English
Гипертоническая болезнь (ГБ), или эссенциальная артериальная гипертензия (АГ), – многофакторное заболевание, в развитии которого и связанных с ним поражений органов-мишеней, в частности почек, велика роль почечной ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). В пользу этого свидетельствует, например, тот факт, что органопротективные эффекты антигипертензивных препаратов, блокирующих РААС, в т. ч. их способность уменьшать альбуминурию и тормозить развитие хронической почечной недостаточности, особенно выражены и подтверждаются результатами контролируемых клинических исследований. Патологическая гиперактивация РААС начинается с образования проренина, превращающегося в ренин, воздействующий на ангиотензиноген с образованием активного ангиотензина I, в свою очередь расщепляющегося ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) в высокоактивный прессорный пептид ангиотензин II (АН II). АН II является ключевой эффекторной субстанцией, повышающей артериальное давление (АД) посредством воздействия на эндотелиоциты и сосудистые гладкомышечные клетки. Для устранения патологической гиперактивации РААС в клинической практике чаще всего используют ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов АН II.
Общепризнанно, что РААС тесно связана c калликреин-кининовой cистемой, а также компонентами комплемента, системами гемостаза и фибринолиза [1]. Так, активация РААС стимулирует экспрессию важнейшего ингибитора фибринолиза – ингибитора активации плазминогена-1 (ИАП-1) [2] и наоборот – блокада АН II потенцирует фибринолиз, уменьшая активность ИАП-1 и увеличивая активность наиболее значимого стимулятора фибринолиза – тканевого активатора плазминогена (ТАП) [3]. С другой стороны, являясь протеазой с широкой специфичностью, фибринолитические ферменты (ТАП, плазмин) могут вмешиваться в последовательность протеолитических реакций, приводящих к образованию АН II, таким образом формируя альтернативный путь генерации этого пептида.
В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что активация РААС при АГ приводит к депрессии фибринолиза, а применение ингибиторов АПФ в свою очередь повышает фибринолитическую активность. Эти данные получены при исследовании крови у больных гипертонией и различных тканей у животных в эксперименте при моделировании заболевания [4–6]. Имеются единичные публикации о биохимических параметрах в моче при АГ и фибринолитической активности мочи при этом заболевании.
Цель исследования – изучение состояния фибринолитической системы мочи у пожилых пациентов с гипертонической болезнью при различной эффективности антигипертензивного лечения.
Материал и методы
Изучены показатели фибринолитической активности мочи (ФАМ) у 43 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) в возрасте от 55 до 87 лет и 37 лиц без ГБ от 17 до 50 лет (контрольная группа). В исследование не включали больных с вторичной (симптоматической) АГ и хронической почечной недостаточностью любого происхождения. Все пациенты с ГБ получали 3- или 4-компонентную антигипертензивную терапию для достижения целевого уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст. Среди больных ГБ выделено 2 подгруппы: подгруппа 1 (20 человек)– пациенты, достигшие целевого уровня АД на фоне лечения (пациенты с эффективным лечением, ЭЛ); подгруппа 2 (23 человека) – больные, у которых не был достигнут целевой уровень АД (неэффективно леченные, НЭЛ). Кроме того, дополнительно была обследована группа пожилых пациентов в возрасте 76–84 лет (9 человек), не страдавших АГ.
У всех пациентов определяли уровень глюкозы, триглицеридов, холестерина, креатинина, мочевой кислоты в крови, в моче – микроальбуминурию, протеинурию, количество лейкоцитов и эритроцитов в поле зрения, удельный вес; рассчитывали клубочковую фильтрацию по формуле Кокрофта–Гаулта. ФАМ определяли на фибриновых пленках, содержащих 0,3 % фибриногена. Оценивались следующие показатели: СФАМ – суммарная фибринолитическая активность; ПАМ – активность плазмина и плазминоподобных протеаз; ААМ – активность АП, активность урокиназы. Показатели ФАМ определялись общепринятыми методами [7].
Результаты и обсуждение
Изучение особенностей ФАМ при ГБ характеризуется определенной актуальностью, прежде всего потому, что РААС, в т. ч. локально-почечная, тесно связана с фибринолитической системой почечной ткани, во многом отраженной мочевыми параметрами [8], при этом ФАМ при ГБ изучена недостаточно. Депрессией систем почечного фибринолиза, как правило, определяется хорошо известное повреждающее воздействие на почечные тубулярные структуры АН II [9], инактивирующего почечные урокиназу и АП [10]. В связи с этим одной из задач настоящего исследования было изучение состояния ФАМ у пациентов с ГБ, в т. ч. у пожилых по сравнению с молодыми лицами без ГБ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, показатели ФАМ были сопоставлены у больных ГБ, у которых антигипертензивная терапия позволяла достигать и поддерживать целевые величины АД или, напротив, оказывалась неэффективной.
В табл. 1 и 2 представлены результаты обследования указанных групп пациентов с ГБ. Оказалось, что пожилой возраст, многолетнее течение ГБ (в обеих подгруппах длительность заболевания была 24–37 лет) не оказывали существенного влияния на функциональное состояние почек. Однако, исходя из данных, приведенных в табл. 2, большинство биохимических параметров крови и мочи в обеих группах находились в пределах нормальных значений или мало отличались от нормы. Это свидетельствует о том, что длительная многокомпонентная антигипертензивная терапия обладает органопротективными свойствами, во многом не зависящими от влияния непосредственно на величины АД, тормозя основные процессы, лежащие в основе ремоделирования органов-мишеней [11].
Как видно из табл. 3, несмотря на известную значительную вариабельность показателей активности процесса фибринолиза в моче (СФАМ), существуют достаточно четкие и статистически достоверные различия некоторых параметров фибринолиза в моче между группами обследованных пациентов. Так, всем пожилым людям оказалась свойственной повышенная СФАМ. Разница между величинами этого показателя у пожилых и молодых обследованных была статистически достоверной. У всех пожилых больных повышение СФАМ было хотя бы отчасти обусловлено увеличением активности в моче плазминоподобных ферментов, имеющих фибрин в качестве субстрата. Пул плазминоподобных протеаз, экскретируемых в мочу, разнообразен и представлен тонином, катепсинами, химазой и др. [12]. Механизмы увеличения экскреции протеаз у пожилых могут включать в т. ч. деструкцию эпителия мочевыводящих путей различного происхождения, следствием которой может быть увеличение активности этих ферментов на фибриновом субстрате без плазминогена (плазминоподобной активности).
Анализ активности АП, включая урокиназы (табл. 3), продемонстрировал, что у пожилых людей, не страдающих ГБ, эти параметры практически не отличаются от показателей, регистрируемых у здоровых молодых людей. Напротив, при наличии ГБ даже при лечении современными антигипертензивными средствами активность урокиназы оказывается достоверно (почти в 2 раза) сниженной по сравнению с данными как контрольной группы, состоящей из молодых лиц без ГБ, так и пожилых, не страдающих ГБ. По современным представлениям, основная роль урокиназы в почках состоит в расщеплении компонентов внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого представляется одним из фундаментальных механизмов дезадаптивного ремоделирования почечной ткани, лежащих в основе развития тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза [13]. Известно, что активность урокиназы мочи является одним из наиболее чувствительных маркеров повреждения почечной ткани [10]. Повышение АД и активация АН II могут претендовать на роль ведущих факторов, обусловливающих снижение активности урокиназы мочи у обследованных нами больных ГБ, в т. ч. и у пациентов с достигнутыми целевыми величинами АД.
Тем не менее было установлено, что снижение активности урокиназы у больных ГБ не коррелирует с активностью другого АП – ТАП. В группе пациентов с неконтролируемой АГ активность АП была значительно большей по сравнению с таковой у пациентов с целевыми величинами АД при практически одинаковой активности урокиназы в обеих этих группах. Это может быть объяснено только существенно большей активностью ТАП у пациентов, у которых с помощью антигипертензивной терапии не удавалось достичь контроля АД. ТАП локализуется в эндотелиоцитах и является главным эффекторным белком противосвертывающей системы, высвобождающимся в ответ на различные нейрогуморальные стимулы, в частности, под действием тромбина, избыточного механического растяжения эндотелиальных клеток [14]. Можно предполагать, что в ответ на постоянно повышенный тонус сосудистой стенки с усилением патологического напряжения сдвига эндотелиоцитов, наблюдающимся при АГ, имеет место выброс ТАП из этих клеток с увеличением его активности в почках и моче, отмечаемым в первую очередь у больных с неконтролируемой АГ. Кроме того, активации ТАП на фоне повышенного АД может способствовать постоянно образующийся АН II [3]. Следовательно, у больных ГБ, у которых не были достигнуты целевые величины АД, повышение уровня АП в моче на фоне торможения активности урокиназы обусловлено подъемом активности ТАП, сохраняющимся в т. ч. при приеме антигипертензивных препаратов. Достижение целевого АД, напротив, способствует нормализации активности ТАП.
Таким образом, пациенты с неэффективно леченной ГБ отличаются от отвечающих на лечение больных увеличением мочевой активности активатора плазминогена. Нельзя при этом исключать определенной роли генетических факторов, определяющих ухудшение ответа на антигипертензивную терапию, а также нередко отмечающегося у пациентов с резистентной и неконтролируемой АГ повышения сывороточной концентрации альдостерона, который опосредованно влияет на фибринолитические системы почки [15]. Очевидно, что изменение активности фибринолитической системы почки оказывает влияние на течение почечного поражения при ГБ. Таким образом, отдельные параметры, ее характеризующие, могут рассматриваться в качестве маркеров эффективности, возможно – потенциальных мишеней антигипертензивной терапии. Отсутствие контроля АД отражает во многом снижение мочевой активности урокиназы.
