ВИЧ-ассоциированная нефропатия: стратегия диагностики и лечения


Н.А. Мухин, В.В. Фомин

Кафедра терапии и профболезней ГОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития РФ, Москва
Представлены патогенез, клиническая картина и течение ВИЧ-ассоциированной нефропатии. Обсуждаются подходы к ее лечению, в частности возможности высокоактивной антиретровирусной терапии.

В настоящее время ВИЧ-инфекцию рассматривают в ряду эпидемиологически значимых факторов риска хронической болезни почек (ХБП). Более того, по мере накопления опыта наблюдения за ВИЧ-инфицированными и увеличения продолжительности их жизни (во многом благодаря внедрению высокоактивной антиретровирусной терапии, ВААРТ) нефрология обогатилась новыми нозологическими формами. Их развитие связано как с непосредственным повреждением ВИЧ-структур
почечной ткани, так и с осложнениями лечения [1]. Тем не менее среди вариантов поражения почек при ВИЧ-инфекции особое внимание привлекает т. н. ВИЧ-ассоциированная нефропатия, морфологически представляющая собой вариант фокально-сегментарного гломерулосклероза (коллабирующая нефропатия), отличающийся клиническими и прогностическими особенностями, кроме того, зачастую хорошо отвечающий на ВААРТ [2]. ВИЧ-ассоциированная нефропатия наблюдается заметно чаще других форм поражения внутренних органов, характерных при ВИЧ-инфекции. Что особенно важно – ВИЧ-ассоциированная нефропатия не характеризуется столь
фатальным прогнозом. Данная нозология вызывает интерес еще и потому, что изучение ее морфологических и патогенетических особенностей во многом позволяет приблизиться к пониманию
механизмов прогрессирования ВИЧ-инфекции и формирования связанных с ней висцеропатий. Еще раз следует подчеркнуть, что динамика клинических проявлений ВИЧ-ассоциированной нефропатии под действием антиретровирусных препаратов остается одним из наиболее убедительных аргументов в пользу их эффективности.

Первые описания коллабирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза, развившегося у афроамериканцев и выходцев с островов Гаити, с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, появились в начале 1980-х гг. – вскоре после описания ВИЧ-инфекции как таковой [3, 4]. К началу 2000-х гг. стало ясно, что ВИЧ-ассоциированная нефропатия представляет собой реальную причину терминальной почечной недостаточности, особенно у представителей афроамериканской расы: сегодня в данной
группе пациентов она по вкладу уступает только сахарному диабету и артериальной гипертензии [2]. В конце 1990-х гг. T.S. Ahuja et al. [5] проанализировали 557 пациентов с инфекцией ВИЧ-1, из них 50,7 % – афроамериканцы, 36,6 % относились к европейской расе, 12,7 % были латиноамериканцами. В данной группе выявлены 38 пациентов с протеинурией > 100 мг/дл, у 15 из них она превышала 1,5 г/сут (у 12 пациентов – 3,5 г/сут). Четырнадцати пациентам выполнили биопсию почки, у 9 из них
была обнаружена ВИЧ-ассоциированная нефропатия, у 2 – диа-бетическая нефропатия, у 2 – мезангиокапиллярный гломерулонефрит, у 1 – фибриллярный гломерулонефрит. Все пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией были афроамериканцами. Анализ аутопсий, выполненных 389 ВИЧ-инфицированным [6], показал, что распространенность ВИЧ-ассоциированной нефропатии у них составляет 6,9 %. Максимальные величины частоты ВИЧ-ассоциированной нефропатии, регистрируемые при обследовании ВИЧ-инфицированных афроамериканцев, достигают 12 %. Показано, что принадлежность к афроамериканской расе сопряжена с увеличением риска ее развития в 18 раз [7]. G.M. Lucas et al. (2007) [8] провели когортное исследование в Балтиморе, включившее 4509 ВИЧ-инфицированных афроамериканцев и 1746 афроамериканцев, не имевших ВИЧ-инфекции. Оказалось, что до и после внедрения ВААРТ частота возникновения потребности в заместительной почечной терапии у ВИЧ-инфицированных практически не изменилась (5,8 и 9,7 на 1000 человеко-лет). Заболеваемость ХБП (диагностируемой при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) в эпоху ВААРТ уменьшилась, но распространенность ее при этом несколько выросла. Не следует, очевидно, считать, что ВИЧ-ассоциированная нефропатия встречается исключительно у афроамериканцев. Ее все чаще наблюдают у представителей белой расы [9]. Признаки ХБП обнаруживают у 16,8 % ВИЧ-инфицированных коренных жителей Китая, у 5,6 % расчетная СКФ составляет менее 60 мл/мин/1,73 м2 [10]. Все это означает, что и в нашей стране ВИЧ-инфицированные подлежат регулярному скрининговому обследованию на наличие признаков ХБП, а при соответствующем их сочетании, прежде всего “большой” (≥ 3 г/сут) протеинурии, у них следует предполагать ВИЧ-ассоциированную нефропатию.

При аутопсии пациентов с ВИЧ-ассоциированной нефропатией почки оказываются увеличенными, бледными; суммарная масса их нередко превосходит 500 г [2]. При световой микроскопии выявляют признаки коллабирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза [11]: просветы капилляров клубочка, спавшиеся из-за коллапса гломерулярных базальных мембран, подоциты гипертрофированы и гиперплазированы. Цитоплазма подоцитов содержит большое количество вакуолей. Характерным
для подоцитов в очагах ВИЧ-ассоциированной нефрпатии являются потеря синаптоподина и подоцина, а также отсутствие экспрессии WT-1 [12]. Эпителиальные клетки могут образовывать скопления (т. н. псевдополулуния). Существенного накопления экстрацеллюлярного матрикса при ВИЧ-ассоциированной нефропатии не происходит, практически отсутствует и гиалиноз артериол. Развитие ВИЧ-ассоциированной нефропатии всегда сопряжено с поражением тубулоинтерстиция (атрофия, фиброз с формированием микрокист, воспаление с преобладанием в инфильтратах Т-лимфоцитов, в частности, экспрессирующих CD4/CD8 [11, 13]. Фиброзу тубулярных структур с трансдиференциацией эпителиальных клеток, как показано на экспериментальной модели ВИЧ-ассоциированной нефропатии [14], способствует экспрессия вирусного гена Vpr. Коллабированные участки клубочка экспрессируют IgM, C3-фракции комплемента, в меньшей степени – С1; депозиты IgG и IgA не характерны. Характерный признак, выявляемый при электронной микро-
скопии, – сглаживание ножек подоцитов и увеличение числа органелл в них. В расширенном тонком эндоплазматическом ретикулуме эндотелиальных клеток и лимфоцитах обнаруживают тубулярные структуры размером 24 нм – т. н. интерфероновые отпечатки, являющиеся маркером ВИЧ-инфекции.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, эти включения обнаруживают реже [15].

Механизм развития ВИЧ-ассоциированной нефропатии

Патогенез ВИЧ-ассоциированной нефропатии определяется в первую очередь тем, что ВИЧ-1 может непосредственно реплицироваться в подоцитах и канальцевых эпителиоцитах [16]. Одним из ключевых этапов формирования ВИЧ-ассоциированной нефропатии является повреждение подоцитов с нарушением их дифференциации и потерей многих фенотипических маркеров. Например, заметно снижается экспрессия регуляторного белка WT-1, а также подокаликсина и синаптоподина [17]. Пролиферацию подоцитов, нарушение их функции и фенотипическую трансформацию, свойственные
ВИЧ-ассоциированной нефропатии, индуцируют гены ВИЧ-1 Nef и Vpr, непосредственно активирующие ряд клеточных сигнальных путей, в частности Src-Stat3 и ras-raf-MAPK1 [18]. На модели трансгенных мышей M. Husain et al. (2005) [19] продемонстрировали, что экспрессия гена ВИЧ-1 Nef подоцитами
обусловливала потерю этими клетками синаптоподина, WT-1 и увеличение экспрессии Ki-67 – маркера пролиферации. Кроме того, Nef активировал экспрессию фосфо-Stat3, компонента одного из пролиферативных регуляторных сигнальных путей. Nef индуцирует также экспрессию активатора транскрипции 3 (Stat3) и активирует сигнальный путь митоген-ассоциированной протеинкиназы 1 и 2, что приводит к заметному нарастанию интенсивности пролиферации подоцитов [20]. Экспрессия
гена Nef вызывает утрату контактных ингибирующих свойств подоцитами, в результате они активнее пролиферируют и образуют колонии [21]. Свойство контактной ингибиции, заключающейся в угнетении пролиферации при контакте с другими клетками, ВИЧ-инфицированными подоцитами
утрачивается [22]. В свою очередь в эксперименте мутантные штаммы ВИЧ-1, лишенные Nef, не индуцируют названных выше изменений фенотипа подоцитов [23]. Как и при других вариантах коллабирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза, при ВИЧ-ассоциированной нефропатии наблюдается гиперэкспрессия сосудисто-эндотелиального фактора (VEGF) и активатора его транскрипции – фактора, индуцируемого гипоксией типа 2-альфа (HIF-2α): это было подтверждено
при изучении полученных при биопсии образцов ткани почек пациентов, страдающих ВИЧ-ассоциированной нефропатией. Установлено, что вирусный ген Nef стимулирует экспрессию
VEGF и HIF-2α, более того, он способствует активации синтеза рецептора 2-го типа к VEGF и его корецептора нейрофиллина-1. Активацию экспрессии VEGF и его рецепторов, приводящую
к нарастанию интенсивности пролиферации и нарушению дифференцировки подоцитов, удается затормозить с помощью антител, блокирующих рецепторы 2-го типа к VEGF [24]. В связи с этим применение препаратов, блокирующих VEGF или его рецептор, может быть одним из перспективных подходов к торможению прогрессирования ВИЧ-ассоциированной нефропатии, не отменяющих, тем не менее, необходимости применения у этих пациентов антиретровирусных препаратов.

Механизмы проникновения ВИЧ в подоцит остаются не вполне ясными, а наличие у этой клетки специфических рецепторов к ВИЧ-1 оспаривается [25]. Продемонстрировано, что прохождение ВИЧ-1 в подоцит осуществляется путем взаимодействия с холестерином клеточной мембраны [26]; если
его недостаточно, то темп внутриклеточного проникновения вируса заметно снижается [27]. В свою очередь статины, блокирующие синтез холестерина, на экспериментальной модели ВИЧ-ассоциированной нефропатии защищают подоциты от повреждения. Это, по-видимому, связано с тем, что препараты тормозят проникновение вируса в клетки [28].

Нарушение функции подоцитов при ВИЧ-ассоциированной нефропатии включает несколько составляющих, которые обусловливают вовлечение в патологический процесс других клеток почечной ткани. Так, установлено, что ВИЧ-1 угнетает экспрессию подоцитами аполипопротеина Е, который в свою очередь стимулирует продукцию этими клетками протеогликана [29], выполняющего роль физиологического ингибитора пролиферации мезангиоцитов [30]. Неконтролируемая пролиферация
мезангиоцитов играет важную роль с точки зрения развития гломерулосклероза. Показано, что при ВИЧ-ассоциированной нефропатии пролиферацию мезангиоцитов индуцируют также вирусные гены gp160 и gp120 в небольших концентрациях, в больших они индуцируют апоптоз данных клеток [31, 32]. ВИЧ-1 также проникает в канальцевые эпителиоциты, в качестве рецепторов к вирусу выступают экспрессируемые данными клетками DEC-205 [33] и глоботриазилцерамид [34]. ВИЧ-1 индуцирует апоптоз тубулярных эпителиоцитов путем индукции экспрессии трансформирующего фактора роста-β и генов smad [35]. Вместе с тем эпителиоциты почечных канальцев рассматривают и в качестве одного из резервуаров ВИЧ-1, в которых он может персистировать даже в периоды авиремии [33, 36].

C точки зрения дальнейшего понимания патогенеза ВИЧ-ассоциированной нефропатии большой интерес представляет изучение роли факторов хозяина, в первую очередь генетических детерминант. В пользу их существования свидетельствует, в частности, тот факт, что более 30 % пациентов с ВИЧ-
ассоциированной нефропатией имеют близких родственников, у которых по разным причинам развивалась терминальная почечная недостаточность [37]. Среди генов-кандидатов, привлекающих
внимание с точки зрения формирования предрасположенности к ВИЧ-ассоциированной нефропатии, стоит особо выделить ген MYH9, кодирующий т. н. немышечный миозин, который активно экспрессируется подоцитами. Идентифицирован ряд мутаций в этом гене, предрасполагающих к развитию ВИЧ-ассоциированной нефропатии [38, 39]. Более того, носительство одного из гаплотипов (Е1), встречающееся у афроамериканцев в 15 раз чаще, чем у белых, по крайней мере частично
может объяснить большую частоту ВИЧ-ассоциированной нефропатии у них [40].

Установлено также, что определенные варианты гена MYH9 у афроамериканцев ассоциированы с развитием терминальной почечной недостаточности, обусловленной диабетической [41] и гипертонической [42] нефропатией. Роль полиморфизма других кандидатных генов, в частности гена, кодирующего хемокиновый антиген/рецептор Duffy [43], продемонстрирована менее четко. Уточнения требуют и роль отдельных генов в качестве детерминант скорости прогрессирования ВИЧ-ассоциированной нефропатии, а также их значение у пациентов, не относящихся к афроамериканской расе.

ВИЧ-ассоциированную нефропатию наблюдали на всех стадиях ВИЧ-инфекции, в т. ч. на стадии сероконверсии, однако ее считают более типичной для поздних стадий заболевания [36]. При определении иммунного статуса при ВИЧ-ассоциированной нефропатии количество CD4-клеток < 200/мм3 встречалось в 70 % случаев, в то время как при других вариантах поражения почек на фоне инфекции ВИЧ – лишь у 31 % обследованных больных [44]. В целом диагноз ВИЧ-ассоциированной нефропатии основывается на сочетании клинических проявлений, в первую очередь нефротической протеинурии, и ухудшения функции почек, зачастую быстропрогрессирующего, со снижением количества CD4-лимфоцитов в периферической крови [2]. В отличие от других вариантов фокально-сегментарного гломерулосклероза, для ВИЧ-ассоциированной нефропатии не характерна гематурия, а изменения мочевого осадка ограничиваются наличием гиалиновых цилиндров; артериальное
давление нередко остается нормальным. L.A. Szczech et al. (2004) [45] сопоставили пациентов с ВИЧ-ассоциированной нефропатией с теми, у кого наблюдались иные варианты поражения почек. Последние реже принадлежали к черной расе, чаще демонстрировали наличие HBs-антигена, к моменту выполнения биопсии почки у них отмечались большие величины клиренса креатинина и количества CD4-лимфоцитов в периферической крови. Продолжительность периода, предшествовавшего возникновению потребности в заместительной почечной терапии у ВИЧ-инфицированных, страдавших другими заболеваниями почек, также оказалась достоверно большей, чем у больных ВИЧ-ассоциированной нефропатией. Диагноз ВИЧ-ассоциированной нефропатии подтверждают результаты морфологического исследования ткани почки. По некоторым
данным, почти в 30 % случаев полученный морфологический диагноз может не соответствовать ранее предполагавшейся ВИЧ-ассоциированной нефропатии [44].

ВИЧ-ассоциированную нефропатию рассматривают в ряду вариантов быстропрогрессирующего поражения почек, тем не менее судьбу этих больных удалось существенно изменить с помощью ВААРТ. K.C. Abbot et al. (2001) [46] проанализировали выживаемость 3653 больных ВИЧ-ассоциированной
нефропатией, включенных в Национальный почечный регистр США (United States Renal Data System) в период с 1992 по 1997 г., т. е. до широкого внедрения ВААРТ. Большинство (87,8 %) из них были афроамериканцами. Наряду с принадлежностью к указанной расе детерминантами ВИЧ-ассоциированной нефропатии оказались мужской пол, более молодой возраст (почти в 2 раза
меньший по сравнению с теми, у кого терминальная почечная недостаточность была обусловлена другими причинами), меньшие масса тела, индекс массы тела, гемоглобин, альбуминемия, частота додиализного назначения эритропоэтина и артериальной гипертензии, большие величины креатининемии и более частое отсутствие медицинской страховки. Двухлетняя выживаемость больных ВИЧ-ассоциированной нефропатией составила 36 %; ее наличие было сопряжено с увеличением смертности в 5,74 раза. Французская нефрологическая исследовательская группа [47] продемонстрировала неуклонное увеличение частоты пациентов с терминальной почечной недостаточностью по мере увеличения продолжительности ВИЧ-ассоциированной нефропатии и в отсутствие ВААРТ. Доля пациентов, не нуждавшихся в программном гемодиализе, составила 73 ± 5 % через 0,5 года с момента начала наблюдения, 60 ± 7 % – через год и только 18 ± 10 % – через 3 года. Почечный прогноз улучшался при исходно меньшей протеинурии, креатинемии и большем
уровне гемоглобина. В отсутствие ВААРТ на почечную выживаемость при ВИЧ-ассоциированной нефропатии определенное положительное влияние оказывали глюкокортикостероиды.

Влияние ВААРТ на функцию почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

К концу 1990-х гг. были опубликованы первые клинические наблюдения, продемонстрировавшие, что ВААРТ позволяет добиваться восстановления (зачастую – нормализации) фильтрационной функции почек и существенного снижения протеинурии у больных ВИЧ-ассоциированной нефропатией, в т. ч.
когда ее начинали при наличии исходной потребности в проведении программного гемодиализа [36, 48]. Ретроспективный анализ групп пациентов подтвердил, что ВААРТ позволяет замедлять темп снижения СКФ [49]. G.M. Lucas et al. (2004) [50], проанализировавшие ретроспективно группу из 3976 больных ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихся в одном городе (Балтимор; штат Мериленд, США) в течение 12 лет, показали, что ВААРТ снижает риск ВИЧ-ассоциированной нефропатии на 60 %, а у пациентов, которых начинают активно лечить до развития клинических симптомов СПИДа, данный вариант поражения почек не формируется вообще. Объединенный анализ баз данных US Renal Data System и Сenter for Disease Control and Prevention [51] также выявил, что ВААРТ снижает частоту прогрессирования ВИЧ-ассоциированной нефропатии до терминальной почечной недостаточности на 38 %. Эти данные безусловно свидетельствуют в пользу целесообразности использования ВААРТ для
лечения и, возможно, профилактики ВИЧ-ассоциированной нефропатии.

Тем не менее применение ВААРТ для профилактики ВИЧ-ассоциированной нефропатии и торможения ее прогрессирования порой существенно затрудняется в связи с нефротоксическим действием ряда антиретровирусных препаратов [52, 53]. Часть этих эффектов является опосредованной, обусловленной метаболическими нарушениями (инсулинорезистентность/сахарный диабет типа 2, липодистрофия) и артериальной гипертензией, индуцируемыми соответствующими препаратами (главным образом ингибиторами протеазы). В свою очередь метаболические расстройства являются мощным фактором развития ХБП [54]. Прямое нефротоксическое действие антиретровирусных
препаратов проявляется в виде кристаллурии с последующей канальцевой обструкцией (ингибиторы протеазы, в первую очередь индинавир [55]) и различными вариантами острой почечной недостаточности, часть из которых может быть следствием нежелательных лекарственных взаимодействий (например, при применении ритонавира одновременно с другими ингибиторами цитохрома Р450) [56]. Ингибиторы обратной транскриптазы, в первую очередь тенофовир, элиминирующийся из организма человека путем канальцевой секреции, индуцируют нарушение функции канальцев, воспроизводящее синдром Фанкони и/или нефрогенный несахарный диабет, что впоследствии приводит к развитию почечной недостаточности. Протеинурия как проявление нефротоксического действия тенофовира обычно остается минимальной, однако ее персистирующий характер наряду с постоянной глюкозурией и гиперкреатининемией свидетельствует в пользу высокой вероятности развития хронической почечной недостаточности [57–59]. У пациентов, получающих
тенофовир, необходимо мониторировать показатели, характеризующие фильтрационную функцию почек, целенаправленно повторно искать признаки синдрома Фанкони, особенно при совместном применении данного препарата с ритонавиром, замедляющим его метаболизм и экскрецию [60].

Вероятность нефротоксического эффекта препаратов, входящих в состав схем ВААРТ, затрудняет однозначное принятие решения о ее начале с целью профилактики ВИЧ-ассоциированной
нефропатии, особенно первичной. Необходимо подчеркнуть также существующий в настоящее время недостаток контролируемых клинических исследований, непосредственно посвященных влиянию противовирусных препаратов на клинические и лабораторные проявления, а также течение и прогноз ВИЧ-ассоциированной нефропатии [61].

Одним из первых контролируемых клинических исследований, в котором были целенаправленно учтены почечные конечные точки, является мультицентровое рандомизированное исследование ASSERT [62]. В нем была сопоставлена безопасность комбинаций абакавира с ламивудином и тенофовира с эмтрицитабином (все комбинации применяли вместе с эфавиренцом) у 385 ВИЧ-1-инфицированных лиц. С целью минимизации вероятности развития иммунопатологической реакции гиперчувствительности, индуцируемой абакавиром и ассоциированной с носительством аллеля главного комплекса гистосовместимости HLA B-5701, наличие данного аллеля было критерием исключения из исследования ASSERT. Почечную безопасность оценивали по динамике клиренса креатинина и СКФ, рассчитанной по формуле MDRD. Определяли протеинурию и альбуминурию, специально оценивали маркеры поражения почечных канальцев с помощью оценки мочевой концентрации ретинол-связывающего белка, β2-микроглобулина и активности N-ацил-β-D-глюкаминидазы (НАГ). Исследование проводилось в 76 клинических центрах 13 европейских стран. Динамику клинических и лабораторных параметров на фоне лечения оценивали на 4-й, 12-й неделях и в дальнейшем на каждой 12-й неделе вплоть до 48-й. При развитии нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, связанных с применением эфавиренца, его заменяли
невирапином.

Первичной конечной точкой в исследовании ASSERT считали изменение СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, по отношению к исходной ее величине. Кроме того, оценивали динамику СКФ,
рассчитанной по формуле Сockroft–Gault, число пациентов с ХБП, соответствующей общепринятым диагностическим критериям, изменения протеинурии, альбуминурии, мочевой концентрации ретинол-связывающего белка, β2-микроглобулина и активности НАГ. Нефротоксическое действие терапевтической схемы констатировали при снижении СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (формула MDRD), или < 50 мл/мин (формула Cockroft–Gault). Прирост креатининемии на 0,5 мг/дл и более, а также снижение
сывороточной концентрации фосфатов < 2,0 мг/дл или один из этих признаков в сочетании с глюкозурией (≥ 250 мг/дл), гипокалиемией (< 3,0 мэкв/л) и снижением сывороточного уровня бикарбоната (< 19 мэкв/л) (с учетом наличия 2 и более из указанных признаков) интерпретировали как дисфункцию проксимальных почечных канальцев.

Спустя 48 недель в обеих группах не было отмечено различий в динамике показателей, характеризующих фильтрационную функцию почек. Вместе с тем выявленное у получавших комбинацию тенофовира с эмтрицитрабином достоверное увеличение мочевой концентрации ретинол-связывающего белка и β2-микроглобулина (соответственно на 50 и 24 %) свидетельствовало о реализации токсического действия тенофовира на почечные канальцы. Следует подчеркнуть, что у пациентов, находившихся на лечении комбинацией абакавира с ламивудином, мочевая концентрация ретинол-связывающего белка не изменилась, а β2-микроглобулина уменьшилась на 47 % по сравнению с исходной величиной (р < 0,0001).

Согласно результатам исследования ASSERT, комбинация абакавира с ламивудином имеет преимущество перед комбинацией тенофовира с эмтрицитрабином с точки зрения отсутствия токсического действия на почечные канальцы. Необходимо отметить, что эти данные были получены в специально спланированном контролируемом клиническом исследовании с помощью высокоточных диагностических маркеров канальцевого повреждения (мочевая концентрация ретинол-связывающего белка и β2-микроглобулина).

В настоящее время не вызывает сомнения то, что дополнительной к ВААРТ лечебной стратегией, существенно снижающей протеинурию, риск терминальной почечной недостаточности и смерти, является назначение ингибиторов АПФ [63, 64]. Опыт их применения, очевидно, может быть полностью
экстраполирован на блокаторы рецепторов ангиотензина II. Пользу больным ВИЧ-ассоциированной нефропатией приносят также глюкокортикостероиды [61], однако их не следует рассматривать в качестве реальной альтернативы ВААРТ. Определенные перспективы в лечении ВИЧ-ассоциированной
нефропатии могут связываться со статинами, если ориентироваться на патогенетическое обоснование их действия и результаты экспериментальных исследований [28].

Рекомендации по диагностике и ведению ВИЧ-инфицированных пациентов с патологией почек или риском развития почечных заболеваний

Рекомендации Европейской клинической ассоциации по СПИДу (European AIDS Clinical Society, EACS) отражают современный подход к диагностике и ведению ВИЧ-инфицированных пациентов с патологией почек или риском развития почечных заболеваний. Данные рекомендации доступны в Интернете по адресу: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines. asp, в т. ч. на русском языке. Ниже представлены выдержки из данных рекомендаций.

Таблица. Рекомендации Европейской клинической ассоциации по СПИДу.

Заключение

ВИЧ-ассоциированная нефропатия – потенциально стабилизируемое висцеральное проявление ВИЧ-инфекции, представляющее интерес для нефрологов и интернистов, а также по мере роста числа больных ВИЧ-инфекцией, увеличения продолжительности их жизни становящееся все более реальным для нашей страны. Готовность врачей к своевременной диагностике и рациональному лечению ВИЧ-ассоциированной нефропатии с выбором наиболее безопасных схем ВААРТ во многом определяется знанием клинических и лабораторных признаков этого заболевания. Не вызывает сомнения необходимость мониторирования анализов мочи показателей, характеризующих функцию почек (креатининемия, расчетная СКФ) у всех больных ВИЧ-инфекцией, особенно на поздних ее стадиях, имеющих другие висцеральные проявления, а также получающих ВААРТ.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ViiV Healthcare.


Литература


1. Winston J.A. HIV and CKD epidemiology. Adv. Chronic Kidney Dis. 2010; 17(1): 19–25.
2. Ross M.J., Klotman P.E. Recent progress in HIV-associated nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 2997–3004.
3. Rao T.K., Filippone E.J., Nicastri A.D. et al. Associated focal and segmental glomerulosclerosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med. 1984; 310:669–673.
4. Pardo V., Aldana M., Colton R.M. et al. Glomerular lesions in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann. Intern. Med. 1984; 101:429–434.
5. Ahuja T.S., Borucki M., Funtanilla M. et al. Is the prevalence of HIVassociated nephropathy decreasing? Am. J. Nephrol. 1999; 19(6): 655–659.
6. Shahinian V., Rajaraman S., Borucki M. et al. Prevalence of HIV-associated nephropathy in autopsies of HIV-infected patients. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35(5): 884–888.
7. Kopp J.B., Winkler C. HIV-associated nephropathy in African Americans. Kidney Int. 2003; Suppl: S43–S49.
8. Lucas G.M., Mehta S.H., Atta M.G. et al. End-stage renal disease and chronic kidney disease in a cohort of African-American HIV-infected and at-risk HIV seronegative participants followed between 1988 and 2004. AIDS. 2007; 21(18): 2435–2443.
9. Yalavarthy R., Smith M.L., Edelstein C.L. HIV-associated nephropathy in Caucasians: case report and review of literature. Int. J. STD. AIDS. 2008; 19(11): 789–790.
10. Cheung C.Y., Wong K.M., Lee M.P. et al. Prevalence of chronic kidney disease in Chinese HIV-infected patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(11): 3186–3190.
11. D©Agati V., Suh J.I., Carbone L. et al. Pathology of HIV-associated nephropathy: a detailed morphologic and comparative study. Kidney Int. 1989; 35: 1358–1370.
12. Nagata M., Hattori M., Hamano Y. et al. Origin and phenotypic features of hyperplastic epithelial cells in collapsing glomerulopathy. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: 962–969.
13. Rey L., Viciana A., Ruiz P. Immunopathological characteristics of in situ T-cell subpopulations in human immunodeficiency virus-associated nephropathy. Hum. Pathol. 1995;26:408–415.
14. Rosenstiel P.E., Gruosso T., Letourneau A.M. et al. HIV-1 Vpr inhibits cytokinesis in human proximal tubule cells. Kidney Int. 2008; 74(8): 1049–1058.
15. Chander P., Soni A., Suri A. et al. Renal ultrastructural markers in AIDSassociated nephropathy. Am. J. Pathol. 1987; 126: 513–526.
16. Ross M.J., Bruggeman L.A., Wilson P.D. et al. Microcyst formation and HIV-1 gene expression occur in multiple nephron segments in HIV-associated nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 2645–2651.
17. Barisoni L., Kriz W., Mundel P. et al. The dysregulated podocyte phenotype: a novel concept in the pathogenesis of collapsing idiopathic focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 51–61.
18. Lu T.C., He J.C., Klotman P.E. Podocytes in HIV-associated nephropathy. Nephron Clin. Pract. 2007; 106(2): c67–с71.
19. Husain M., D©Agati V.D., He J.C. et al. HIV-1 Nef induces dedifferentiation of podocytes in vivo: a characteristic feature of HIVAN. AIDS. 2005; 19(17): 1975-1980
20. He J.C., Husain M., Sunamoto M. et al. Nef stimulates proliferation of glomerular podocytes through activation of Src-dependent Stat3 and MAPK1,2 pathways. J. Clin. Invest. 2004; 114(5): 643-651
21. Husain M., Gusella G.L., Klotman M.E. et al. HIV-1 Nef induces proliferation and anchorage-independent growth in podocytes. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(7): 1806–1815.
22. Schwartz E.J., Cara A., Snoeck H. et al. Human immunodeficiency virus-1 induces loss of contact inhibition in podocytes. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12(8): 1677–1684.
23. Sunamoto M., Husain M., He J.C. et al. Critical role for Nef in HIV-1-induced podocyte dedifferentiation. Kidney Int. 2003; 64(5): 1695–1701.
24. Korgaonkar S.N., Feng X., Ross MD. et al. HIV-1 upregulates VEGF in podocytes. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19(5): 877–883.
25. Mikulak J., Singhal P.C. HIV-1 and kidney cells: understanding of viral interaction. Nephron. Exp. Nephrol. 2010; 115:e15–e21.
26. Mikulak J., Singhal P.C. HIV-1 entry into human podocytes is mediated through lipid rafts. Kidney Int. 2010; 77(1): 72–73.
27. Gummuluru S., Rogel M., Stamatatos L. et al. Binding of human immunodeficiency virus type 1 to immature dendritic cells can occur independently of DC-SIGN and mannose binding C-type lectin receptors via a cholesterol-dependent pathway. J. Virol. 2003; 77: 12865–12874.
28. Sakurai N., Kuroiwa T., Ikeuchi H. et al. Fluvastatin prevents podocyte injury in a murine model of HIV-associated nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(8): 2378–2383.
29. Arora S., Husain M., Kumar D. et al. Human immunodeficiency virus downregulates podocyte apoE expression. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009; 297(3): F653–F661.
30. Chen G., Paka L., Kako Y. et al. Protective role for kidney apolipoprotein E: regulation of mesangial cell proliferation and matrix expansion. J. Biol. Chem. 2001; 276: 49142–49147.
31. Singhal P.C., Sharma P., Reddy K. et al. HIV-1 gp160 envelope protein modulates proliferation and apoptosis in mesangial cells. Nephron 1997; 76: 284–295.
32. Kapasi A.A., Fan S., Singhal P.C. Role of 14-3-3epsilon, c-Myc/Max, and Akt phosphorylation in HIV-1 gp 120-induced mesangial cell proliferation. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001; 280:F333–F342.
33. Hatsukari I., Singh P., Hitosugi N. et al. DEC-205-Mediated internalization of HIV-1 results in the establishment of silent infection in renal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 780–787.
34. Khan F., Proulx F., Lingwood C.A. Detergentresistant globotriaosyl ceramide may define verotoxin/glomeruli-restricted hemolytic uremic pathology. Kidney Int 2009; 75: 1209–1216.
35. Kapasi A.A., Fan S., Singhal P.C. p300 modulates HIV-1 gp120-induced apoptosis in human proximal tubular cells: associated with alteration of TGFbeta and Smad signaling. Nephron Exp. Nephrol. 2006; 102: e30–e38.
36. Winston J.A., Bruggeman L.A., Ross M.D. et al. Nephropathy and establishment of a renal reservoir of HIV type 1 during primary infection. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1979–1984.
37. Freedman B.I., Soucie J.M., Stone S.M. et al. Familial clustering of end-stage renal disease in blacks with HIV-associated nephropathy. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: 254–258.
38. Papeta N., Chan K.T., Prakash S. et al. Susceptibility loci for murine HIVassociated nephropathy encode trans-regulators of podocyte gene expression. J. Clin. Invest. 2009; 119: 1178–1188.
39. Nunez M., Saran A.M., Freedman B.I. Gene-gene and gene-environment interactions in HIV-associated nephropathy: A focus on the MYH9 nephropathy susceptibility gene. Adv. Chronic Kidney Dis. 2010; 17(1): 44–51.
40. Kopp J.B., Smith M.W., Nelson G.W. et al. MYH9 is a major-effect risk gene for focal segmental glomerulosclerosis. Nat. Genet. 2008; 40: 1175–1184.
41. Freedman B.I., Hicks P.J., Bostrom M.A. et al. Non-muscle myosin heavy chain 9 gene MYH9 associations in African Americans with clinically diagnosed type 2 diabetes mellitus-associated ESRD. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(11): 3366–3371.
42. Freedman B.I., Hicks P.J., Bostrom M.A. et al. Polymorphisms in the non muscle myosin heavy chain 9 gene (MYH9) are strongly associated with endstage renal disease historically attributed to hypertension in African Americans. Kidney Int. 2009; 75(7): 736–745.
43. Woolley I.J., Kalayjian R., Valdez H. et al. HIV nephropathy and the Duffy antigen/receptor for Chemokines in African Americans. J. Nephrol. 2001; 14(5): 384–387.
44. Atta M.G., Choi M.J., Longenecker J.C. et al. Nephrotic range proteinuria and CD4 count as noninvasive indicators of HIV-associated nephropathy. Am J Med 2005:118–1288.
45. Szczech L.A., Gupta S.K., Habash R. et al. The clinical epidemiology and course of the spectrum of renal diseases associated with HIV infection. Kidney Int. 2004; 66(3): 1145–1152.
46. Abbott K.C., Hypolite I., Welch P.G. et al. Human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome-associated nephropathy at end-stage renal disease in the United States: patient characteristics and survival in the pre highly active antiretroviral therapy era. J. Nephrol. 2001; 14(5): 377–383.
47. Laradi A., Mallet A., Beaufils H. et al. HIV-associated nephropathy: outcome and prognosis factors. Groupe d© Etudes Néphrologiques d©Ile de France. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9(12): 2327–2335.
48. Wali R.K., Drachenberg C.I., Papadimitrou J.C. et al. HIV-1-associated nephropathy and response to highly-active antiretroviral therapy. Lancet 1998; 352: 783–784.
49. Szczech L.A., Edwards L.J., Sanders L.L. et al. Protease inhibitors are associated with a slowed progression HIV-related renal diseases. Clin. Nephrol. 2002; 57: 336–341.
50. Lucas G.M., Eustace J.A., Sozio S. et al. Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated nephropathy: a 12-year cohort study. AIDS 2004; 18: 541–546.
51. Schwartz E.J., Szchech L.A., Ross M.J. et al. Highly active antiretroviral therapy and the epidemic of HIV+ end stage renal disease. J. Am. Soc Nephrol. 2005; 16: 2412–2420.
52. Daugas E., Rougier J.P., Hill G. HAART-related nephropathies in HIVinfected patients. Kidney Int. 2005; 67: 393–403.
53. Wyatt C.M., Klotman C.E. Antiretroviral therapy and the kidney: balancing benefit and risk in patients with HIV infection. Expert. Opin. Drug. Saf. 2006; 5: 275–287.
54. Sudano I., Spieker L.E., Noll G. et al. Cardiovascular disease in HIV infection. Am. Heart J. 2006; 151: 1147–1155.
55. Kopp J.B., Miller K.D., Mican J.A. et al. Crystalluria and urinary tract abnormalities associated with indinavir. Ann. Intern. Med. 1997; 127: 119–125.
56. Deray D.G. Ritonavir-induced acute renal failure. Clin. Drug Investig. 1998; 16(2): 175.
57. Verhelst D., Monge M., Meynard J.L. et al. Fanconi syndrome and renal failure induced by tenofovir: a first case report. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1331–1333.
58. Karras A., Lafaurie M., Furco A. et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin. Infect. Dis. 2003; 36: 1070–1073.
59. Peyriere H., Reynes J., Rouanet J. et al. Renal dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004; 35: 269–273.
60. Gerard L., Chazallon C., Taburet A.M. et al. Renal function in antiretroviral experienced patients treated with tenofovir disoproxil fumarate associated with atazanavir/ritonavir. Antivir. Ther. 2007; 12(1): 31–39.
61. Yahaya I., Uthman A.O., Uthman M.M.B. Interventions for HIV-associated nephropathy. Cochrane Database Syst. Rew. 2009; 4: CD007183.
62. Post F.A., Moyle G.J., Stellbrink H.J. et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT Study. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2010 Apr 24. [Epub ahead of print]
63. Kimmel P.L., Mishkin G.J., Umana W.O. Captopril and renal survival in patients with human immunodeficiency virus nephropathy. Am. J. Kidney Dis. 1996; 28(2): 202–208.
64. Wei A., Burns G.C., Williams B.A. et al. Long-term renal survival in HIVassociated nephropathy with angiotensin-converting enzyme inhibition. Kidney Int. 2003; 64: 1462–1471.


Об авторах / Для корреспонденции


Мухин Н.А. – академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой терапии и профболезней, директор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития РФ.
E-mail: moukhin-nephro@yandex.ru;
Фомин В.В. – профессор кафедры терапии и профболезней МПФ, декан факультета довузовского образования ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, д.м.н.
E-mail: fomin_vic@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа