Болезнь Фабри (Андерсона–Фабри) – наследственное заболевание, обусловленное Х-сцепленным дефектом метаболизма сфинголипидов, связанным с недостаточностью a-галактозидазы А [1, 2]. Патогенетическую основу органных поражений при болезни Фабри составляет накопление, в первую очередь в структурах сосудистой стенки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки медии), нейтральных сфинголипидов – церамид-тригезоксида и церамид-дигалактозида, приводящее к тяжелым метаболическим расстройствам и в конечном итоге – к необратимому фиброзу органов-мишеней. Болезнь Фабри может сопровождаться вовлечением практически любых внутренних органов, а также кожи и центральной нервной системы (см. таблицу), что обусловливает обращение этих пациентов к представителям различных клинических специальностей и определенные трудности в своевременной диагностике заболевания. Первыми клинически очевидными проявлениями болезни Фабри, как правило, становятся поражение почек, сердца, а также кожная и неврологическая симптоматика.

Таблица

Результаты оценки распространенности болезни Фабри среди лиц с соответствующими вариантами органных поражений, которые могут быть обусловлены этим заболеванием, свидетельствуют о том, что оно не является столь редким, как большинство других наследственных заболеваний. Так, по данным скрининга, проведенного в рамках Stroke Prevention in Young Men Study [3] – исследования, включившего молодых (возраст –15–49 лет) мужчин с ишемическим инсультом, в 0,18 % всех его случаев и в 0,65 % случаев ишемического инсульта неустановленного происхождения удается выявить носительство соответствующих генетических детерминант болезни Фабри. Скрининг маркеров болезни Фабри, выполненный у 171 977 новорожденных Тайваня [4], показал, что частота носительства мутации гена, кодирующего a-галактозидазу А, составляет примерно 1 на 1250 новорожденных мальчиков, самым частым вариантом мутации является c.936+919G > A (также обозначаемая как IVS4 + 919G > A), обнаруживаемая у лиц с поздним дебютом поражения сердца. Аналогическое обследование 37104 новорожденных мальчиков, предпринятое в Италии [5], выявило, что у 0,3 % из них имеются как мутации гена, так и снижение активности a-галактозидазы А, что соответствует расчетной частоте заболевания 1 на 3100 новорожденных мальчиков; при этом соотношение позднего и “классического” (дебют болезни в детском возрасте) фенотипов составляет примерно 11 : 1. Эти данные также указывают на то, что большая часть новых случаев болезни Фабри в ближайшие годы будет диагностироваться не педиатрами, а врачами, работающими со взрослыми, – нефрологами, кардиологами, неврологами и дерматологами.

Частоту болезни Фабри неоднократно целенаправленно изучали у пациентов с различными стадиями хронической болезни почек (ХБП), в т. ч. терминальной почечной недостаточностью. По данным US Renal Data System [6], в течение 3 лет (1996–1998) заместительная почечная терапия ежегодно начинает проводиться 11–14 пациентам с нефропатией в рамках болезни Фабри. Анализ европейского регистра ERA-EDTA [7] свидетельствует, что в течение 6 лет (1986–1993) были идентифицированы 83 пациента с терминальной почечной недостаточностью, обусловленной болезнью Фабри, что соответствует 0,0188 % в структуре всех причин необратимого ухудшения функции почек.

Тем не менее можно утверждать, что многие случаи почечного поражения при болезни Фабри остаются нераспознанными и при развитии терминальной почечной недостаточности их учитывают в других нозологических рубриках, что в свою очередь приводит к получению меньших по сравнению с истинными величин распространенности этого заболевания. P. Kotanko et al. (2004) [8] выполнили обследование на наличие болезни Фабри у 2480 пациентов 50 из 55 гемодиализных центров Австрии. На первом этапе снижение активности a-галактозидазы А регистрировали с помощью специального скринингового теста (тест-полоска, при нанесении на которую капли крови происходит изменение цвета). Если тест оказывался положительным, определяли активность a-галактозидазы А в лейкоцитах крови; при ее снижении проводили генетический скрининг мутаций соответствующего гена. У 85 (3,42 %) обследованных был констатирован положительный результат скринингового теста, из них у 4 (3 из них имели установленный диагноз болезни Фабри) активность лейкоцитарной a-галактозидазы А была снижена существенно, еще у 11 – умеренно. Генетический анализ показал, что в целом болезнь Фабри является причиной терминальной почечной недостаточности у 0,161 пациента, находящегося на программном гемодиализе. В Японии плазменную активность a-галактозидазы А определили у 514 пациентов, получающих лечение программным гемодиализом [9], у 1,2 % из них она оказалась существенно сниженной. У части из этих больных, у которых болезнь Фабри не была диагностирована ранее, типичные кожные (в т. ч. ангиокератомы) и глазные проявления отсутствовали; таким образом, именно почечное поражение при позднем варианте болезни Фабри может сохранять ведущее клиническое и прогностическое значение. О возможности существования условно атипичных, преимущественно “почечных”, вариантов болезни Фабри, которые остаются нераспознанными вплоть до необратимого ухудшения функции почек и выявляются лишь при определении плазменной активности a-галактозидазы А и при поиске мутаций соответствующего гена, свидетельствуют и другие работы, в которых обследовали больных, находящихся на программном гемодиализе [10].

При позднем, дебютирующем у взрослых варианте болезни Фабри прогноз нередко определяется течением именно почечного поражения. Так, M.H. Branton et al. (2002) [11], обобщив опыт наблюдения за 106 взрослыми больными Фабри, продемонстрировали, что лишь 56 из них пережили возраста 50 лет, при этом у всех сформировалась терминальная почечная недостаточность. Ни один из включенных в это исследование не получал заместительной ферментной терапии, в связи с чем эти пациенты погибли в возрасте до 60 лет.

Клинические проявления болезни Фабри характеризуются определенной вариабельностью. C.M. Eng et al. (2007) [12] обобщили данные глобального регистра болезни Фабри, включившего 1765 пациентов (54 % мужчины, в т. ч. 16 % в возрасте < 20 лет, и 46 % женщины, 13 % из них в возрасте < 20 лет). У мужчин заболевание дебютировало в среднем в возрасте 9 лет, а диагноз устанавливался только в 23 года. Аналогичные данные, указывающие на то, что болезнь Фабри, как правило, диагностируют поздно, были получены и при обследовании женщин: заболевание дебютировало у них, в среднем, в возрасте 13 лет, а наличие болезни Фабри констатировали только в возрасте 32 лет. У мужчин чаще всего наблюдались нейрогенные боли (62 %), кожные признаки (31 %), проявления поражения желудочно-кишечного тракта (19 %), почек (17 %) и глаз (11 %). У женщин поражение почек встречалось реже; самыми частыми были нейрогенные боли (41 %), признаки поражения желудочно-кишечного тракта (13 %), глаз (12 %), а также кожи. Признаки прогрессирования почечного процесса регистрировались в среднем в возрасте 38 лет, у мужчин цереброваскулярные и сердечно-сосудистые осложнения развивались раньше, чем у женщин. Греческий регистр пациентов, страдающих болезнью Фабри [13], также указывает на то, что это заболевание диагностируют несвоевременно: между появлением первых клинических признаков и подтверждением диагноза в среднем проходит 18 лет.

Клинические и лабораторные проявления нефропатии при болезни Фабри неспецифичны [2]; именно поэтому, очевидно, многие случаи ее, особенно не сочетающиеся с выраженными и типичными кожными и глазными симптомами, остаются не распознанными вплоть до терминальной почечной недостаточности, будучи ошибочно интерпретированными как хронический латентный гломерулонефрит или хронический интерстициальный нефрит. Как правило, нефропатия, ассоциированная с болезнью Фабри, проявляется снижением СКФ, умеренной протеинурией, а также признаками канальцевого поражения и расстройства концентрационной функции почек, в частности снижением относительной плотности мочи вплоть до изостенурии [14].

A. Ortiz et al. (2008) [15] проанализировали клинические и лабораторные проявления поражения почек у 1262 взрослых пациентов с болезнью Фабри (595 мужчин, 677 женщин), включенных в глобальный регистр болезни Фабри. У 38 % мужчин (возраст – 20–79 лет) и 13 % женщин 20–82 лет была констатирована ХБП III (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73м2) и последующих стадий. Средняя величина экскреции белков с мочой на I cтадии ХБП составила 629 ± 925 мг/сут у мужчин и 402 ± 867 мг/сут у женщин, достигнув максимума на IV–V стадиях ХБП (2368 ± 2418 мг/сут у мужчин и 2672 ± 1825 мг/сут у женщин). Протеинурия > 300 мг/сут также чаще встречалась при тяжелом поражении почек. Нефротическая протеинурия отмечена у 7,3 % мужчин и 3,6 % женщин; ее чаще наблюдали при IV–V стадиях ХБП. Снижение расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 было сопряжено с достоверным ростом систолического и диастолического АД. У мужчин и женщин была обнаружена прямая корелляция между экскрецией белков с мочой и систолическим АД. В целом можно констатировать частоту и тяжесть течения почечного поражения при болезни Фабри у мужчин по сравнению с женщинами.

R. Schiffman et al. (2009) [16] изучали взаимосвязи между течением почечного поражения и сердечно-сосудистыми осложнениями у 279 мужчин и 168 женщин, страдающих болезнью Фабри и наблюдавшихся в 27 клинических центрах Европы, США и Канады. Темп снижения СКФ оказался более быстрым у мужчин, составив в группе с исходной ее величиной > 60 мл/мин/1,73 м2 -3,0 ± 0,1 мл/мин/1,73 м2/год; при исходной ее величине < 60 мл/мин/1,73 м2 -6,8 ± 1,5 мл/мин/1,73 м2/год. У женщин с исходной величиной СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 темп ее падения составил -0,9 ± 0,9 мл/мин/1,73 м2/год, < 60 мл/мин/1,73 м2–-2,1 ± 1,6 мл/мин/1,73 м2/год. Период с момента первого определения СКФ до терминальной почечной недостаточности также оказался менее продолжительным у мужчин; минимальная его величина (2,4 ± 2,5 года) зарегистрирована в группе с исходной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Детерминантами увеличения скорости необратимого ухудшения функции почек были исходно низкая расчетная СКФ, более выраженные протеинурия и артериальная гипертензия. Терминальная почечная недостаточность сформировалась у 49 (27,4 %) мужчин и у 8 (4,8 %) женщин. У 137 (49) мужчин и у 59 (35 %) женщины были зарегистрированы сердечно-сосудистые осложнения, самые частые из них – нарушения сердечного ритма, отмеченные у 36 % больных. Жалобы на стенокардию предъявляли 13 % пациентов, у 2 % был констатирован острый инфаркт миокарда, у 3 % – хроническая сердечная недостаточность; 5 % пациентов перенесли цереброваскулярные осложнения (ишемический или геморрагический мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака).

В целом морфологические признаки почечного поражения различной степени выраженности удается выявить при морфологическом исследовании у подавляющего большинства взрослых пациентов, страдающих болезнью Фабри [2]. При световой микроскопии выявляются гипертрофия гломерулярных эпителиоцитов, их повышенная вакуолизация, расширение мезангия. Наибольшее количество сфинголипидов накапливается в подоцитах. Прогрессирование заболевания отражает нарастающий гломерулосклероз. Вакуоли со сфинголипидами обнаруживаются также в гломерулярном эндотелии, эпителиальных клетках дистальных канальцев и петли Генле, в меньшей степени – в структурах проксимальных канальцев. Характерен также тубулоинтерстициальный фиброз [17].

При стандартных окрасках почечной ткани, например гематоксилин-эозином или PAS-реакции, сфинголипиды вымываются и содержащие их вакуоли выглядят в виде пустот. Присутствие сфинголипидов можно выявить с помощью окраски суданом черным или синим люголем [17]. Специфичным методом выявления сфинголипидов в почечной ткани является также окраска лектинами. Данные иммуногистохимического исследования малоинформативны.

Электронная микроскопия демонстрирует увеличенные лизосомы, содержащие ламеллярные или гранулярные структуры. По мере прогрессирования почечного поражения наблюдают утрату малых отростков подоцитов, местами – фрагментацию гломерулярной базальной мембраны.

Установлено, что по мере снижения активности a-галактозидазы-А (почечной и лейкоцитарной) количество церамид-тригезоксида и тяжесть почечного процесса нарастают [18]. Одним из центральных механизмов прогрессирования глобального нефросклероза при болезни Фабри считают органную ишемию, обусловленную генерализованным нарушением проницаемости сосудистой стенки вследствие перегрузки ее (в частности, гладкомышечных клеток медии) сфинголипидами. Существенное значение с точки зрения провокации мезангиальной экспансии и тубулоинтерстициального фиброза имеет также повреждение церамид-тригезоксидом подоцитов и нарушение нормальной цитоархитектоники гломерулярного барьера [17]. Отложение церамид-тригезоксида в стенке внутрипочечных сосудов и канальцевых структурах бывает значительно более выраженным у мужчин, что во многом объясняет свойственное им более тяжелое течение почечного процесса [19].

Болезнь Фабри диагностируют на основании соответствующих клинических проявлений, при знакомстве с наследственным анамнезом (следует учитывать не только явные случаи заболевания, но и терминальную почечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность неочевидной этиологии, а также острые нарушения мозгового кровообращения у молодых). Необходимо обращать внимание на характерные особенности поражения сердца, присущие болезни Фабри. У мужчин утолщение (псевдогипертрофия) левого желудочка встречается примерно в 1,3 раза, развивается в более молодом возрасте и нарастает быстрее: по данным C. Kampmann et al. (2008) [20], темп прироста индекса массы миокарда левого желудочка составляет 4,07 ± 1,03 г/м2/год у мужчин и 2,31 ± 0,81 г/м2/год у женщин (p < 0,01). Как правило, все больные в возрасте старше 45 лет демонстрируют явные признаки поражения сердца. У 52,7 % больных выявляют концентрический тип гипертрофии левого желудочка, у 12,7 % – концентрическое ремоделирование, у 10,9 % – эксцентрическую гипертрофию левого желудочка, которая может осложняться обструкцией его выходного тракта [21].

Лабораторное подтверждение болезни Фабри подразумевает выявление снижения активности a-галактозидазы-А в плазме крови (существуют специальные тест-полоски, после применения которых проводят количественный анализ), лейкоцитах (этот тест имеет большую диагностическую ценность у женщин) [1]. В дальнейшем необходимо типирование мутации гена, кодирующего a-галактозидазу-А. Возможно обнаружение отложений сфинголипидов (главным образом церамид-тригезоксиды) в тканях. Маркером нефропатии, обусловленной болезнью Фабри, считают также определяющийся в моче глоботриазоцилцерамид (его концентрацию соотносят с уровнем креатинина в моче); по мере развития хронической почечной недостаточности его мочевая экскреция снижается [22, 23].

Своевременная диагностика болезни Фабри в последние годы приобрела особую актуальность в связи с тем, что тяжелое органное поражение удается затормозить с помощью заместительной ферментной терапии рекомбинантной галактозидазой, в т. ч. галактозидазой-b. Эффективность рекомбинантной галактозидазы-b при болезни Фабри продемонстрирована с патогенетических позиций; установлено, в частности, что при ее применении удается добиться заметного уменьшения накопления церамид-тригезоксида в эндотелиоцитах внутрипочечных, печеночных сосудов, коронарного русла, а также кожной сосудистой сети [24]. C.M. Eng (2001) [25] продемонстрировали, что применение рекомбинантной галактозидазы-b (1 мг/кг каждые 2 недели, продолжительность курса – 20 недель) позволила добиться достоверного по сравнению с отмеченным в группе, получавшей плацебо, усиления клиренса церамид-тригезоксида из эндотелия капилляров сердца, почек и кожи. У пациентов, которым проводили лечение галактозидазой-b, было констатировано снижение плазменной концентрации церамид-тригезоксида до не определяемых стандартными методами величин, что убедительно свидетельствует в пользу того, что заместительная терапия галактозидазой-b позволяет добиться заметного уменьшения суммарного пула церамид-тригезоксида, содержащегося в организме человека и депонирующегося в тканях-мишенях. Это подтверждается также отмеченной в данном клиническом исследовании стабилизацией величин креатининемии и расчетной СКФ, указывающих на торможение прогрессирования почечного поражения.

D.P. Germain et al. (2007) [26] сообщили о результатах применения галактозидазы-b в течение 54 месяцев. Спустя 54 месяца при морфологическом исследовании у большинства пациентов констатировано исчезновение глоботриазоцил-церамида из эндотелия капилляров кожи, миокарда, почек, а также подоцитов. У 41 из 54 пациентов креатининемия и СКФ оставались стабильными; у 6 больных почечное поражение прогрессировало (все представители этой группы были старше 40 лет, у них исходно наблюдалась выраженная протеинурия, а при морфологическом исследовании ткани почек, полученной при биопсии, выявлен гломерулосклероз). Нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, зарегистрировано не было.

Благодаря использованию галактозидазы-b удалось добиться заметного повышения качества жизни пациентов с болезнью Фабри, в частности уменьшения выраженности свойственного им болевого синдрома.

Анализ регистра Fabry Registry [12, 15] свидетельствует о максимальной эффективности заместительной ферментной терапии на ранней стадии органных поражений, хотя ее применение, очевидно, обоснованно и при терминальной почечной недостаточности [27]. В настоящее время в нашей стране зарегистрирован и разрешен для клинического применения высокоэффективный препарат агалзидаза-b (Фабразим, Genzyme Therapetics). В связи с этим особое значение сегодня приобретают ранняя диагностика болезни Фабри, продолжительное наблюдение за этими пациентами и формирование национального регистра с обеспечением их лечения препаратами рекомбинантной галактозидазы, в настоящее время зарегистрированными в нашей стране.