляются и в желудочно-кишечном тракте, и сердце. В одном из диализных центров 90 % больных через 5 лет от начала лечения имели морфологические признаки β2-микроглобулинового амилоидоза. Однако у многих пациентов болезнь может протекать субклинически, что затрудняет раннюю диагностику [1, 12, 13].

Роль ацидоза в нарушении минерализации костной ткани

У больных с ХБП отмечается ретенция ионов водорода, которые частично аккумулируются в костной ткани, приводя к потере костного кислоторастворимого карбоната кальция. Однако не получено убедительных доказательств того, что хронический ацидоз может вызывать дефектную минерализацию [1, 5].

Диагностика и дифференциальная диагностика ренальной остеодистрофии

Оценка метаболизма кальция и фосфора при ХБП. Для более точной оценки концентрации свободного кальция измеренный уровень общего кальция в сыворотке крови необходимо корректировать по содержанию альбумина. Данная рекомендация основывается на исследованиях, включивших больных на ГД и на ПАПД, в которых была оценена достоверность расчетных методов коррекции измеренного в сыворотке крови общего кальция по уровню альбумина [1, 5]. Применялся
стандартизированный контроль забора и обработки крови. Концентрацию альбумина определяли автоматизированным методом с бромкрезоловым зеленым (bromocresol green – BCG), содержание общего кальция в сыворотке крови – с помощью ионоселективных электродов. Корректированный общий кальций у больных с ХБП рассчитывают по формуле с учетом величины межгрупповой корреляции 0,84 [14]: Корректированный кальций (мг/дл) = общий кальций (мг/дл) + 0,8 × [4,0 – альбумин сыворотки] (г/дл).

При ХБП III стадии (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) у большинства больных уже выявляют снижение содержания свободного кальция (Ca²⁺) в сыворотке крови, которая продолжает снижаться и далее по мере ухудшения функции почек. При ХБП IV–V стадий увеличивается фракция кальция, связанного с анионами, за счет чего содержание Ca²⁺ снижается еще больше, несмотря на то что концентрация общего кальция может оставаться на нормальном уровне. С другой стороны, ацидоз может приводить к увеличению содержания Ca²⁺. Содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и иПТГ в плазме необходимо измерять у всех больных ХБП при СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м². Частота этих измерений зависит от стадии ХБП (табл. 2).

Целевые уровни иПТГ в плазме крови также должны основываться на стадии ХБП (табл. 3).

Дифференциальная диагностика различных форм ренальной остеодистрофии представлена в табл. 4.

Надежный диагностический критерий ВГПТ — повышение в сыворотке крови концентрации ПТГ [1, 2, 5]. Дефероксаминовый тест (ДФО-тест) позволяет диагностировать наличие перегрузки алюминием, но не является специфичным на наличие специфической костной патологии. Диагноз алюминиевой остеомаляции можно установить только на основании данных трепанобиопсии кости. При аккумуляции в костной ткани алюминия, как правило, выявляют морфологическую картину, характерную для АБК или остеомаляции. В последние три десятилетия количественная гистоморфометрия костной ткани с двойной тетрациклиновой меткой стала “золотым стандартом” при постановке диагноза метаболической болезни скелета у больных ХБП. Гистохимическое окрашивание на алюминий может выявлять его депонирование при любых из этих состояний, что позволяет диагностировать связанную с алюминием болезнь костной ткани, сосуществующую с основным типом остеодистрофии. Остеопороз и остеопения характеризуются снижением объема трабекулярной или кортикальной части костной ткани, выявляемом при биопсии. Остеопения может быть диагностирована с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorptiometry), которая позволяет определять минеральную плотность кости как во всем скелете, так и селективно в отдельных участках, например в поясничном отделе позвоночника, бедре, шейке бедренной кости. Наличие остеопороза является важным предиктором повышенного риска переломов костей в общей популяции. Поэтому измерение минеральной плотности кости с использованием двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии — важный диагностический метод для идентификации больных ХБП, более подверженных переломам. В трех недавних исследованиях отмечен повышенный риск переломов костей у больных ХБП [15–17].

Таблица 2. Рекомендации по частоте измерения уровней кальция, фосфора
и иПТГ у больных ХБП в зависимости от стадии ХБП.

Таблица 3. Рекомендуемые целевые уровни иПТГ в плазме крови в зависимости от стадии ХБП.

По мнению группы экспертов K/DOQI, биопсия кости дает существенную и необходимую информацию
о больных ХБП с:
• патологическими переломами костей в отсутствие характерной травмы или злокачественных опухолей. Биопсия необходима для оценки влияния различных факторов (уремических, не связанных с уремией) на скорость образования кости, характер ее минерализации и архитектонику;
• уровнем иПТГ в сыворотке крови от 100 до 500 пг/мл (11,0–55,0 пмоль/л) в отсутствие объяснимой причины гиперкальциемии, болях в костях или увеличением активности костной фракции ЩФ. Когда уровень иПТГ в сыворотке крови находится в диапазоне между 100 до 500 пг/мл (11,0–55,0 пмоль/л), его чувствительность и специфичность недостаточны для надежного прогнозирования АБК или
гиперпаратиреоза. Биопсия кости позволит более точно оценить скорость ее остеогенеза и минерализации и поможет осуществить выбор метода терапии;
• подозрением на наличие алюминиевой интоксикации. Из-за потенциальной токсичности и побочных эффектов десфераля необходимость его применения следует подтверждать наличием депонирования алюминия в костной ткани с помощью трепанобиопсии.

Возможность биопсии кости следует также рассматривать у некоторых диализных больных перед удалением паращитовидных желез. При наличии анамнестических данных о длительном приеме алюминийсодержащих фосфат-связывающих препаратов или использования диализа с плохой
очисткой воды трепанобиопсия может быть полезной для исключения сосуществующего ВГПТ и алюминиевой болезни кости. У таких больных паратиреоидэктомия может усугубить токсическое воздействие алюминия, поэтому алюминиевая интоксикация должна быть исключена до паратиреоидэктомии. У других больных ХБП уровень иПТГ может быть повышен незначительно, но могут присутствовать симптомы, указывающие на повышенную активность иПТГ (гиперкальциемия,
гиперфосфатемия, увеличение активности костной фракции ЩФ, рентгенологические признаки резорбции кости). Поэтому любому пациенту с уровнем иПТГ < 800–1000 пг/мл (88,0–110,0
пмоль/л) целесообразно выполнять трепанобиопсию до паратиреоидэктомии, чтобы подтвердить увеличение скорости образования кости и уточнить гистологическую.

При выполнении трепанобиопсии следует соблюдать ряд условий:
• Биопсию кости следует выполнять после тетрациклиновой метки, а биоптат брать из передней поверхности подвздошного гребня. Необходимо стремиться получить столбик кости не менее 4–5 мм в диаметре. Костный биоптат должен быть обработан в соответствии с принятыми стандартами.
• Результаты гистоморфометрии должны формулироваться в соответствии со стандартной классификацией, предложенной Американским обществом костных и минеральных исследований (www.asbmr.org).
• Гистохимическое окрашивание на алюминий следует проводить по методу “aluminon” (D.J. Sherrard et al., 1993). Результаты должны быть оценены количественно и полуколичественно и содержать информацию о локализации окрашенных участков (на внутренней поверхности минерализованного остеоида или в основном веществе). Если окрасившийся участок занимает < 5 % поверхности остеоида, это свидетельствует о минимальном количестве депонированного алюминия, в то время как выявление окрасившегося участка площадью > 25 % поверхности остеоида считается признаком присутствия в нем большого количества алюминия.

“Золотым стандартом” диагностики диализного амилоидоза является биопсия. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать удаленную ткань при операции декомпрессии запястного канала и необходимо окрашивать конго красным. При световой микроскопии амилоид выглядит как аморфная эозинофильная масса розового или оранжевого цвета, а при микроскопии в поляризованном свете – в виде яблочно-зеленого свечения из-за феномена двойного лучепреломления. Окраска тиофлавином трансплантата, при которой определяют светло-зеленую
флуоресценцию, более чувствительна, но менее специфична, в связи с чем рекомендуют применять оба этих метода для более точной диагностики амилоидоза. Наиболее эффективным методом типирования Аβ2М белка амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к белку-предшественнику β2-микроглобулину. В последние годы в клинической практике применяют радиоизотопную сцинтиграфию с меченным радиоизотопами Р-компонентом –
составной частью любого типа амилоида. Метод позволяет in vivo оценить распределение и объем амилоидного отложения в органах и тканях, проводить мониторинг их состояния на всех этапах развития болезни, в т. ч. и в процессе лечения. Принцип метода основан на том, что меченый сывороточный Р-компонент специфически и обратимо связывается с амилоидными фибриллами и включается в состав отложений амилоида в количестве, пропорциональном его объему, что визуализируется на серии сцинтиграмм [1, 5].

Таблица 4. Дифференциальная диагностика форм ренальной остеодистрофии.

Таблица 5. Эффекты современных групп препаратов, используемых для профилактики
и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП.

FGF-23 определяют в сыворотке крови с помощью набора FGF-23 Elisa Kit. Klotho диагностируют в сыворотке крови, спинномозговой жидкости, моче с помощью набора анти-Klotho поликлональных антител. Методом иммуногистохимического анализа возможно определение FGF-23/Klotho в проксимальных канальцах почек [14].

Профилактика и лечение ВГПТ

У 60 % больных лечение активными метаболитами витамина D не позволяет полностью нормализовать уровень иПТГ, кальция и фосфора в крови, около 30 % больных резистентны к лечению метаболитами витамина D [1, 2, 5, 20]. Сравнительная эффективность современных групп препаратов, используемых для профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП IV–V стадии, представлена в табл. 5.

Кальциймиметики – препараты нового поколения, способные эффективно подавлять секрецию иПТГ. Их применение у больных с ВГПТ нередко позволяет избегать паратиреоидэктомии. Эффективность и безопасность цинакальцета продемонстрированы в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6–12 месяцев, включивших 1136 пациентов с ВГПТ на регулярном ГД [1, 2, 9, 10]. Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, т. е. вызывает изменения кальциевых рецепторов ПЩЖ, повышая их чувствительность к внеклеточному кальцию, что уменьшает продукцию и секрецию иПТГ. Эффективен при гиперкальциемическом кризе. Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут, ее обычно постепенно увеличивают до достижения концентрации иПТГ в сыворотке крови в пределах 200–300 пг/мл. Цинакальцет следует принимать один раз в сутки во время приема пищи либо сразу после еды. Стабильная концентрация препарата достигается в течение 7 дней. На фоне приема препарата может развиваться гипокальциемия.
При снижении корректированного общего кальция сыворотки крови менее 7,5 мг/дл следует назначать кальция карбонат и кальцитриол и снижать дозу цинакальцета или временно прекращать прием препарата до восстановления целевого уровня корректированного общего кальция [20]. Ряд авторов отмечают, что риск развития гиперкальциемии при лечении ВГПТ выше у больных на преддиализном этапе ХБП, чем у диализных больных [8, 21, 22]. Предполагают, что меньший риск развития гиперкальциемии у диализных больных связан с более низкой у них начальной сывороточной концентрацией кальция, а также низким уровнем кальцитриола.

Высокая стоимость препарата ограничивает его широкое применение среди пациентов с терминальной ХБП.

Селективные активные метаболиты витамина D представлены в настоящее время парикальцитолом (Земплар). В качестве показаний к применению Земплара называют профилактику и лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП III–IV cтадий, а также у больных терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. Продемонстрировано [23], что в сопоставлении с кальцитриолом у больных, находящихся на программном гемодиализе с сохранным (> 200 пг/мл) сывороточным уровнем паратиреоидного гормона, фракционная кишечная абсорбция кальция под действием парикальцитола оказалась достоверно ниже, чем под действием кальцитриола (0,135 ± 0,006 и 0,158 ± 0,006 соответственно, р = 0,022). Выполненное G.T. Shumock et al. (2011) [24] ретроспективное исследование, включившее пациентов, находившихся на программном гемодиализе и имевших вторичный гиперпаратиреоз, которым с 2001 по 2007 г. был назначен цинакальцет (n = 1317) или парикальцитол (n = 1387), показало, что у больных, получавших парикальцитол, частота выполнения паратиреоидэктомий оказалась на 74 % ниже, чем у получавших цинакальцент (0,58 на 100 человеко-
лет и 2,24 на 100 человеко-лет). Кроме того, была констатирована тенденция к увеличению продолжительности периода, предшествовавшего возникновению потребности в паратиреоидэктомии у больных, которые принимали парикальцитол, хотя различие с группой, принимавшей цинакальцет, и не достигло статистической достоверности. Установлена также экономическая эффективность применения парикальцитола [25]. Плейотропные эффекты парикальцитола позволяют рассчитывать и на его нефропротективное действие: так, в 2010 г. опубликованы результаты исследования VITAL [26], в котором в комбинации с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II парикальцитол обусловливал достоверно большее снижение альбуминурии у больных сахарным
диабетом 2 типа, чем только блокатор ренин-ангиотензинальдостероновой системы, при этом не приведя к заметному увеличению числа нежелательных явлений.

Паратиреоидэктомия. Согласно клиническим практическим рекомендациям K/DOQI, больным с тяжелым ВГПТ (сывороточные уровны иПТГ выше 800 пг/мл [88 пмоль/л]), ассоциированным с неконтролируемой гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией, показана паратиреоидэктомия. Другие показания: кальцийфилаксия, развитие аденомы одной из ПЩЖ или ее малигнизация. Таким пациентам может быть выполнена субтотальная паратиреоидэктомия или полная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани. Результативность и частота рецидивов сопоставимы как
при субтотальной, так и при тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией или без нее. Существует мнение, что тотальную паратиреоидэктомию не следует выполнять больным, которым планируется трансплантация почки, поскольку после этого вмешательства контроль концентрации кальция в крови может быть затруднен [1, 10, 22].

Лечение низкообменных заболеваний скелета

Остеомаляция. Для лечения алюминиевой остеомаляции используют ДФО (см. рекомендации выше). Подходы к лечению не связанной с алюминием остеомаляции следует определять соответственно основному этиологическому фактору (дефицит витамина D и/или фосфора, применение лекарств, индуцирующих метаболизм цитохрома Р450, дефицит кальция, злоупотребление акоголем и др.). При остеомаляции, обусловленной дефицитом 25(ОН)D₃, 1,25(OH)₂D₃ или фосфора, показано назначение эргокальциферола, кальцитриола и/или фосфатов, парикальцитола. Если вызванная дефицитом витаминов D₂ или D₃ остеомаляция не корригируется эргокальциферолом или холекальциферолом, можно использовать активные метаболиты витамина D. Лечение фосфатами следует проводить до
тех пор, пока не будут достигнуты нормальные сывороточные уровни фосфора. Лечение остеомаляции должно продолжаться до нормализации клинических показателей выраженности остеомаляции и данных остеоденситометрии [1, 5, 10].

Лечение хронической алюминиевой интоксикации при ХБП. Для того чтобы предотвратить развитие алюминиевой интоксикации у больных ХБП, следует избегать регулярного приема алюминий-содержащих препаратов и поддерживать концентрацию алюминия в диализате ниже 10 мкг/л. Базальные уровни содержания алюминия у диализных больных должны быть ниже 20 мкг/л. Тест с ДФО следует выполнять у всех больных, у которых содержание алюминия увеличено (60–200 мкг/л) либо имеются клинические симптомы алюминиевой интоксикации. Тест выполняется посредством инфузии 5 мг/кг ДФО во время последнего часа диализа с определением сывороточного уровня алюминия до инфузии и через 2 дня перед следующей процедурой диализа.

Тест считается положительным, если прирост алюминия в сыворотке крови равен или выше 50 мкг/л.
ДФО-тест не следует проводить больным, у которых сывороточный уровень альминия превышает
200 мкг/л, чтобы избежать нейротоксичности, обусловленной повышением содержания в организме алюминия после введения ДФО [1, 5].

Адинамическая болезнь кости. Профилактика АБК включает меры, направленные на исключение возможности длительной гиперкальциемии, алюминиевой интоксикации. При АБК, доказанной результатами трепанобиопсии кости или иПТГ менее 100 пг/мл (11 пмоль/л), необходимо повысить в крови содержание иПТГ, что позволит увеличить обмен в костной ткани. Повышению уровня иПТГ способствует замена фосфат-биндеров на основе кальция на севеламер гидрохлорид или лантана карбонат. Если пациент получает витамин D, его следует отменить до повышения концентрации иПТГ выше 150 пг/мл [1, 2, 10].

Лечение β2-микроглобулинового амилоидоза. Мета-анализ опубликованного в настоящее время исследования позволяет считать трансплантацию почки единственным эффективным метод терапии β2-микроглобулинового амилоидоза. Трансплантация почки привела к снижению сывороточного уровня β2-микроглобулина, у большинства больных улучшилась подвижность в суставах, уменьшились боли в костях, однако проявления спондилоартропатии и рентгенологическая картина структуры костной ткани не изменились, что позволило многим авторам предположить, что депозиты амилоида не регрессируют. Можно ожидать, что по мере увеличения доступности метода трансплантации число больных с β2-микроглобулиновым амилоидозом будет уменьшаться. В исследовании, проведенном в диализном центре Лондона, показано, что лечение малыми дозами преднизолона больных диализным амилоидозом способствовало уменьшению интенсивности костных болей и увеличению подвижности в суставах, однако ни у кого из них не повлияло на прогрессирование болезни. В двух исследованиях оценивали использование β2-микроглобулин-абсорбирующих колонок, установленных последовательно в экстракорпоральный контур традиционного диализа. У всех больных отмечено снижение сывороточных уровней β2-микроглобулина, но при этом регресс клинических проявлений болезни не наблюдался [27–29].

Особенности ремоделирования костной ткани у реципиентов почечного трансплантата

Гипофосфатемия

У 50–80 % больных после трансплантации почки в течение первых 3 месяцев выявляют гипофосфатемию и высокую экскрецию фосфатов трансплантированной почкой. Дисрегуляцию
канальцевого транспорта фосфатов связывают со снижением натрий-зависимого транспорта фосфатов II типа (NaPi2) в мембране щеточной каемки проксимальных канальцев. В патогенезе этого нарушения большое значение придается иПТГ, глюкокортикоидам, а также FGF-23 [30, 31].

При генетически обусловленной остеомаляции мутации PHEX-гена приводят к недостаточной деградации FGF-23 и тяжелой гипофосфатемии из-за снижения активности котранспортера II типа (NaPi2) вследствие его ингибирования в проксимальных канальцах. Похожий механизм может развиваться и после трансплантации почки, когда увеличение биологической активности FGF-23 приводит к уменьшению реабсорбции фосфора в проксимальных канальцах и опосредованному развитию гипофосфатемии [32].

Таблица 6. Препараты для восполнения дефицита фосфора.

У больных после успешной трансплантации почки показано применение фосфатных добавок (табл. 6), когда сывороточный уровень фосфора становится ниже 1,5 мг мг/дл (0,48 ммоль/л). При этом целевым является уровень сывороточного фосфора от 2,5 до 4,5 мг/дл (0,1–1,45 ммоль/л) [33, 34]. Если в результате лечения пероральными фосфатными добавками концентрация фосфора в сыворотке превышает 4,5 мг/дл (0,81 ммоль/л), прием препаратов следует временно прекращать. У реципиентов почечного трансплантата уровни иПТГ, корректированного общего кальция и фосфора должны измеряться с частотой, соответствующей величине СКФ трансплантата (тактика аналогична указанной для больных ХБП) [34].

ВГПТ с персистирующей гиперкальциемией

У больных ХБП с ВГПТ после успешной трансплантации почки восстановление почечной функции частично устраняет устойчивость к кальциемическому действию иПТГ и восстанавливает продукцию кальцитриола, что в итоге приводит к гиперкальциемии из-за увеличенной абсорбции кальция
в ЖКТ и влияния иПТГ на почечный транспорт кальция и костный обмен. В последующем содержание кальция в крови обычно нормализуется, т. к. при достаточно адекватной функции трансплантата гипертрофия ПЩЖ регрессирует. Однако у 1–5 % реципиентов продолжают сохраняться избыточная продукция иПТГ, которая обусловливает персистирующую гиперкальциемию и может даже потребовать паратиреоидэктомии.

При исследованиях, оценивающих динамику уровня иПТГ у пациентов с ВГПТ после успешной трансплантации почки, показано, что у большинства пациентов уровень иПТГ снижается в среднем на 50 % в течение первых 14 дней после пересадки. В большинстве работ приводятся данные о том, что
спустя год после трансплантации почки уровень иПТГ обычно возвращается к нормальным значениям. Однако у некоторых больных содержание иПТГ в крови остается повышенным вследствие стойкой гиперплазии ПЩЖ. Персистирование гиперпаратиреоза после трансплантации почки связывают
с длительностью периода диализного лечения до пересадки почки, а также с наличием высокого содержания иПТГ и корректированного общего кальция в сыворотке крови к моменту операции. Опубликованы данные двух исследований относительно значения генотипа рецептора витамина D для
персистирования гиперпаратиреоза после трансплантации почки. В одном из этих исследований более низкие посттрансплантационные уровни иПТГ выявляли у больных с генотипом BB-рецептора витамина D, в другом – напротив, у лиц с генотипом bb [35, 36]. Основываясь на данных контролируемых исследований, можно утверждать, что выраженность гиперпаратиреоза до пересадки почки отражает степень уменьшения массы костной ткани.

Уменьшение массы костной ткани

В то время как успешная трансплантация почки устраняет многие проблемы уремии, которые не уступают диализной терапии, нарушения костного и минерального метаболизма не только сохраняются, но и у 90–100 % реципиентов эти нарушения усугубляются. Уменьшение (потеря) костной массы в раннем посттрансплантационном периоде приводит к развитию остеопении (уменьшению минеральной плотности кости) и остеопорозу (снижению массы кости более чем на два
допустимых отклонения отностительно нижнего показателя массы кости для здоровых лиц молодого возраста – критерии остеопороза ВОЗ).

Скорость, с которой происходит уменьшение минеральной плотности кости после трансплантации почки, достигает максимальных значений к концу 6-го месяца после операции, затем в течение года она замедляется [37]. В исследовании, включившем 34 реципиента почечного трансплантата, оценивавшем минеральную плотность костной ткани с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, показано, что содержание минеральных веществ в кости и минеральная плотность ее были снижены на 7 и 5 % соответственно в течение первых 5 месяцев после операции. Крупные перекрестные исследования минеральной плотности костной ткани у реципиентов трансплантированной почки демонстрируют снижение костной массы в среднем на 10 % через 12 и на 16 % через 24 месяца после операции по сравнению с аналогичными показателями в популяции без заболевания почек. В исследовании, включившем 20 больных с фиброзным остеитом, развившимся до трансплантации почки, показано заметное уменьшение скорости образования кости и удлинение времени ее минерализации, в то же время скорость резорбции кости, повышенная до операции, возвращалась к норме [1, 5].

Терапия ГКС — ведущий фактор в развитии остеопении. ГКС увеличивают экскрецию кальция и фосфора с мочой путем ингибирования синтеза витамина D, а также супрессию остеобластов и активацию остеокластов. В проспективном исследовании у реципиентов почечного трансплантата кумулятивная и поддерживающая доза преднизолона отрицательно коррелировали с массой костной ткани и показателями обмена в костной ткани.

В трех контролируемых исследованиях изучалось влияние на минеральную плотность костной ткани у реципиентов почечного трансплантата различных вариантов комбинации ГКС и цитостатиков. Было выявлено, что монотерапия циклоспорином не оказывала отрицательного влияния на показатели минеральной плотности кости, в то время как комбинации препаратов преднизолон + циклоспорин или преднизолон + циклоспорин + азатиоприн способствовали более быстрому уменьшению плотности костной ткани в послеоперационном периоде. Не получено статистически значимых различий показателей минеральной плотности костной ткани у пациентов на поддерживающей терапии циклоспорином или преднизолоном в сочетании с азатиоприном в сроки от 7 до 15 лет после
трансплантации почки. Используемый для поддерживающей терапии преднизолон в дозе менее 10 мг/сут в меньшей степени снижал минеральную плотность костной ткани, чем в дозе, превышающей 10 мг/сут.

Аваскулярный некроз головок бедренных костей в посттрансплантационном периоде

В первые два года после трансплантации у значительного количества реципиентов развивается аваскулярный некроз головки бедренной кости.

Патологический процесс обычно начинается с разрушения хряща головки бедренной кости и со временем распространяется на большую часть ее поверхности. Нередко поражались и другие крупные суставы. В основе патогенеза данного осложнения лежит пролиферация жировых клеток костного мозга, вызывающих повышение внутрикостного давления, что в итоге приводит к нарушению перфузии кости. Риск развития аваскулярного некроза головки бедренной кости коррелирует с
длительностью предшествующего трансплантации диализного лечения и дозой ГКС в посттрансплантационном периоде [38]. Так, мета-анализ 5 исследований, в которых изучалась связь
между применением ГКС и развитием аваскулярного некроза, показал, что реципиенты, получавшие ГКС в больших дозах, имеют более чем в 1,5 раза увеличенный риск развития аваскулярного некроза в сравнении с пациентами, получавшими ГКС в низких дозах [39].

Лечение посттрансплантационного снижения минеральной плотности костной ткани. Для терапии посттрансплантационного снижения минеральной плотности костной ткани применяются бисфосфонаты. Бисфосфонаты являются производными дифосфоновой кислоты — аналогами естественного пирофосфата. Селективное действие бисфосфонатов основывается на их высоком сродстве к минеральным компонентам кости. Бисфосфонаты действуют путем подавления активности остеокластов, уменьшая опосредованную ими резорбцию костной ткани. В исследованиях in vitro бисфосфонаты подавляют преципитацию кальция фосфата, блокируя его трансформацию в
гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита с образованием более крупных кристаллов и ускоряют их обратное растворение [40].

В настоящее время в клинической практике используются препараты первого поколения – клодронат натрия, этидронат натрия и препараты второго поколения – алендронат натрия, памидронат натрия. Созданы и изучаются препараты третьего поколения – ризедронат и ибандронат. При длительном применении такие препараты, как этидронат, памидронат и алендронат, ингибируют помимо резорбции и образование кости. Наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность этидроната натрия. Согласно последним данным, прерывистый длительный прием препарата – по
400 мг/сут внутрь в течение 14 дней каждые 3 месяца (при непрерывном применении возможно ингибирование минерализации костной ткани) – оказывает антирезорбтивный эффект, стабилизирует массу костной ткани, корригирует гиперкальциемию и снижает риск переломов в посттрансплантационном периоде. Памидронат натрия, используемый по 15 мг внутривенно капельно ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации корректированного общего кальция в сыворотке крови в посттрансплантационном периоде у больных на поддерживающей терапии стероидами, стабильно сохранял постоянство минеральной плотности костной массы у пациентов и существенно снижал риск переломов кости. Прерывистый длительный
прием алендроната натрия (по 400 мг/сут внутрь в течение 14 дней каждые 3 месяца) у реципиентов почечного трансплантата с послеоперационным остеопорозом способствовал увеличению массы кости, а также уменьшал риск переломов. Препараты разрешены к применению в США и Европе для
профилактики и лечения нарушений минеральной плотности костной ткани у больных с остеопорозом, в т. ч. и у пациентов в посттрансплантационном периоде. Бисфосфонаты противопоказаны при адинамическом заболевании скелета и алюминиевой остеодистрофии. При приеме алендроната натрия возможно развитие запоров, диареи, метеоризма, эзофагита, которые быстро устраняются после отмены препарата [1, 5]. При лечении остеопороза памидронатом описаны случаи развития вторичного ФСГС вследствие индукции апоптоза подоцитов [40, 41].

У реципиентов почечного трансплантата для подавления стероидозависимой костной резорбции выбор дозы бисфосфоната необходимо соотносить с уровнем СКФ пересаженной почки (табл. 7).

Весьма эффективно применение другого ингибитора резорбции кости – кальцитонина. Кальцитонин – естественный гормон, эффективен не только в лечении болезни Педжета, злокачественного остеолиза и высокообменного остеопороза, но и в предотвращении снижения массы костной ткани при остеопорозе, вызванном длительным приемом ГКС. Назальная форма препарата обладает хорошей биодоступностью, составляющей не менее 50–100 % от этого показателя при внутривенном введении препарата. Испытания на животных подтвердили его низкую токсичность, ограниченное влияние на супрессию остеокластов без отрицательного воздействия на остеогенез. Сравнительный анализ эффективности интраназального кальцитонина в дозе 200 МЕ и перорального клодроната натрия (бисфосфонат) в дозе 800 мг/сут в торможении резорбции костной ткани у больных в позднем посттрансплантационном периоде выявил сопоставимое увеличение костной массы в обеих группах по
сравнению с контролем (нелечеными больными). Увеличение костной массы у обследованных больных при этом не повлияло статистически значимо на минеральную плотность костной ткани [1, 41–43].

Влияние диуретиков на метаболизм костной ткани у реципиентов почечного трансплантата. Обобщая результаты исследований последних лет можно сделать вывод о том, что тиазидные и петлевые диуретики по-разному влияют на метаболизм костной ткани и элиминацию кальция как в общей популяции, так и у реципиентов почечного трансплантата. Применение петлевых диуретиков (фуросемида) для контроля АГ и гидратации может вызывать гиперкальциурию и потенциально способно ускорять резорбцию кости. В то же время тиазидные диуретики, напротив, уменьшали потерю кальция с мочой и увеличивали его кишечную абсорбцию у больных, принимавших ГКС [44].
Однако применение тиазидных диуретиков ассоциировалось с прогрессированием ряда метаболических нарушений (гиперлипидемии, гиперурикемии, гипокалиемии), которые также
наблюдались у больных в посттрансплантационном периоде. Кроме того, у многих реципиентов трансплантированной почки диуретики тиазидной группы усиливали атерогенное действие ГКС [45]. Поэтому следует соблюдать осторожность при их длительном использовании в посттрансплантационном периоде.