English
Введение
Изменение функции почек у ранее здоровых людей, заболевших крупозной пневмонией, впервые было описано McACintosh [1] в 1926 г. У этих пациентов был осуществлен лабораторный мониторинг азотовыделительной функции почек и уровня белка в моче; при этом автор отметил рост уровня мочевины в плазме и двуфазную динамику протеинурии – рост до пневмонического криза и снижение в последующие дни.
В последующие годы в немногочисленных работах, посвященных той же теме, были описаны аналогичные изменения показателей, характеризующих функцию почек, а также протеинурии [2–6]. Важно отметить, что все работы, выполненные с 1926 г. по настоящее время, посвящены оценке динамики выделительной и концентрационной функции почки при клинически тяжелой пневмонии, требующей наблюдения пациента в реанимационном отделении [7–10]. Сложилась парадоксальная ситуация, когда отсутствуют данные об изменениях функции почек у пациентов с нетяжелым течением пневмонии, хотя именно пневмония нетяжелого течения встречается чаще, причем пневмококк остается наиболее характерным возбудителем заболевания.
При учете числа пациентов, имевших пневмонию в качестве сопутствующего заболевания, количество случаев заболевания возрастает до 294 на 1000 стандартного населения. С целью изучения этого вопроса в нашей клинике в 2006 г. была создана программа по изучению влияния бактериальной инфекции на функциональное состояние почки у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Целью настоящего исследования стало изучение влияния пневмококковой внебольничной пневмонии на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у больных ХСН.
Материал и методы
Исследование проводилось в течение 30 месяцев в период с 1 января 2006 по 1 июля 2009 г.
Критерии включения в исследование:
• диагноз внегоспитальной пневмонии (ВП), верифицированный на догоспитальном этапе либо в течение 48 часов после госпитализации;
• верифицированная пневмококковая этиология пневмонии;
• установленный диагноз ХСН;
• отсутствие антибактериальной терапии на догоспитальном этапе;
• госпитализация в остром периоде ВП;
• наличие по крайней мере одного анализа уровня Кр плазмы крови в выписных эпикризах и/или амбулаторной карте не более чем за 90 дней до госпитализации;
Критериями исключения из исследования считали:
• госпитализации, обусловленные любой причиной, в течение 90 дней, предшествовавшие госпитализации, связанной с ВП;
• любое сопутствующее клинически значимое инфекционное заболевание;
• лечение программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом;
• наличие клинически подтвержденных острого/хронического пиелонефрита или гломерулонефрита.
За период проведения исследования в клинику поступили 4615 пациентов с ХСН в стадии декомпенсации и ВП, из них 457 соответствовали критериям включения в исследование. Продолжительность наблюдения составила 180 дней активного наблюдения; на 360-й день с пациентом осуществлялся телефонный контакт. В период активного наблюдения состояние пациента оценивалось на 1-й, 7, 14, 30, 90 и 180-й дни.
Оценка функционального состояния почки проводилась согласно шкале RIFLE (Risk of renal failure, Injury to the kidney, Failure of kidney function, Lose of kidney function and End-stage renal failure). Шкала RIFLE создана для объективной оценки степени почечной дисфункции при вовлечении почки в патологический процесс и предполагает одномоментный учет величины Кр сыворотки и объема выделяемой мочи за 6, 12 и 24 часа (табл. 1).
Согласно шкале RIFLE, стадия с минимальными проявлениями почечной дисфункции (обозначается термином Risk) предполагает только умеренное повышение Кр сыворотки, не приводящее к снижению СКФ более чем на 25 %, или снижение объема выделенной мочи < 0,5 мл/ч на 1 кг веса в течение 6 часов. С ростом степени дисфункции почки нарастает и уровень Кр сыворотки, а также увеличивается продолжительность периода, в течение которого фиксируется снижение объема выделяемой мочи. В настоящее время систему RIFLE рассматривают в качестве общепринятого подхода к оценке тяжести почечного поражения и стратификации прогноза пациентов [11–13].
У всех обследованных была оценена СКФ. Для расчета данного показателя использована модифицированная форма MDRD [14].
Тяжесть пневмонии оценивали на основании индекса Pneumonia severity index (PSI). Индекс PSI, разработанный для оценки состояния пациентов с ВП и определения прогноза течения болезни, учитывает данные анамнеза, лабораторные показатели и данные функционального осмотра пациента.
Алгоритм расчета индекса PSI состоит из двух этапов. На первом анализируются возраст, сознание, ЧСС, АД и температура тела (табл. 2). Для расчета абсолютного значения индекса PSI у конкретного пациента требуется переход ко 2-му этапу расчета индекса (табл. 3). Суммируя баллы, можно определить степень риска. Каждому классу риска соответствуют свои вероятности летального исхода (оценивается смертность в течение 30 дней).
Интегральная оценка коморбидности осуществлена по индексу Charlson [15]. При наличии двух и более заболеваний количество баллов суммировалось. Алгоритм расчета индекса коморбидности приведен в табл. 4.
ХСН диагностирован на основании общепринятых анализа клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования, а также знакомства с анамнезом. Оценка тяжести ХСН осуществлена по шкале US score “теплый/холодный” [16]. Шкала US score “теплый/холодный” применяется для оценки соответствия состояния пациента одному из четырех квадратов (рис. 1). В каждом квадрате обозначены признаки застоя крови в легких (“мокрый или сухой”) и тканевой гипоперфузии (“теплый или холодный”). Наибольшая степень тяжести состояния соответствует квадрату “мокрый/холодный”.
Пневмококковая природа пневмонии подтверждена бактериологическим методом. Осуществлен посев мокроты на стандартный набор микробиологических сред.
Результаты исследования
ОБЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ И ТЯЖЕСТЬ ПНЕВМОНИИ
Как видно из табл. 5, большая часть больных ХСН с пневмококковой ВП, госпитализируемых в стационар, при поступлении демонстрируют наличие III–IV функциональных классов (ФК) или IIб-стадию ХСН. Эта категория пациентов отличается высокой частотой курения (63 %), артериальной гипертензии (69 %), а также низкой приверженностью к общепризнанным методам лечения ХСН (ИАПФ получали 55 %, β-блокаторы 30 % больных; при этом нитраты получали 71,4 %). Для данных больных была характерна высокая коморбидность. “Острое” начало заболевания отмечено у 70 пациентов с II ФК ХСН и только у 14 % пациентов – с IV ФК ХСН. Большая часть пациентов (53 %) соответствовали квадрату “холодный/сухой” по шкале US score, 29 % пациентов соответствовали квадрату “холодный/мокрый”, 18 % – квадрату “теплый/мокрый”.
Температура тела оставалась нормальной у 353 (77 %) больных, еще у 59 (13 %) она оказалась повышенной до 37–38 °С, у 27 (6 %) пациентов величина температуры тела оказалась выше 38, а у 18 (4 %) – ниже 36 °С.
Лейкоцитоз ниже 5 × 109/л отмечен у 37 (8 %) пациентов, более 15×109/л – у 78 (17 %) больных. При рентгенографии органов грудной клетки у 370 (81 %) пациентов выявлена полисегментарная односторонняя инфильтрация, у 50 (11 %) – гомогенная очаговая инфильтрация, у 37 (9 %) – очагово-сливная двусторонняя инфильтрация. У 31 (7 %) больных был зарегистрирован озноб, кашель – у 135 (29 %) пациентов. Признаки гипоксии головного мозга, проявившейся дезориентацией во времени, месте, пространстве и/или собственной личности, отмечены у 48 (10 %) больных.
Характерная триада симптомов внебольничной пневмонии “лихорадка + кашель + озноб” наблюдалась только у 57 (12,5 %) пациентов. При аускультации легких у 412 (90 %) больных отмечено появление или распространение влажных хрипов. Ухудшение самочувствия отметили 447 (98 %) пациентов.
Терапия внегоспитальной пневмонии предполагала старт с комбинации аминопенициллина с клавулановой кислотой либо цефалоспорина 3-го поколения. В отсутствие улучшения клинической картины (улучшение самочувствия, снижение интоксикации, уменьшение кашля, снижение температуры и т. д.) эти антибактериальные препараты меняли на респираторные фторхинолоны. На 72-й час с момента поступления в стационар смена антибиотиков была произведена у 11 % получавших аминопенициллин и у 13 % получавших цефалоспорины III поколения.
Тяжесть пневмонии, оцененная к концу первых суток по тесту PSI, представлена в табл. 6. Из данных, приведенных в табл. 6, видно, что тяжесть пневмонии коррелирует с ростом тяжести ХСН. Так, число больных с риском IV по шкале PSI в группе с IV ФК ХСН превосходило таковое в группе больных с II ФК ХСН в 14 раз.
Течение пневмонии осложнилось развитием плеврита у 29 (6 %) больных; 16 (3,5 %) потребовался перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии, у 7 (1,5 %) больных возникла необходимость в респираторной поддержке; 55 (12 %) пациентов умерли.
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК
У 453 (99 %) пациентов отмечено повышение сывороточного уровня Кр, снижение СКФ и/или уменьшение объема выделяемой мочи за 6, 12 или 24 часа. Оказалось, что при исходной выраженности почечного поражения, соответствующей > 1-й степени риска по шкале RIFLE, СКФ снизилась к 3-м суткам с момента госпитализации на 7,7 мл/мин/ч. У больных с риском 0 по индексу RIFLE к концу 3-х суток СКФ также снизилась, но степень снижения ее была ниже (в среднем на 4,1 мл/мин). В целом снижение СКФ удалось зарегистрировать у всех обследованных больных с внебольничной пневмококковой пневмонией.
Степень снижения СКФ зависела не только от исходного состояния почечной функции, но и от выраженности ХСН. На рис. 2 показано, что у больных с IV ФК снижение СКФ оказалось самым выраженным (-8,3 мл/мин/ч), в то время как при II ФК ХСН составило только – 2,5 мл/мин/ч. Выраженность снижения СКФ зависела также и от возраста пациентов (табл. 7). У пациентов старших возрастных групп отрицательная динамика СКФ оказалась в 2,3 раза более выраженной, чем у лиц моложе 60 лет. Снижение СКФ определялось также дефицитом тощей массы тела.
Особый интерес представило изучение динамики СКФ в зависимости от коморбидности. Индекс коморбидности (индекс Charlton) приобретает высокие показатели у пациентов с ХСН. В связи с этим мы сопоставили динамику СКФ у пациентов с индексом Charlton < 3 и > 3. На рис. 3 показано, что снижение СКФ приобретало большую выраженность по мере нарастания индекса коморбидности Charlton.
Нами также была отмечена связь выраженности снижения СКФ в зависимости от принадлежности к параметрам классификации US score. Так, пациенты, относившиеся к категории “холодный/мокрый”, отличались не только тяжелым течением ХСН и наибольшей летальностью, но и наиболее выраженным снижением СКФ, его степень оказалась в 2,1 раза выраженней, чем у пациентов, входивших в категорию “холодный/сухой”.
Наименьшее снижение СКФ отмечено у пациентов, получавших антибиотики с 1-го дня начала болезни, у которых смена препарата не была произведена. Напротив, наибольшее снижение СКФ было зарегистрировано у получивших антибиотики на 3 и последующие дни болезни и потребовавших их смены на 72-й час. Сопоставление этих групп, разнящихся по срокам начала эффективности антибактериальной терапии на 144 часа, показало различие в степени снижения СКФ в 4,95 раз.
Более заметным оказалось снижение СКФ в группе пациентов, которым были назначены цефалоспорины. На степень снижения СКФ степень образованности пациентов и их социальный статус не оказывали влияния. Патогенетическая терапия ХСН (ИАПФ, β-адреноблокаторы) не оказывала влияния на параметры, характеризующие функцию почек.
Обсуждение
Сразу после подтверждения клинической значимости пневмококков (П), сделанного E. Klebs в 1875 г., выделившего их из плевральной жидкости пациента, страдавшего пневмонией, началось бурное изучение роли этих микроорганизмов в развитии поражения ЦНС, клапанов сердца, перикарда, почек и легких [18]. В 1920 г. в экспериментальной работе на обезьянах F. Black [19] доказал прямую связь между введенным в бронхиальное пространство П и развитием крупозной пневмонии. В той же работе морфологически подтверждено вовлечение в процесс не только плевры, перикарда, но и красного костного мозга, а также почек.
Во второй половине ХХ в. были описаны механизмы прикрепления П к клеточным мембранам, в частности были описаны поверхностный адгезин А, поверхностный протеин А, поверхностный протеин С [20], осуществляющие фиксацию пневмококка на поверхности клетки. Для практикующего врача существенно более важным является подтверждение факта, что человек является единственным “хозяином” пневмококков [21], а средний возраст колонизации составляет 6 месяцев, колеблется от 8–10 дней до 30 месяцев [22].
На частоту носительства оказывает влияние несколько факторов: возраст (с возрастом носительство у здоровых снижается, достигая минимальных значений у лиц старше 16 лет) [22]; низкий социально-экономический статус пациента – напрямую связан с частотой носительства [23]; курение – активное и пассивное; проживание в детских домах и домах-интернатах; наличие хронических заболеваний, требующих частых госпитализаций, а также хронические инфекций рото- и носоглотки. Таким образом, можно предположить, что значительное число больных, страдающих ХСН, многие из которых курят, характеризуются низким социальным статусом и проживают в одиночестве, колонизированы пневмококком.
В развитии следующего этапа патогенеза, при котором осуществляется проникновение пневмококка во внутреннюю среду организма и начинается генерализация инфекционного процесса, важная роль принадлежит ферментам и токсинам микроорганизма [20]. Все штаммы пневмококков способны вырабатывать нейраминидазы [20]. Этот фермент осуществляет отщепление сиаловых кислот, находящихся в терминальном положении, от различных гликопротеинов, гликолипидов и олигосахаридов [24]. Кроме этого нейтраминидаза способствует подготовке рецепторов на поверхности клеток к взаимодействию с пневмококковыми адгезинами.
Отщепление сиаловых кислот приводит к появлению антигена Thomsen–Friedenreich, иммунодоминантной группой которого является дисахарид галактопиридоацетил [25, 26], в норме защищенный сиаловой кислотой. Отщепление сиаловой кислоты приводит к тому, что дисахарид распознается в качестве чужеродного антигена (Т-антиген). Его появление на поверхности эритроцита, тромбоцита и эндотелия капилляров клубочка в настоящее время можно считать доказанным [27, 28]. Очевидно, что взаимодействие Т-антигена с антителами приводит к развитию как гемолиза, так и деструкции эндотелия капилляров клубочка, а также, по-видимому, эндотелия проксимальных и дистальных канальцев. Прямое отношение к вовлечению в патологический процесс почек при пневмококковой инфекции, по-видимому, имеет и гиалуронидаза.
Все пневмококки обладают видоспецифической гиалуронидазой, субстратом для которой служит гиалуроновая кислота, которая входит в состав соединительной ткани. Среди многочисленных функций гиалуроновой кислоты следует отметить влияние на депозицию свободной воды и обмен катионов [29].
Среди всего спектра аутолизинов, выделяемых пневмококком, особое внимание привлекают пневмолизин, токсичный для всех клеток, имеющих в своей мембране холестерин [30]. Пневмолизин принадлежит к семейству тиолозависимых токсинов, обладающих 2-этапным механизмом действия.
На первом этапе происходит связывание с холестерином мембран и встраивание токсина в липидный слой. На втором – происходит латеральная диффузия и сборка олигомерной структуры, являющейся трансмембранной порой [31]. Установлено, что пневмолизин помимо поражения бронхолегочного эпителия может также поражать эндотелий артерий [32], приводя к геморрагиям. Пневмолизин также обладает способностью стимулировать высвобождение и синтез альфа-фактора некроза опухолей (ФНО-α) и интерлейкинов. Таким образом, высвобождение нейтраминаз, гиалуронидазы, пневмолизина, по-видимому, является основой для вовлечения в процесс почки на уровне как клубочков, так и канальцев.
Первой работой, специально посвященной изучению функции почек при пневмококковой инфекции, по-видимому, стало исследование J. Mc’Cintosh, выполненное в 1926 г. на 14 пациентах с крупозной пневмонией [1]. К тому времени накопилось значительное количество наблюдений, в которых у больных пневмонией были отмечены различные признаки почечного поражения, в т. ч. изменение скорости экскреции фенолсульфофталеина (ФСФ), колебание удельного веса мочи, эритроцитурия и протеинурия. Длительно мониторируя функцию почек, Mc’Cintosh обнаружил, что до наступления криза (в эру до пенициллина криз при крупозной пневмонии наступал на 14-й день) в 2/3 случаев происходит рост экскреции ФСФ, в 1/3 – его угнетение, что свидетельствовало в пользу плохого прогноза (пробу с ФСФ можно рассматривать как аналог теста с клиренсом инулина). У всех пациентов, включенных в это исследование, также был отмечен рост сывороточного уровня мочевины.
Обобщив имевшиеся к тому времени разрозненные наблюдения, G. Rake [2] в 1933 г. пришел к заключению, что в случаях тяжелого течения пневмонии, как правило, развивается картина острого нефрита. При этом четко прослеживалась связь двух моментов: тяжелое течение и детский возраст. Развитие острого нефрита значительно реже отмечалось у взрослых, что, по-видимому, обусловлено изменением реактивности иммунной системы.
Результаты исследований, выполненных со второй половины 1970-х гг. [3–6], по сути, подтвердили основные положения, высказанные в работе G. Rake: острый нефрит, возникший при пневмококковой пневмонии, имеет классическую клиническую картину и образуется при тяжелом течении острого заболевания. Среди изменений лабораторных показателей помимо роста уровня мочевины и Кр у подобных больных отмечаются колебания уровня удельного веса мочи и эритроцитурии.
Статус самостоятельной проблемы приобрел также индуцированный пневмококками атипичный синдром Гассера. Отличие “атипичного” синдрома Гассера от классического заключается в отсутствии диареи, характерной для классического синдрома Гассера. Остальные составляющие синдрома (тромбоцитопения < 150000/мл, гемолиз, острая почечная недостаточность) обязательны. Синдром Гассера чаще развивается у детей. Возможность рассмотрения синдрома Гассера в качестве самостоятельной нозологической формы пока остается предметом дискуссий. Тем не менее подавляющее большинство выполнявшихся ранее исследований было посвящено анализу закономерностей формирования острой почечной недостаточности и/или динамики функции почек при критических состояниях, возникающих при пневмококковой пневмонии. Спектр, частота и прогностическое значение признаков почечного поражения при обычном течении пневмококковой пневмонии практически не изучались. Более того, взаимосвязи изменений функции почек с течением пневмонии рассматривались без учета сопутствующих факторов, которые могли оказывать влияние на состояние пациента, в т. ч. коморбидности, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы и нутритивного статуса. Тем не менее с клинических позиций не вызывает сомнения, что развитие пневмонии у больного ХСН, как правило, сопряжено с ухудшением функции почек. В свою очередь функциональное состояние почек оказывает влияние на частоту возникновения пневмоний. Так, продемонстрировано, что частота возникновения пневмококковой пневмонии достоверно возрастает при значениях СКФ > 105 мл/мин/ и ≤ 60 мл/мин [33].
Очевидно, что изучение изменений функционального состояния почек у пациентов, страдающих нетяжелой пневмококковой пневмонией, требует тщательного выбора валидных методов, позволяющих описать состояние больных. Нашей исследовательской группой был использован следующий набор параметров: критерии RIFLE, оценивающие по трем показателям функцию почки, критерии PSI, характеризующие тяжесть и прогноз внегоспитальной пневмонии.
Сопоставление двух интегральных показателей, характеризующих состояние больных, показало, что пневмококковая пневмония любой тяжести приводит к ухудшению функции почки у больных ХСН, однако степень этого ухудшения различается, достигая наибольшей выраженности при исходно тяжелой ХСН, при дефиците тощей массы тела и, что приобретает особое клиническое значение, при позднем начале антибактериальной терапии. Клиническая картина острой пневмококковой пневмонии носит “смазанный” характер, что в 40–0 % случаев приводит к поздней диагностике болезни и позднему началу лечения антибиотиками. По нашим данным, у 23 % больных может потребоваться смена антибактериального препарата, что приведет к увеличению продолжительности периода, предшествующего началу эффективного лечения пневмонии.
Необходимо отметить нецелесообразность использования классической схемы оценки стабильности пациента с внегоспитальной пневмонией и ХСН. Эта система, подразумевающая клиническую оценку состояния пациента исходя из величин температуры тела, частоты сердечных сокращений, дыхательных движений, систолического АД, сатурации артериальной крови кислородом (Sa02), наличия или отсутствия нарушений сознания, как правило, мало пригодна для оценки тяжести состояния исходно тяжелых (III–IV ФК ХСН) больных. Следует также подчеркнуть, что, ориентируясь на полученные нами данные, у всех больных ХСН развитие пневмококковой пневмонии сопряжено со снижением СКФ. Таким образом, пневмококк может выступать в качестве негативного катализатора кардиоренальных взаимоотношений при ХСН. Риск ухудшения фильтрационной функции почек возрастает еще в большей степени при назначении нефротоксического и/или малоэффективного с точки зрения терапевтического действия на пневмонический очаг антибактериального препарата.
Нередко, как демонстрируют полученные нами данные, у наиболее тяжелых больных ХСН внебольничная пневмококковая пневмония протекает бессимптомно или малосимптомно, не имея характерных клинических черт (лихорадка, лейкоцитоз крови), в связи с чем поздняя диагностика ее, очевидно, нередка, а последствия ее зачастую оказываются фатальными для больного. В связи с этим особую актуальность приобретает необходимость тщательного мониторирования показателей, характеризующих функцию почек, прежде всего расчетной СКФ, у всех больных ХСН с пневмонией. По-видимому, все больные ХСН с пневмококковой пневмонией независимо от исходной тяжести их состояния нуждаются в обследовании и лечении в стационарных условиях.
Требуется разработка подходов к рациональному выбору антибактериальных препаратов, в т. ч. с точки зрения прогнозирования их возможного нефротоксического действия, у больных ХСН с пневмонией. Наша исследовательская группа считает, что одним из наиболее эффективных путей решения данной проблемы может быть создание Национального регистра бактериальной флоры, вызывающей пневмонию у больных ХСН, с описанием ее резистентности к антибактериальным препаратам. По-видимому, в группах больных ХСН, отличающихся максимальными риском и тяжестью ухудшения функции почек, провоцируемого пневмококковой пневмонией (дефицит тощей массы тела, пожилые больные, наличие высокого индекса коморбидности, исходная ХСН III, но особенно IV ФК), можно обсуждать возврат к профилактическому использованию антипневмококковых вакцин.
Таким образом, развитие пневмококковой пневмонии, не осложняющееся острым гломерулонефритом или апостематозным гнойным нефритом, при ХСН, тем не менее, всегда приводит к снижению СКФ, достигающему максимума у наиболее тяжелых больных, у которых формирование пневмонического очага нередко не сопровождается развитием соответствующих клинических проявлений, что затрудняет своевременное распознавание болезни. Оптимизация ведения больных ХСН с пневмококковой пневмонией должна быть направлена в т. ч. и на совершенствование подходов к мониторированию и сохранению у них фильтрационной функции почек. Дальнейшая реализация представленной нами исследовательской программы будет направлена на изучение клинической и прогностической роли других встречающихся заболеваний инфекционной природы (пиелонефрит, бессимптомная бактериурия) у больных декомпенсированной ХСН.
