Введение

Успехи молекулярной генетики, достигнутые в течение последних десятилетий, открыли новые возможности для клинической медицины. В настоящее время активно изучается роль генетических факторов в развитии тромбозов, возникающих вследствие нарушений механизмов свертывания и противосвертывания крови, а также фибринолитической системы не только у взрослых, но и у детей. Подобные нарушения объединяются в группу наследственных тромбофилий. Наиболее распространенными формами генетических дефектов гемостаза считают мутацию G1691A в гене V фактора свертывания (Лейденская мутация), мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящей к гипергомоцистеинемии, полиморфизмы генов активатора плазминогена (PAI-1), фибриногена, тромбоцитарных рецепторов. По обобщенным данным литературы, распространенность наследственных форм тромбофилии варьируется в пределах от 2 до 40 % [1]. Широко обсуждается необходимость скрининговых исследований сразу после рождения ребенка на носительство протромбогенных генов [2]. Единого мнения по данному вопросу до сих пор не выработано в связи с высокой стоимостью анализов и отсутствием четких рекомендаций по ведению таких пациентов. Необходимо подчеркнуть, что носительство данных генов не предполагает обязательное развитие болезни, а является фактором риска, предрасполагающим к тромбозам, особенно при сочетании ряда внешних (длительная иммобилизация, прием оральных контрацептивов и другие) или внутренних (повышение липопротеина A, наличие антфосфолипидных антител) признаков.

Отдельного упоминания требует наличие гиперлипопротеинемии А. Липопротеин А (Лп(а)) является независимым фактором риска атеро- и тромбогенеза. Лп(а) представляет собой частицу, похожую на липопротеины низкой плотности (ЛНП), но основным отличием между ними является наличие в составе Лп(а) молекулы уникального апо-белка апо(а), ковалентно связанного с молекулой апо В-100. Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98 % гомологии с молекулой плазминогена и конкурирует с ним за места связывания как на фибрине, так и на эндотелиальных клетках и тем самым вытесняет плазминоген из мест его связывания. Таким образом снижается образование плазмина, что в свою очередь снижает фибринолиз и приводит к повышенному тромбогенезу. В целом все это способствует отложению фибрина и холестерина в местах повреждения сосудов. В исследованиях последних лет [3–5] обнаружено, что у лиц, страдающих хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, диабетической нефропатией, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, уровень ЛП(а) значительно повышен. Установлено, что повышение уровней ЛП(а) при заболеваниях органов мочевой системы вызывается нарушением функции почек. Однако до настоящего времени остается малоизученным вопрос о возможности развития нефропатии при исходно повышенном уровне ЛП(а).

Чаще при наследственной тромбофилии как у детей, так и взрослых происходит тромбирование сосудов верхних и нижних конечностей или головного мозга. В среднем частота эпизодов венозного тромбоэмболизма у детей по данным мета-анализа 2008 г. составляет от 0,7 до 1,4 на 100 тыс. детей с максимальной частотой в неонатальном периоде (24 на 10 тыс.). В целом считается, что тромбозы венозного русла происходят в 2 раза чаще, чем в артериальном [6]. В литературе приведено не так много работ, касающихся связи наследственной тромбофилии и тромбозов различных органов и систем, несмотря на сложности функционирования организма в условиях возможной гиперкоагуляции. Появляются работы по связи наследственной тромбофилии с заболеваниями почек [7, 8], авторы которых подчеркивают возможность поражения сосудов почек как артериального и венозного звена, так и микроциркуляторного русла. Установлено [9], что склероз сосудов почек может быть ассоциирован с наследственной тромбофилией (в отсутствие сахарного диабета, артериальной гипертензии, курения).

Ишемическое поражение почек и инфаркты почек (как наиболее тяжелое проявление ишемической нефропатии) у детей прижизненно диагностируются крайне редко, чаще выявляются при исследовании аутопсийного материала [10]. Тем не менее возможности ультразвуковой диагностики в настоящее время значительно возросли и появилась вероятность неинвазивного выявления ишемического поражения почек [11]. Специфическими признаками инфарктов почек по данным литературы и собственным наблюдениям является участок гиперэхогенной паренхимы, обычно треугольной формы, с отсутствием кровотока в этой зоне. Причем в экспериментальных работах японских и корейских ученых достоверно показано [12, 13], что в начальном периоде (до одних суток) после прекращения кровообращения по сегментарной артерии почки специфических изменений в паренхиме почек по данным УЗИ и в коре почки при исследовании нефробиоптата не определяется. Со 2-го по 3-й день по данным УЗИ обнаруживается участок гипоэхогенной паренхимы; кроме того, начинает формироваться характерный клиновидный участок в коре почке – зона некроза. Необходимо отметить, что некроз гломерул и канальцев является вторичным по отношению к ишемическому инфаркту. Через 3 дня после инфаркта почек по данным УЗИ выявляется клиновидный гиперэхогенный аваскулярный участок в паренхиме, соответствующий пораженной артерии. Необходимо отметить, что, по данным тех же авторов, при кратковременной окклюзии сосуда (от 60 до 90 мин) характерные изменения в виде гиперэхогенных участков, но меньших размеров могут встречаться до одного месяца после тромбоза, но с реперфузированием этой зоны происходит и восстановление паренхимы. Тем не менее минимальные изменения в кортикальной области могут быть и в этом случае.

С учетом вышеизложенного целью настоящего исследования стали оценка возможности развития и определение способов ранней диагностики почечной патологии у детей с наследственными тромбофилиями. Задачи исследования включали выявление маркеров и особенностей клинической картины поражения почек у данного контингента детей, изучение возможностей ультразвуковой допплерографии внутрипочечных сосудов как неинвазивного метода оценки гемодинамики у детей с подозрением на генетическую форму тромбофилии.

Материал и методы

В исследование были включены две группы пациентов с генетически подтвержденной формой тромбофилии: 1-ю группу составили дети соматически здоровые и являющиеся носителями протромбогенных генов (всего 36 детей), обследованных в связи с отягощенным семейным анамнезом; 2-ю – дети с наследственной тромбофилией и перенесшие острый тромбоз различной локализации. В первой группе наблюдались пациенты от матерей с наследственной тромбофилией и сопутствующей патологией в виде артериальной гипертензии и хронического гломерулонефрита либо перенесших острый тромбоз различной локализации (чаще – вен нижних конечностей), наблюдающихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Городской клинической больницы № 1 Департамента здравоохранения города Москвы соответственно. Во вторую группу включены дети, наблюдающиеся на базе Гематологического центра Измайловской городской клинической больницы в связи с перенесенным острым тромбозом различной локализации, в основном – ишемический инсульт (всего 17 детей, из них 68,8 % перенесли инсульт).

Дети первой группы прошли генетическое исследование на наличие протромбогенных мутаций на базе лаборатории молекулярной генетики человека НИИ молекулярной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Дети второй группы были обследованы до включения в исследование.

Всем детям проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включившее развернутый клинический и биохимический анализы крови и мочи, исследование активности ферментов мочи, уровней гомоцистеина и липопротеина А в сыворотке крови. Выполнялось коагулологическое исследование с определением активности естественных антикоагулянтов (протеины S и C, антитромбин III). Для исключения антифосфолипидного синдрома как приобретенного тромбофилического состояния исследовался уровень волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител. Проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек с допплерографией сосудов почек с помощью ультразвукового аппарата Logiq 3 Expert, США.

Результаты и обсуждение

Распределение по полу и возрасту представлено следующим образом: средний возраст детей в 1-й группе составил 10,1 ± 4,6, из них мальчиков – 72,2 %; средний возраст детей 2-й группы – 7,8 ± 2,3, из них мальчиков – 62,5 %. Сочетание протромбогенных мутаций отмечено в обеих группах (100 и 96 % соответственно), наиболее частые мутации представлены в табл. 1.

У всех детей показатели клинических и биохимических анализов крови, коагулограммы, уровней ферментов мочи соответствовали норме. Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Шварца, у детей обеих групп составила: в 1-й группе – 93±3,9 мл/мин, во 2-й – 97 ± 5,4 мл/мин (т.е. соответствовала возрастной норме).

Умеренная гипергомоцистеинемия (до 25 мкмоль/л при норме 3,7–13,9) выявлена у 5 пациентов и была связана с мутацией в гене MTHFR (у 4 детей – генотип T/T, у 1 – C/T) (табл. 2). Необходимо отметить, что у 10 детей с гомозиготной мутацией в гене MTHFR уровень гомоцистеина оставался нормальным, причем отчетливо прослеживается связь с возрастом ребенка: при наличии одинаковых изменений в гене у детей старшего возраста по сравнению с младшими уровень гомоцистеина был выше. Однако связи с изменениями функционального состояния почек у детей с гипергомоцистеинемией не выявлено.

У детей 1-й группы изменений в клиническом анализе мочи не зафиксировано, а у 6 детей 2-й группы отмечена микроэритроцитурия до 4–5 в п/з в повторных анализах. По данным биохимического анализа мочи выявлена окслаурия (у 5,5 % детей 1-й группы и 5,8 % детей 2-й).

При УЗИ размеры почек соответствовали возрастным и расчетным показателям (в зависимости от массы тела ребенка), у одного ребенка раннего возраста из 1-й группы выявлена умеренная пиелоэктазия слева до 7 мм. При оценке паренхимы почек при УЗИ и по данным допплерографии сосудов почек у детей обеих групп (по 2 случая в каждой) выявлены гиперэхогенные зоны треугольной формы в паренхиме почек (рис. 1а, рис.2а) с отсутствием кровотока в них (рис. 1б; рис. 2б), сочетавшееся с выраженной гиперлипопротеинемией А (превышение значений более, чем в 3-4 раза), что было расценено как инфаркт почки (табл. 3). У всех остальных детей уровень липопротеина А в крови соответствовал норме и значимых изменений при УЗИ почек выявлено не было; при допплерографии сосудов почек изменений скоростных параметров кровотока и индекса резистентности (IR) не отмечено. Среднее значение IR на уровне дуговых артерий составило 0,65 ± 0,02.

Таким образом, в нашем исследовании у детей с наследственной тромбофилией на момент обследования функция почек оказалась сохранной. Дети, перенесшие тромбоз различной локализации, чаще имеют микроэритроцитурию, а значит, требуют более пристального наблюдения. Всем детям с наследственной тромбофилией необходимо исследовать уровень липопротеина А. При выраженной гиперлипопротеинемии показаны проведение УЗИ с допплерографией сосудов почек и более углубленный осмотр паренхимы почек в связи с возможным наличием клиновидных аваскулярных зон гиперэхогенной паренхимы – инфаркта почки. При выявлении инфаркта почек детям показано диспансерное наблюдение у нефролога с включением в терапию мембраностабилизаторов и энерготропных препаратов по общепринятым схемам.