Введение

Анемия – раннее и наиболее частое осложнение хронической болезни почек (ХБП) и может встречаться на любой стадии ХБП, но чаще наблюдается на 3–5-й стадиях. Частота и тяжесть анемии коррелируют с прогрессированием заболевания почек и достигают максимальной выраженности к
началу заместительной почечной терапии. Почечная, или нефрогенная, анемия наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся дефицитом продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в качестве ведущей причины с элементами гемолиза, дефицита железа и резистентности костного мозга к действию ЭПО из-за присутствия ингибиторов эритропоэза в уремической сыворотке. Еще несколько десятилетий назад единственным методом лечения анемии у больных на гемодиализе были повторные многократные гемотрансфузии. Переливая ежемесячно от одной до нескольких доз эритроцитарной массы гемодиализному больному, уровень гемоглобина временно удавалось поднять до 7–9 г/дл, однако при задержках с переливанием очередной порции крови его значение быстро снижалось до исходного. Наряду с риском аллергических, анафилактических и посттрансфузионных реакций переливание крови приводило к перегрузке больных железом, распространению переносимой с кровью парентеральной вирусной инфекции (гепатиты, ВИЧ и др.) и HLA-иммунизации больных, ухудшая результаты последующей трансплантации почки. Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого ЭПО (рчЭПО) революционным образом изменило стратегию лечения нефрогенной анемии и позволило практически отказаться от гемотрансфузий в лечении стабильных пациентов на хроническом диализе. Препараты рчЭПО оказались высокоэффективным средством коррекции почечной анемии у большинства пациентов, а наиболее частой причиной резистентности к ним оказался функциональный (реже – абсолютный) дефицит железа, преодолеваемый совместным назначением рчЭПО и внутривенных препаратов железа. Первые результаты применения рчЭПО продемонстрировали, что их назначение позволяет не только устранять анемический синдром и уменьшать потребность в гемотрансфузиях, но и снижать заболеваемость, а также смертность больных за счет уменьшения сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Наряду с этим коррекция анемии препаратами рчЭПО и другими стимуляторами эритропоэза (СЭ) повышает качество жизни, улучшает когнитивные функции, физическую активность и способствует сохранению трудоспособности пациентов как на диализе, так и в преддиализных стадиях хронической болезни почек (ХБП), что несомненно имеет важное медико-социальное значение [4].

Стимуляторы эритропоэза I поколения

Эндогенный СЭ был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией в очень небольших количествах Miyake в 1977 г. [31]. Ф. Лин (F. Lin) расшифровал ген ЭПО в лаборатории Амджен, за этим последовали клонирование гена ЭПО Якобсом (Jacobs) в 1985 г. [19] и первое применение эпоэтина-альфа в клинике Эшбахом (Eschbach) в 1987 г. [15]. Эритропоэтины первого поколения, рчЭПО альфа и бета, по своей химической структуре были идентичны нативному ЭПО и представляли собой гликопротеид с молекулярной массой 30,4 кДа. В структуре молекулы ЭПО выделяют единую
полипептидную цепочку из 165 аминокислот, подвергнутую гликозилированию с присоединением 4 сложных N-связанных углеводородных цепей (замещение 3 аспарагиновых и 1 серинового участков), имеющих несколько отрицательно заряженных свободных сиаловых остатков, определяющих активность ЭПО. Оказалось, что вырабатывается не единая гомогенная молекула, а смесь различных изоформ, определяемых по числу свободных сиаловых остатков. Это связанно с тем, что гликозилирование рчЭПО является посттранскрипционным процессом и не находится под таким строгим генетическим контролем, как трансляция рчЭПО мРНК. N-связанные боковые углеводные цепи предсинтезируются различными энзимами и являются доступными для посттрансляционного добавления к полипептиду рчЭПО. Каждая изоформа обладает собственной биоактивностью. Наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. С другой стороны, изоформы с меньшим числом остатков сиаловой кислоты имеют большее сродство к рецептору ЭПО (ЭПО-Р), но более короткий период циркуляции. Очищенные коммерческие препараты ЭПО альфа и бета состоят из смеси изоформ от 9 до 14.

Эпоэтины альфа и бета имеют относительно небольшой период полувыведения, что диктует необходимость вводить их в фазу коррекции не реже 3 раз в неделю, и только в поддерживающую фазу лечения допускается подкожное введение 1 раз в неделю.

Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, т. к. позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30 % меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно возрастает. Хотя больным на гемодиализе и удобно вводить препараты рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям их следует вводить подкожно, за редким исключением плохой переносимости подкожных инъекций [27].

Аналоги рчЭПО

Первым в клинической практике стал применяться препарат эпоэтина-альфа, известный в нашей стране под торговой маркой эпрекс. Другим инновационным препаратом стал эпоэтин-бета под торговым названием рекормон. По сути, оба препарата идентичны по своему составу и содержат смесь
изоформ 9–14, а различаются только по особенностям технологии производства. С конца 1990-х гг. появились первые воспроизведенные отечественные препараты эпоэтинов альфа, эпокрин и эритростим. Они давно присутствуют на рынке и достаточно широко применяются в нашей стране. В последнее время к ним добавилось несколько новых препаратов эпоэтина альфа и бета (вероэпоэтин бета, эпостим). В ближайшие годы количество биоаналогов рчЭПО будет увеличиваться в связи с истечением срока патентной защиты оригинальных препаратов и сохраняющимся упрощенным порядком их регистрации в РФ. Наряду с отдельными весомыми преимуществами появления биоаналогов (низкая цена, доступность) особого внимания заслуживают вопросы безопасности их
применения, поскольку биотехнологические препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными [5]. Появилась и первая отечественная лекарственная форма эпоэтина альфа в удобных шприцах-тюбиках. Однако все российские биоаналоги в составе препарата содержат альбумин в качестве стабилизатора. Этим, а также присутствием цитратного буфера, вероятно, объясняется большая частота жалоб на болезненность в месте инъекции при подкожном введении отечественных препаратов, поэтому в большинстве центров гемодиализа российские биоаналоги предпочитают вводить внутривенно. Многие биоаналоги отличаются неоднородностью с точки зрения распределения изоформ, в то время как нормативные стандарты требуют соблюдения единообразия между различными партиями продукта. С учетом вышесказанного особую тревогу вызывает вариабель-
ность, отмеченная при сравнении различных партий одного и того же продукта. Подобные факты ранее наблюдались в странах Латинской Америки и Азии, но не в отношении отечественных препаратов рчЭПО. Однако в недавней публикации А. Шнайдера при прямом сравнении препаратов
эпрекс и эральфон методом двумерного гель-электрофореза выявлены существенные различия в составе последнего, при этом препарат эральфон содержал большее количество недостаточно гликозилированных изоформ с щелочными характеристиками, что уменьшает период полувыведения
препарата. Эти различия в степени гликозилирования могут вызывать неблагоприятный имунный ответ, заключает автор публикации [6].

Нерешенные вопросы коррекции анемии: целевой гемоглобин

В ходе исследований 1980–1990-х гг. показано, что частичная коррекция анемии (Hb – более 110 г/л) препаратами рчЭПО предотвращает и даже вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), снижает заболеваемость и смертность больных, получающих ЗПТ; это позволило
предположить, что полная коррекция анемии может принести дополнительный благоприятный эффект. Нормализация концентрации Hb у пациентов с ХБП III–IV стадий казалась особенно привлекательной, т. к. у этих пациентов менее выражена патология сердечно-сосудистой системы. Многочисленные большие когортные исследования продемонстрировали, что наилучшая выживаемость больных наблюдается при уровне гемоглобина 12–13 г/дл [23]. Эти исследования поощряли постоянно повышать верхнюю границу уровня гемоглобина. Однако когортные исследования только устанавливают ассоциации и порождают гипотезы, которые должны затем найти подтверждение в контролируемых исследованиях. Результаты трех недавно опубликованных больших многоцентровых
исследований не подтвердили гипотезу о преимуществе нормализации гемоглобина в плане профилактики сердечнососудистых осложнений. В ряд “негативных” исследований, не выявивших преимуществ полной по сравнению с частичной нормализацией гемоглобина, вошло исследование CREATE, в которое были включены 603 больных ХБП 3-й и 4-й стадий. В группе больных, имевших близкую к нормальной концентрацию Hb (13,0–15,0 г/дл), количество впервые возникших сердечно-сосудистых осложнений статистически значимо не отличалось от такового у больных с Hb 10,5–11,5 г/дл, при этом общее число побочных эффектов в группах было приблизительно одинаковым. У пациентов с нормальной концентрацией Hb отмечено более высокое качество жизни. В обеих группах число впервые зафиксированных сердечно-сосудистых событий оказалось меньше, чем ожидалось,
но авторы подчеркивают, что отсутствие статистически значимых различий между группами объясняется не малым размером выборки, а отсутствием эффекта [13]. Очередным “негативным” исследованием стало CHOIR , в которое были включены 1432 пациента с ХПН, не находившихся на диализе, из 130 центров на территории США, получавших эпоэтин-α (прокрит). Конечной точкой были либо смерть больного, либо серьезные сердечно-сосудистые осложнения: инсульт, инфаркт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. К окончанию исследования было зарегистрировано 222 события: 125 – в группе со средней концентрацией Hb 13,5 г/дл и 97 – в группе со средней концентрацией Hb 11,3 г/ дл; различия оказались статистически значимыми. Качество
жизни улучшилось в обеих группах и статистически значимо не различалось [38]. Наконец, исследование TREAT по ранней коррекции анемии у больных с диабетической нефропатией дарбэпоэтином не только не показало пользы более полной коррекции анемии, но и продемонстрировало достоверно большую частоту ОНМК в группе с более высоким уровнем гемоглобина [34], что заставило вспомнить о давнем исследовании Besarab (1998), в котором попытка
полной коррекции анемии у больных с кардиоваскулярными заболеваниями на диализе провалилась и исследование было этическим комитетом остановлено из-за тенденции к более высокой смертности в группе с высоким уровнем гемоглобина [7]. После публикации этих исследований FDA (США) заставило производителей рчЭПО и СЭ дополнить инструкцию к препарату специальным предупреждением об
опасности превышения уровня гемоглобина свыше 12 г/дл, а группы экспертов K/DOQI и EPBG выпустили дополнение к ранее опубликованным рекомендациям, подчеркнув, что целевым уровнем гемоглобина является 11–12 г/дл, а умышленно повышать его СЭ выше 13 г/дл недопустимо (табл. 1).
Однако проблема целевого гемоглобина не так однозначна. Вторичный анализ всех трех исследований свидетельствует, что смертность росла у тех больных, которым требовались большие дозы рчЭПо или дарбэпоэтина. Напротив, те больные, которые хорошо отвечали на малые дозы препаратов, имели
самую низкую смертность при любом уровне гемоглобина. Было бы упрощением полагать, что анемия является единственным фактором развития либо прогрессирования ГЛЖ у пациентов с поздними стадиями ХБП, либо получающих диализ, что подтверждается данными небольшой, но хорошо
выполненной работы H. Hampl и соавт. [18], в которой предпринята попытка комплексного патогенетического лечения 202 больных, получавших гемодиализ. Целью исследования явились полная нормализация Hb с помощью введений эпоэтина-бета, нормализация артериального давления
комбинацией бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента и ингибиторов рецепторов ангиотензина, ликвидация отеков и контроль междиализной прибавки массы тела. Медиана длительности наблюдения составила 3,5 года. Сочетание полной коррекции анемии
(концентрация Hb повысилась с 11,4 до 14,6 г/дл, p < 0,001) и комплексной терапии не только привело к регрессу ГЛЖ, но и способствовало увеличению фракции выброса ЛЖ, а также уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности по шкале NYHA [18]. Трудно различить, какую роль в этом сыграла коррекция анемии, тем не менее результаты этого исследования убедительно продемонстрировали возможность полного регресса ГЛЖ у 70 пациентов (со 169 ± 33 до 114 ± 14 г/м2, p < 0,001). Одно из последних исследований, CAPRIT, также демонстрирует клинические преимущества полной нормализации гемоглобина. В этом рандомизированном исследовании на 128 пациентах (минимум год после трансплантации почки) с ХБП 3–4-й степеней (СКФ – 20–50 мл/мин) удалось продемонстрировать, что более высокий уровень гемоглобина связан с более медленным прогрессированием хронической трансплантационной нефропатии (ХТН). Пациенты были рандомизированы по целевому уровню гемоглобина 13–15 г/дл (группа A) против 10,5–11,5 г/дл (группа B). У концу исследования достигнутый уровень гемоглобина в группе А против группы В был 12,9 и 11,3 г/дл соответственно (р < 0,001), и после 2 лет 4 (группа A) против 10 пациентов (группа B) достигли ХБП 5 (р < 0,01). Через год уровни СКФ были 35,9 ± 17,2 мл/мин (гр. A) против 30,8 ± 12,1 мл/мин (гр. B) (р < 0,025). При этом частота сердечно-сосудистых осложнений в группах достоверно не
различалась [32].

Нерешенные вопросы коррекции анемии препаратами рчЭПО: цикличные флуктуации уровня гемоглобина

Под цикличностью уровня гемоглобина подразумевают его нефизиологические спонтанные колебания, составляющие примерно 1,5 г/дл по амплитуде вверх или вниз от некой точки эквилибрации, с длительностью цикла около 8 недель. Как показали специально проведенные исследования, изучавшие вариабельность гемоглобина по времени, в течение года 90 % стабильных пациентов на диализе демонстрируют хотя бы 1 цикл флуктуаций гемоглобина, а в среднем число таких циклов составляет 3,3 на 1 пациента в год со средней амплитудой 2,5 г/дл. В другом исследовании по результатам I квартала 2000 г. больные были разделены на категории по уровню гемоглобина (< 11, 11–12 и > 12 г/дл). Только 8 % из нижней группы и только 18 % верхней группы демонстрировали стабильность уровня гемоглобина в последующем квартале [37]. Разнонаправленные флуктуации уровня гемоглобина с длительностью каждого цикла в среднем около 5 недель установлены в большом когортном исследовании по материалам из базы данных крупной цепочки диализных центров в
Северной Америке, причем наибольшие осцилляции уровня гемоглобина демонстрировали пациенты с гемоглобином за пределами целевого диапазона [11]. Цикличные колебания гемоглобина ассоциированы со множеством факторов, среди которых изменение дозы рчЭПО. Так, в одном из исследований показано, что на 1 пациента в год приходилось в среднем 6,1 случая коррекции дозы, тем не менее авторы сомневаются, что подобные изменения дозы рчЭПО являются определяющими
в индукции цикличности гемоглобина. Иными факторами, возможно связанными с вариабельностью гемоглобина, считают госпитализации, терапию железом, нутриционный статус, наличие воспаления и особенности клинической практики в конкретном лечебном учреждении. Клиническое значение цикличной вариабельности уровня гемоглобина оказалось чрезвычайно высоким. Гилбертсон изучил данные 115 118 пациентов на гемодиализе, которым лечение препаратами рчЭПО оплачивалось по программе Medicare. В этом исследовании 90 % пациентов демонстрировали циклические колебания гемоглобина, и чем длительнее больной находился в целевом диапазоне (11–12,5 г/дл), тем ниже у него был риск смертности [17]. Некоторые авторы полагают, что плохой прогноз при циклических колебаниях гемоглобина объясняется флуктуациями в доставке кислорода тканям и эпизодами ишемии миокарда, как только уровень гемоглобина значимо снижается. С учетом эпидемиоподобного роста
заболеваемости ХБП во всем мире и постоянно растущем числе больных, требующих диализа, возникает клиническая потребность в препаратах с более удобным режимом введения. Другим аргументом в пользу создания препаратов более длительного действия является упомянутая вариабельность гемоглобина, когда его уровень нередко выходит за пределы целевого диапазона. Это требует постоянно пересматривать дозу рчЭПО, что также увеличивает нагрузку на персонал.
По крайней мере частично эти флуктуации гемоглобина объясняют использованием препаратов с коротким периодом действия. Таким образом, появление препаратов длительного действия было предопределено реальными клиническими нуждами в подобных лекарственных средствах.

Таблица 1. Целевой уровень гемоглобина при ХБП.

Таблица 2. Фармакокинетика СЭ.

Препараты длительного действия

При создании дарбэпоэтина альфа, СЭ II поколения, принималось во внимание, что чем больше в изоформе цепей гликозилирования и свободных сиаловых остатков, тем сильнее ее эритропоэтические свойства вследствие удлинения периода полувыведения. Поскольку наибольшее число сиаловых остатков в молекуле рчЭПО несли 3 N-концевые углеводородные цепи, методом сайт-направленного мутагенеза к базовой молекуле рчЭПО было присоединено еще 2 дополнительные углеводородные цепи, тем самым их общее число возросло до 5, а число сиаловых остатков с 14 доведено до 22. В результате была создана новая молекула дарбэпоэтина альфа с возросшей массой с 30,4 до 37,1 кДа и увеличенным содержанием углеводов с 40 до примерно 52 %. Дарбэпоэтин альфа имеет меньшее сродство к рецептору, чем ЭПО альфа или бета, что перевешивается его возросшей активностью и более длительной циркуляцией. Так, период полувыведения дарбэпоэтина альфа при внутривенном введении по сравнению с эпоэтином альфа (8,5 часов) увеличен в 3 раза и составляет 25,3 часа; при подкожном введении время полувыведения дарбэпоэтина вдвое превышает показатель эпоэтина альфа (48 против 24 часов). Такие фармакологические свойства позволяют вводить дарбэпоэтин существенно реже, чем эпоэтины короткого действия (табл. 2). Его эффективность доказана при введении 1 раз в неделю в фазе коррекции и 1 раз в 2 недели в поддерживающей фазе у большинства пациентов как на диализе, так и в преддиализных стадиях ХБП [3]. Попытки более редкого введения дарбэпоэтина альфа у пациентов на диализе (1 раз в месяц) не оправданны, как показали результаты сравнительного контролируемого рандомизированного исследования PATRONUS [9]. В этом исследовании только мирцера обеспечивала стабильный уровень гемоглобина, в группе аранеспа при введении 1 раза в месяц уровень гемоглобина снижался, даже несмотря на увеличение его дозы. Препарат мирцера стал первым представителем нового класса СЭ III поколения – т. н. активатор ЭПО-Р длительного действия. Создатели препарата справедливо посчитали, что возможности гипергликозилирования молекулы ЭПО для существенного удлинения времени ее циркуляции уже исчерпаны, и использовали иной, новаторский, подход. В его основу легла идея, что период полувыведения можно удлинить, если к активному веществу (в данном случае эпоэтину бета) присоединить большую молекулу, которая будет замедлять его клиренс. В результате, используя нанотехнологии, удалось синтезировать новый препарат, в котором большая полимерная цепочка метоксиполиэтиленгликоля интегрирована с эпоэтином бета через амидные связи между N-терминальными аминогруппами аланина и с-терминальными концами аминогрупп лизина с помощью кислотного линкера (сукцимидил-бутановой кислоты) [33]. Поскольку масса полимера составляет примерно 30 кДа, молекулярная масса нового препарата оказалась вдвое выше (60 кД), чем у эпоэтина
бета (30,4 кДа). Мирцера имеет принципиальные различия от СЭ I и II поколений в плане взаимодействия с ЭПО-Р и фармакокинетическими характеристикам. В сравнении с эпоэтином бета мирцера демонстрирует низкое сродство к рецептору, легко диссоциирует после взаимодействия с растворимым ЭПО-Р и обладает низкой активностью в отношении пролиферации клеток in vitro. Полагают, что связь мирцеры с рецептором настолько непрочная, что не позволяет ему осуществлять захват и интернализацию препарата, поэтому повторяющиеся стимуляция, активация и диссоциация с ЭПО-Р обусловливают длительную активность и больший период выведения. Другими словами, как и в случае с дарбэпоэтином альфа, более слабое взаимодействие с рецептором значительно перевешивается большей стабильностью in vivo и более длительной стимуляцией ЭПО-Р [2]. Как и ранее при пегилировании других лекарственных биопротеинов, время полувыведения мирцеры многократно увеличилось и составило 130 часов, что примерно в 6 раз больше, чем у дарбэпоэтина альфа при в/в введении, что подтверждает осуществимость гипотезы более редкого введения препарата и удлинения интервалов между инъекциями [20, 29]. Путь введения мирцеры практически не оказывает влияния на скорость ее элиминации, и периоды полувыведения при п/к и в/в введениях примерно равны, что безусловно является еще одним достоинством мирцеры и дает врачу возможность выбора более удобного способа назначения (на гемодиализе – в/в, преддиализный период, перитонеальный диализ и трансплантации – п/к). Программа клинических исследований мирцеры была обширной и насчитывала 4 исследования II [11, 35] и 6 – III фаз. Всего в исследованиях были набраны 2700 пациентов. Препарат изучался на ЭПО-наивных пациентах с преддиализными стадиями ХБП и на диализе (исследования ARCTOS, AMICUS), в фазе коррекции и поддерживающей терапии, при внутривенном и подкожном введении, при сравнении с короткими эпоэтинами и дарбэпоэтином, а также в исследовании конверсии с ССА на мирцеру (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA) [8]. В исследованиях ARCTOS и AMICUS продемонстрировано, что мирцера, назначенная в фазе коррекции 1 раз в 2 недели в/в, столь же эффективна, как и эпоэтин, введенный в/в 3 раза в неделю, или дарбэпоэтин, введенный 1 раз в неделю, обеспечивая предсказуемую и контролируемую коррекцию анемии как у преддиализных больных, так и у пациентов на диализе [23, 30]. В исследованиях MAXIMA (n = 673, в/в введение) и PROTOS (n = 572, п/к введение) на протяжении года мирцера, введенная
1 раз в месяц, эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, ранее достигнутый введением эпоэтина 1–3 раза в неделю [26, 39]. Как показал сводный анализ четырех исследований поддерживающей фазы, при лечении мирцерой требовалось реже корригировать дозу на всех этапах терапии, чем при лечении препаратом сравнения (р < 0,0001). По профилю безопасности достоверных различий по числу побочных и серьезных побочных эффектов с препаратами сравнения не было. Промежуточный анализ результатов российского исследования препарата мирцера при поддерживающей терапии анемии у пациентов с ХБП получающих диализ (n = 178) показал, что мирцера, вводимая 1 раз в месяц удерживает стабильный уровень гемоглобина в пределах целевого диапазона (10,5–12,5 г/дл), при этом медиана дозы препарата составляла 120 мкг и практически не изменялась в ходе исследования. Таким образом, мирцера, введенная 1 раз в месяц, эффективно и безопасно поддерживает стабильный уровень гемоглобина у пациентов на программном гемодиализе.

Сходные результаты получены в недавно опубликованном исследовании MIRACEL в рамках международного протокола UMBRELLA, выполненного в Германии [16]. В исследовании CORDATUS мирцеру вводили 1 раз месяц в фазу коррекции пациентам с преддиализной ХБП 3–4-й степеней, а препаратом сравнения был дарбэпоэтин, введенный 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. В результате пациенты в обеих группах демонстрировали подъем уровня гемоглобина до целевого, при этом достоверных различий по уровню гемоглобина или показателям его стабильности между группами не было. Авторы исследования делают вывод, что введение мирцеры 1 раз в месяц эффективно в фазу не только поддерживающей терапии, но коррекции у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе [10].

Перспективы лечения нефрогенной анемии

К новому классу СЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, относительно небольшие молекулы, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, пегинесатид (ранее известный как гематид), успешно прошел III
фазу клинических исследований на диализе (исследования EMERALD 1 и 2) и преддиализной ХБП (PEARL 1 и 2). К достоинствам этого препарата относится то обстоятельство, что даже в случае образования к нему антител последние не будут активны в отношении эндогенного эритропоэтина, а значит, риск PRCA отсутствует. Эпомиметики оказались эффективными в лечении рчЭПО-индуцированной PRCA в пилотных исследованиях [14]. Продолжаются клинические испытания II фазы стабилизатора молекулы HIF в виде таблеток для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролил-гидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к накоплению HIF и активации экспрессии гена ЭПО.

Заключение

Применение СЭ позволяет отказаться от гемотрансфузий, улучшает качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает выраженность ГМЛЖ и может замедлять прогрессирование хронической трансплантационной нефропатии. Однако наряду с этим применение СЭ, сопровождающееся превышением рекомендуемых целевых значений уровня гемоглобина > 12 г/дл, ведет к повышению риска неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений, особенно у резистентных к лечению пациентов, требующих больших доз СЭ. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение безопасности повышения уровня гемоглобина выше целевого отдельным группам пациентов (молодым, физически активным) при условии хорошего ответа на небольшие дозы СЭ. К нерешенным вопросам относят оценку состояния обмена железа и целевые индикаторы внутривенной ферротерапии. В ближайшем будущем ожидается внедрение в широкую клиническую
практику СЭ нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.