Во всем мире наблюдается стремительное увеличение числа больных сахарным диабетом (СД), в основном – за счет СД типа 2 (СД2). В настоящее время рост заболеваемости СД2 особенно высок в развивающихся странах, таких как Мексика, Китай и Индия [1]. По данным Международной диабетологической федерации (IDF), к 2030 г. популяция больных СД может достигнуть 438 млн человек [2]. В Российской Федерации к 2025 г. ожидается 4,51 млн больных СД, что в 2,18 раза больше, чем их было зарегистрировано в 2000 г. (2,07 млн) [3]. Следовательно, прогнозируется и рост числа больных СД с поражением почек – диабетической нефропатией (ДН). Так, по регистру US Renal Data System в 2007 г. в структуре пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на заместительной почечной терапии, больные СД составили 38,4 % [4].

Анемия является одним из основных проявлений снижения функции почек при ДН, частота и тяжесть которого нарастают по мере прогрессирования поражения почек. Популяционное исследование NHANES III выявило, что частота анемии у больных СД в 2 раза больше, чем в группе без СД, при сопоставимом уровне ухудшения азотовыделительной функции почек [5]. Распространенность анемии у больных СД2 и типа 1 (СД1) зависит от наличия диабетического поражения почек и уровня их фильтрационной функции [6,7]. Организованное ФГУ “Эндокринологический научный центр” эпидемиологическое исследование, направленное на выявление анемии у больных СД, включившее 2015 больных СД1 (807 человек) и СД2 (1208 человек), показало высокую распространенность анемии у больных ДН. Так, анемия у больных СД1 с ДН выявлялась 2,5 раза чаще, чем без поражения почек (41,9 и 16,6 % соответственно), а при СД2 — в 2,1 раза выше (25,7 и 12,0 % соответственно) [8]. Оценка распространенности анемии у больных ДН в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) и выраженности почечного повреждения выявила, что частота анемии увеличивается пропорционально по мере нарастания альбуминурии и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), достигая 89,5 % на додиализной стадии ХБП (см. рисунок).

Рисунок

В исследовании KEEP (The Kidney Early Evaluation Program) отмечено, что у больных ДН с СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 распространенность анемии была в 3 раза выше, чем у больных ХБП другой этиологии и с сопоставимой СКФ [9]. Проведенный нами анализ распространенности анемии у больных СД1 с ДН по сравнению с первичным хроническим гломерулонефритом (ХГН) выявил, что анемия на протеинурической стадии ДН развивается достоверно чаще, чем при ХГН (57,6 и 33,0 %). Частота развития анемии при ДН была сопоставимой с ее частотой при мезангиокапиллярном гломерулонефрите (ГН) (48,5 %), который характеризуется наибольшей иммунно-воспалительной активностью почечного поражения. При других морфологических вариантах гломерулонефрита, таких как мембранозный, диффузный фибропластический, а также фокально-сегментарный гломерулосклероз и мезангиопролиферативный ГН, частота анемии значимо ниже, чем при ДН (36,4; 36,7; 29,0 и 28,0 % соответственно) [10, 11].

Установлено, что при равной степени снижения СКФ анемия при ДН более тяжелая, чем при другой почечной патологии. Так, по данным E. Ishimura et al. (1998), при одинаковом уровне креатинина крови больные СД по сравнению с пациентами без диабета имели достоверно более низкое значение гемоглобина (Hb) (9,5 ± 2,1 и 11,2 ± 2,0 г/дл соответственно) [12]. По нашим данным, при ДН анемия также носила более выраженный характер, чем при ХГН, – при СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 Hb – 113,7 ± 9,9 и 122,5 ± 10,9 г/л соответственно (p < 0,05) и при СКФ 60 < мл/мин/м2 Hb – 101,9 ± 15,0 и 113,4 ± 11,9 г/л соответственно (p < 0,01) [10,11].

Ведущим звеном в патогенезе анемии у больных ДН является неадекватная выработка гормона эритропоэтина (ЭПО) почками в ответ на анемию (гипоксию): уровень ЭПО в крови остается в пределах нормальных значений, т. е. не соответствует пониженному значению Hb. Данный феномен называют функциональным, или относительным, дефицитом ЭПО [13,14]. Физиологическая обратная зависимость ЭПО от уровня Hb крови была продемонстрирована у больных с анемией, не имеющих ХБП [13, 15]. Установлено, что при прогрессирующих заболеваниях почек продукция ЭПО почками в ответ на анемию может быть сохраненной при уровне СКФ более 40 мл/мин/1,73 м2 [16].

В нашем исследовании при ДН не были выявлены различия в уровне ЭПО у больных с анемией и без анемии и повышение концентрации ЭПО в сыворотке при снижении уровня Hb по мере нарастания почечной недостаточности. Изучение физиологической связи уровня Hb и ЭПО показало ее отсутствие при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Это свидетельствует о том, что у больных ДН даже с умеренным снижением СКФ (3-я стадия ХБП) нарушается продукция ЭПО в ответ на анемию [8, 10, 11]. Развитие раннего дефицита продукции ЭПО почками при ДН предполагает и раннее начало коррекции анемии эритропоэз-стимулирующими средствами (ЭСС).

Способствуя гипоксии органов и тканей, анемия не только вызывает снижение толерантности к физическим и умственным нагрузкам, трудоспособности и качества жизни больного, но и является одним из ведущих механизмов прогрессирования поражения почек и важным фактором риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Первые исследования с применением ЭСС у больных ХБП, проводившиеся в конце 1980-х и начале 1990-х гг., показали улучшение качества жизни, когнитивных функций, уменьшение степени гипертрофии левого желудочка и торможение прогрессирования почечной недостаточности [17]. Эти данные, как и результаты большинства последующих рандомизированных исследований, подтвердили концепцию эффективности повышения уровня Hb до нормальных значений и способствовали широкому внедрению в клиническую практику ЭСС [17]. Поскольку сердечно-сосудистые осложнения являются ведущей причиной смертности больных ХБП, особенно СД2, одним из актуальных вопросов в лечении анемии ЭСС является выбор наиболее приемлемого и безопасного для сердечно-сосудистой системы целевого уровня Hb.

Одним из первых крупных исследований, показавшим отрицательное влияние повышения уровня Hb крови до нормальных значений, было American Normal Haemаtocrit Trial, проведенное в 1998 г. среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и клиническими признаками сердечной недостаточности (СН), находящихся на лечении гемодиализом [18]. Целью исследования было изучение влияния нормализации уровня гематокрита крови (Hct) (у 618 человек, из них 42 % составили больные СД) по сравнению с низким его уровнем (у 615 человек, из них СД страдали 46 %) на смертность и частоту развития сердечно-сосудистых событий. Через 14 месяцев наблюдения исследование было приостановлено в связи с тем, что в группе больных, достигших целевого Hct 42 ± 3 % (Hb 14,0 ± 1 г/дл), число смертей и нефатальных случаев инфаркта миокарда (ИМ) составило 33 против 27 % в группе больных, где значение Hct поддерживалось на более низком уровне – 30 ± 3 % (Hb 10,0 ± 1 г/дл).

Другим, подтвердившим неблагоприятное влияние высокого значения Hb крови, явилось исследование CHOIR (Correction of Haemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), проведенное в США у больных на додиализной стадии ХБП [19]. Целью этого исследования, включившего 1432 человека со сниженной функцией почек, также было изучение частоты развития сердечно-сосудистых событий (смерть, острый ИМ, госпитализация по поводу хронической СН, мозговой инсульт) в группе больных с целевым Hb 13,5 г/дл (715 человек) в сравнении с больными с уровнем Hb 11,3 г/дл (717 человек) на фоне лечения эпоэтином-α. Наличие хронического заболевания почек определялось снижением СКФ до 15–50 мл/мин/1,73 м2. В первой группе больные СД составили 46,8 %, во второй – 50,8 %. Исследование длилось около 16 месяцев и было завершено раньше, чем предполагалось, в связи с получением значимых результатов (конечных точек наблюдения) уже на промежуточном этапе и нецелесообразности его дальнейшего продолжения. Так, в группе больных с целевым Hb крови 13,5 г/дл наблюдалась достоверно большая частота сердечно-сосудистых событий – у 17,5 % по сравнению с группой, где целевой уровень Hb был 11,3 г/дл – у 13,5 %.

В 2009 г. завершилось международное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Event with Aranesp Therapy) с участием 4038 больных СД2, страдающих почечной недостаточностью (СКФ 15–60 мл/мин/1,73 м2) [20]. Основной целью исследования явилась оценка роли коррекции анемии у больных СД2 и ХБП в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Первая группа (2012 человек) получала дарбэпоэтин-α для достижения целевого уровня Hb до 13 г/дл, вторая группа (2026 человек) находилась на приеме плацебо, но при снижении Hb менее 9 г/дл им назначался исследуемый препарат для повышения Hb более 9 г/дл. В группе лечения дарбэпоэтином-α средний Hb достиг 12,5 г/дл, в группе плацебо – 10,6 г/дл. При этом в первой группе достоверно чаще происходили инсульты – у 101 (5 %) больного против 53 (2,6 %) в группе плацебо. В группе лечения наблюдалось также больше случаев венозных и артериальных тромбоэмболий. Частота других нефатальных сердечно-сосудистых событий в группе больных с целевым уровнем Hb 13 г/дл была выше, но различие не было статистически достоверным (31,4 против 29,7 %). Кроме того, смертность от злокачественных новообразований была значимо больше у больных с онкологическим заболеванием до включения в исследование и получавших дарбэпоэтин-α. Таким образом, исследование TREAT еще раз подтвердило отсутствие преимуществ достижения высокого целевого уровня Hb у больных СД2 с ХБП.

В настоящее время в качестве наиболее вероятных причин увеличения риска развития сердечно-сосудистых катастроф у больных ХБП с высоким (нормальным) уровнем Hb обсуждается назначение большой дозы ЭСС, т. е. более “агрессивная” терапия, для достижения целевых значений Hb. Данная тактика может привести к увеличению скорости повышения концентрации Hb, его высокой вариабельности и риску превышения целевых значений [21]. Предполагают, что при значительном колебании уровня Hb развивается преходящая ишемия клеток и тканей, что способствует их дисфункции и повреждению, нарушению цепи физиологических сигналов, особенно в сердечно-сосудистой системе, через реологические и гемодинамические механизмы [22]. Выявлено, что большая амплитуда колебаний Hb связана с высокой частотой госпитализаций, ее длительностью и смертностью больных [23]. Среди причин развития сердечно-сосудистых событий, не зависящих от уровня Hb, обсуждаются и другие эффекты ЭСС – трофическое воздействие на сосудистые эндотелиальные и гладкомышечные клетки, особенно в случае назначения высокой дозы препарата [21].

В ведущих рекомендациях по тактике лечения анемии у больных ХБП (Revised European Best Practice Guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure (2004) [24], NKF K/DOQI Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendation for anemia of chronic kidney disease (2006) [25]) подчеркивалось, что лечение ЭСС необходимо начинать при снижении Hb менее 11 г/дл. При этом верхний предел повышения уровня Hb на фоне терапии был установлен в пределах 12–13 г/дл. Больным СД, особенно с заболеванием периферических сосудов, до получения подтвержденных данных не рекомендовалось превышать значение Hb более 12 г/дл [24]. Анализ результатов последних крупномасштабных исследований стал поводом для широкого обсуждения о наиболее приемлемом целевом уровне Hb крови у больных ХБП. Причиной послужили неоднозначные данные в отношении “польза/риск” со стороны сердечно-сосудистой системы при коррекции анемии с использованием ЭСС. Так, в октябре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) при Еврокомиссии заключило, что “…польза от эпоэтинов превосходит риски, возникающие при их назначении…”, и рекомендовало не превышать уровень Hb более 12,0 г/дл у больных, получающих лечение эпоэтинами (больные со злокачественными заболеваниями и ХБП) [26]. Схожее решение по уровню целевого значения Hb было вынесено Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [27]. В 2007 г. было выпущено дополнение к последним рекомендациям NKF K/DOQI по лечению анемии при ХБП – NKF K/DOQI Update of Hb Target [17], где были определены целевые значения Hb у больных ХБП, получающих ЭСС уже в пределах 11–12 г/дл и не выше 13 г/дл (максимальный уровень).

Недавно претерпела изменение и тактика Европейской рабочей группы по анемии (Anemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP)) [28].

Основные позиции, дополняющие последние рекомендации NKF K/DOQI:

• необходима особая осторожность при лечении анемии ЭСС больных СД2 с ХБП;

• у больных СД2, перенесших мозговой инсульт, возможно начало терапии ЭСС при снижении Hb менее 10 г/дл после исключения других наиболее вероятных причин анемии;

• у больных СД, перенесших мозговой инсульт, приемлемы более низкие целевые значения Hb (в пределах 10–12 г/дл);

• у больных СД с ИБС или после перенесенного мозгового инсульта преимуществами лечения ЭСС являются снижение необходимости проведения коронарной реваскуляризации и гемотрансфузий, но необходимо учитывать возможность увеличение риска развития повторного инсульта, который зависит от выбранного целевого уровня Hb и дозы ЭСС;

• большое значение имеет привлечение пациента к подробному обсуждению всех преимуществ, возможных рисков при лечении ЭСС и учет его мнения в принятии совместного решения о приемлемом для него уровне Hb;

• необходимо обсуждение преимуществ и рисков возможных гемотрансфузий при снижении уровня Hb, особенно для пациентов, настроенных на трансплантацию почки;

• у больных ХБП, имеющих в анамнезе злокачественные новообразования, перед началом терапии ЭСС необходимо учитывать риск рецидива опухоли и связанную с ним смерть больного; у этой группы больных должны использоваться низкие дозы ЭСС;

• лечение ЭСС должно начинаться в низких дозах для предотвращения чрезмерного и быстрого подъема Hb; коррекция дозы ЭСС должна проводиться с осторожностью для профилактики высокой вариабельности значения Hb;

• у больных с низкой чувствительностью к терапии ЭСС и очевидными признаками утяжеления анемии, не связанными с заболеванием почек, назначение высоких доз ЭСС должно быть тщательно взвешено с учетом баланса “польза/риск” при интенсификации терапии ЭСС;

• лечение ЭСС не рекомендуется назначать больным с дефицитом железа в организме;

• назначение препаратов железа является важным фактором успешного лечения анемии ЭСС, позволяющее вводить более низкие дозы ЭСС для достижения желаемого уровня Hb.

Таким образом, оптимизация коррекции анемии ЭСС является одной из основных задач комплексного лечения больных СД с ХБП. Наиболее приемлемый уровень Hb у больных ДН, получающих ЭСС, должен определяться индивидуально, с учетом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, возможных преимуществ и рисков терапии, основываться на рекомендациях, базирующихся на результатах крупных клинических исследований, выполненных в рамках доказательной медицины.

Выбор ЭСС определяется с учетом его фармакологических особенностей, эффективности действия и влияния на качество жизни больного. На современном этапе особый интерес представляют исследования с применением нового перспективного ЭСС – активатора рецепторов ЭПО длительного действия (Мирцера) или CERA (continuous erythropoesis receptor activator). Увеличение молекулярной массы эпоэтина-β практически в 2 раза позволило пролонгировать действие препарата – от 24 до 137–140 часов при его как подкожном, так и внутривенном введении [29]. Результаты недавно проведенных исследований по изучению безопасности и эффективности этого препарата в сравнении с другими ЭСС уже подтвердили, что этот препарат по эффективности не уступает другим эпоэтинам при подкожном и внутривенном путях введения [30–32]. В исследовании ARCTOS, где более половины популяции составляли больные СД, было показано, что CERA (Мирцера) при меньшей частоте введения одинаково эффективно корригирует анемию по сравнению с дарбэпоэтином-α [33]. Основным преимуществом CERA явилось то, что он вызывает более плавное и стойкое повышение Hb, чем дарбэпоэтин-α. Примечательно, что число больных с высоким уровнем Hb (более 13 г/дл) было значительно и достоверно меньше на фоне терапии CERA.

Недавно завершенное исследование CORDATUS у больных на додиализной стадии ХБП подтвердило эффективность Мирцеры в фазе коррекции анемии при ее введении 1 раз в месяц [34, 35]. При этом также наблюдалось более постепенное повышение уровня Hb и достоверно меньшее число больных, у которых значение Hb превышало целевое значение (12 г/дл) по сравнению с группой больных, получавших дарбэпоэтин-α 1 раз в 1 и 2 недели.

В настоящее время проводится изучение эффективности препарата Мирцера после перевода (конверсии) больных, получающих другие ЭСС, на терапию CERA 1 раз в 4 недели. Так, исследование, проведенное среди больных с СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, не получавших лечение гемодиализом, показало, что CERA позволяет поддерживать уровень Hb стабильным уже в течение первых 3 месяцев у 80 % больных [36]. Работа, проведенная в Италии, продемонстрировала, что перевод с дарбэпоэтина-α на CERA с момента конверсии поддерживает значение Hb в пределах целевых значений, а первоначально введенная доза CERA не менялась в 80 % случаев назначения препарата в ходе исследования [37].

Особое значение имеют экономические аспекты применения ЭСС, т. к. коррекция анемии требует расхода значительных средств. Так, анализ затрат, основанный на модели исследования ARCTOS, выявил, что лечение CERA оказалось менее затратным по сравнении с терапией дарбэпоэтином-α: стоимость терапии препаратом CERA по стандартной схеме одного пациента на додиализной стадии почечной недостаточности оказалась на 23,7 % дешевле, чем дарбэпоэтином-α [38]. А исследования, проведенные в диализных центрах Испании и Германии (Time and Motion Study), выявили, что назначение CERA 1 раз в 4 недели позволяет на 69–84 % в год сократить время, которое уделяется персоналом отделений на лечение анемии с использованием других ЭСС [39].

Таким образом, высокая распространенность, тяжесть анемии при ДН и ее раннее развитие предполагают проведение мероприятий, направленных на своевременное выявление анемии, уточнение ее причины и при необходимости начало лечения ЭСС. При этом в выборе целевого уровня Hb и дозы ЭСС особо важен индивидуальный подход к каждому больному с учетом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, возможных положительных и отрицательных сторон терапии, особенно у больных СД2. В тактике лечения анемии ЭСС значение имеют постепенное повышение уровня Hb, поддержание его стабильного целевого уровня, т. е. предупреждение большой амплитуды колебания Hb для избежания ее отрицательного воздействия на организм больного. На современном этапе этими достоинствами обладает препарат Мирцера. Кроме экономической выгоды применения Мирцеры ведущим фактором успешного лечения анемии является меньшее число инъекций (1 раз в месяц), что значительно улучшает качество жизни больных и их приверженность проводимой терапии.