В лекарственной терапии подагры выделяют два подхода – проведение лечения в острый и “холодный” периоды. В первом случае используют нестероидные противовоспалительные средства, колхицин, глюкокортикостероиды, во втором – средства, снижающие содержание мочевой кислоты (МК) и предупреждающие развитие поражения почек, а также последующие острые атаки. В “холодный” период заболевания используют разнообразные фармакологические группы лекарственных средств, в частности урикозурические – пробенецид, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (А) (см. таблицу).

А является одним из основных и широко используемых препаратов в предупреждении обострений подагры. Однако его применение может быть ограничено из-за возможного развития побочных эффектов (вплоть до фатальных), отрицательного взаимодействия с другими препаратами (при совместном применении отмечается увеличение концентрации в крови теофиллина, варфарина, азатиоприна); тиазидовые диуретики увеличивают концентрацию в крови аллопуринола и повышают
его токсичность [2]; при комбинации с ампициллином или амоксициллином существенно возрастает частота кожной сыпи [3]. Все это диктует необходимость разработки альтернативных средств для предупреждения обострений заболевания. Одним из таких средств является новый препарат фебуксостат (Ф) – непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, фермента, метаболизирующий гипоксантин в ксантин и далее в мочевую кислоту (различия в химической структуре между Ф и А, возможно, обеспечили больным с гиперчувствительностью к последнему отсутствие таких реакций при лечении Ф [4]. Препарат зарегистрирован в США в 2009 г. (интересно
отметить, что с момента внедрения в клиническую практику А в 1964 г. и до февраля 2009 г. не было ни одного лекарственного средства, одобренного для лечения подагры) [5].

Фармакодинамика и фармакокинетика

В отличие от А, который ингибирует только окисленную форму ксантиноксидазы, Ф ингибирует обе изоформы – окисленную и восстановленную [6], благодаря высокому сродству препарата с молибденовым активным центром фермента.

Как показали экспериментальные исследования, Ф оказывает плейотропные эффекты, обусловленные его гипоуремическим действием. В экспериментах на крысах было показано, что диета с высоким потреблением фруктозы способствует увеличению содержания в крови мочевой кислоты, триглицеридов, инсулина, повышению артериального давления (АД) и нарушению функции почек [7]. Вместе с тем введение крысам Ф в отличие от контрольной группы животных существенным образом
снижало АД, концентрацию в крови уратов, триглицеридов и инсулина, а также значительно уменьшало давление в клубочках почки и констрикцию почечных сосудов. При нормальной диете препарат вызывал у крыс незначительные эффекты.

Интересные данные получены в эксперименте на кроликах, которым моделировали инфаркт миокарда [8]. Авторы обнаружили, что Ф, введенный на следующий день (ранний срок) после инфаркта миокарда, предупреждал или задерживал развитие хронической сердечной недостаточности, тогда
как введение препарата в поздние сроки (после 21-го дня) не оказывало протективного эффекта.

Фармакокинетика Ф изучена как на здоровых добровольцах, так и на больных подагрой и с гиперурикемией, при этом фармакокинетические показатели препарата в этих группах, а также
у мужчин, женщин и в зависимости от возраста различались несущественно. Это указывало на отсутствие необходимости изменять дозу препарата в зависимости от возраста и пола пациентов. После однократного приема внутрь Ф в дозах 40, 70 или 120 мг концентрация препарата в крови достигала максимального значения через час и составляла 1,53; 3,08 и 4,47 мкг/мл, площадь под кривой концентрации – 4,00; 6,93 и 11,31 мкг×ч/мл соответственно, что свидетельствовало о линейной зависимости концентрации от дозы препарата. Аналогичная зависимость выявлена и после многократного применения Ф [9, 10]. Ф обладает высокой связью с белками (99 %) и на стадии динамического равновесия имеет небольшой объем распределения – около 0,7 л/кг [11]. Период полувыведения составляет 8 часов, который возрастает при увеличении дозы. Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации и в меньшей степени – за счет цитохрома Р450 с образованием активных метаболитов 67М-1, 67М-2 и 67М-4 [12]. Экскреция Ф происходит в основном через печень и только незначительная часть выводится через почки.

Взаимодействие фебуксостата с другими лекарственными средствами. Влияние пищи

R. Khosravan и соавт. (2008) [13] изучали на здоровых добровольцах влияние пищи и антацидов на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз Ф: однократно 40 или 120 мг, после многоразового применения 80 мг до и после приема пищи, а также однократно 80 мг до и после приема антацида (800 мг магния и 900 мг алюминия). При приеме Ф одновременно с пищей степень снижения уровня МК оказалась несколько более выраженной по сравнению с приемом препарата натощак (соответственно 51 и 58 %). В присутствии антацида отмечено увеличение Тмакс до 1,8 часа (что было на 1 час больше по сравнению с приемом только Ф), снижение на 32 % максимальной концентрации препарата в крови и на 15 % – площади под кривой концентрации. Однако эти изменения не меняли фармакодинамического эффекта препарата, что свидетельствовало о возможном применении Ф вместе с пищей или антацидами без значительного изменения его эффекта. Вместе с тем авторы отмечают, что частота нежелательных явлений, которые, однако, быстро регрессировали, была выше после применения Ф натощак.

В другом исследовании [14] было изучено взаимодействие Ф (однократно 80 мг) с нестероидными противовоспалительными средствами – индометацином (дважды в сутки 50 мг) или напроксеном (дважды в сутки 500 мг) на здоровых добровольцах. Как показали результаты исследования, ни один из препаратов не оказывал влияния на фармакокинетические показатели каждого из них. В итоге, очевидно, можно говорить о том, что Ф может назначаться одновременно со многими другими
лекарственными препаратами, поскольку не вступает с ними во взаимодействие.

B. Grabowski и соавт. (2010) [15] оценили эффекты взаимодействия Ф (однократно 80 мг) с гидрохлоротиазидом (ГХ; однократно 50 мг) на 36 здоровых добровольцах. Исследование выполнено рандомизированным перекрестным открытым методом. Результаты исследования показали, что ни один
из изучаемых препаратов не оказывал влияния на фармакокинетические и фармакодинамические эффекты каждого из них и Ф может применяться пациентами с подагрой или с гиперурикемией, нуждающимися в терапии ГХ, при этом нет необходимости изменять дозу Ф.

Эффекты фебуксостата при нарушении функции почек или печени

Специальные исследования были посвящены изучению фармакокинетики Ф на больных с нарушением функции почек и печени, которые показали, что препарат может быть использован больными с легкой (клиренс креатинина [КК] – 50–80 мл/мин) и умеренной (КК – 30–50 мл/мин) почечной недостаточностью [16] и с относительно нетяжелым нарушением функции печении (Чайлд–Пью, класс А и В) [17]. Вместе с тем недостаточно данных об оценке эффективности Ф в отношении больных, у которых клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, и больных с тяжелым поражением печени.
В некоторых исследованиях было показано, что улучшение функции почек, оцененное по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), находилось в прямой зависимости от степени снижения в сыворотке крови МК. Было показано, что при снижении урикемии на 1 мг/дл СКФ может возрастать на
1 мл/мин, на основании чего сделан вывод, что при максимальном снижении мочевой кислоты возможно предупреждение поражения почек или стабилизация почечной функции [18].

Клинические исследования

Результаты проведенных клинических исследований выявили значительный клинический эффект Ф на пациентов с подагрой и/или гиперурикемией. Препарат оказывал дозозависимый эффект в отношении снижения содержания в крови МК.

M.A. Backer и соавт. (2005) [19] выполнили в рамках исследований II фазы мультицентровое двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование, включившее 153 пациента c подагрой и гиперурикемией (уровень МК в сыворотке крови ≥8 мг/дл) в возрасте 23–80 лет, в котором оценивали дозозависимые эффекты препарата – 40, 80 или 120 мг/сут на уровень МК в крови; длительность лечения составила 28 недель. В подавляющем большинстве случаев все три дозы препарата вызывали значительное по сравнению с плацебо снижение уровня концентрации МК, к концу лечения составившей 6 мг/дл и менее. Снижение концентрации наблюдали уже через 7 дней после начали терапии, при этом эффект зависел от применяемой дозы – снижение уровня мочевой кислоты до 5 мг/дл происходило на фоне 80 мг/сут и до 4,0 мг/дл после 120 мг/сут. Вместе с тем следует отметить, что после резкого прекращения лечения обострение подагры по сравнению с плацебо отмечено среди больных, получавших 80 или 120 мг/сут Ф. Было установлено, что Ф оказывает быстрый и длительный эффект в отношении снижения уровня МК у больных подагрой и гиперурикемией.

В другом исследовании тех же авторов [20] проведено сравнение эффективности и безопасности Ф и А для 762 больных подагрой или гиперурикемией (концентрация в крови мочевой кислоты составляла 8 мг/дл [480 мкмол/л]). Исследование выполнено двойным слепым рандомизированным методом в
течение 52 недель, дозы составляли для Ф 80 или 120 мг однократно в сутки, для А – 300 мг/сут. Первичной конечной точкой служили уровень МК 6 мг/дл или менее в течение последних трех визитов, уменьшение размеров тофи и доля пациентов с обострением подагры, которым требовалась активная терапия. Целевой уровень МК был достигнут у 53 % больных при приеме Ф в дозе 80 мг/сут, у 62 % при приеме 120 мг/сут и у 21 % после лечения А. Частота обострений подагры при оценке на последнем визите (49–52 недели) зарегистрирована для 8 % больных после приема Ф в дозе 80 мг/сут, для 6 % после 120 мг/сут и для 11 % после А. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечали нарушение функции печени, диарею и головную боль. В течение исследования 4 больных умерли от сердечно-сосудистых заболеваний (2 на фоне приема Ф в дозе 80 мг/сут, 2 – 120 мг/сут); в группе больных, принимавших А, летальных случаев не было. Авторы не связывают летальность с проводимой терапией и считают, что Ф эффективнее А только в отношении снижения уровня МК, тогда как частота
обострений подагры и площадь тофи не изменялись.

В исследовании АРЕХ [21] в течение 28 недель сравнивали эффекты Ф (дозы 80, 120 и 240 мг/сут), А и плацебо на 1072 больных подагрой и гиперурикемией (концентрация МК в крови – 9,85 мг/дл и выше). Часть (4 %) больных страдали нарушением функции почек, поэтому дозу А подбирали в зависимости от
уровня в крови креатинина – 300 мг/сут при значении креатинина до 1,5 мг/дл и 100 мг/сут – при значении от 1,5 до 2,0 мг/дл. В отличие от плацебо и А снижение концентрации МК до 6,0 мг/дл и менее отмечено после использования всех доз Ф как больными без, так и с нарушением функции почек. В отдельных случаях снижение уровня МК до целевого наблюдали и после А. Наибольшую частоту обострений подагры в течение первых 8 недель лечения отмечали при назначении
Ф в дозах 120 и 240 мг/сут, однако в последующем частота обострений между группами не различалась.

M. Backer и соавт. (2005) [22] провели анализ результатов клинических исследований и выявили интересный факт: риск обострений подагры в первые 3–4 месяца лечения Ф был выше для больных с наименьшим уровнем в крови МК и ниже для пациентов с максимальным ее значением. Вместе с тем через 12 месяцев наблюдалась обратная зависимость. Причина таких изменений до конца не ясна.

Наиболее значимое клиническое исследование, в котором участвовали 2268 больных подагрой в возрасте 18–85 лет с уровнем МК в плазме крови не менее 8 мг/дл, было исследование CONFIRMS, выполненное двойным слепым рандомизированным методом в течение 6 месяцев [23]. Исследование предусматривало несколько целей, в частности сравнение эффективности Ф в дозе 40 мг/сут с А, применяемого на практике в обычных дозах; оценку эффективность Ф в дозах 40 и 80 мг в сутки
по сравнению с А ( 300 или 200 мг в зависимости от уровня креатинина) у больных с легким и умеренным нарушением функции почек (КК – 60–89 и 30–50 мл/мин соответственно) и определение профиля безопасности Ф с особым вниманием на побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичной конечной точкой на финальном визите служил уровень МК менее 6 мг/дл, вторичной – доля пациентов с почечной недостаточностью, у которых на финальном визите
уровень МК составлял менее 6 мг/дл, а также число пациентов, у которых концентрация МК в крови на каждом визите составляла менее 6, 5 и менее 4 мг/дл. К концу лечения доля пациентов, достигших целевого уровня МК, составила 42,5; 67,1 и 42,1 %, получавших соответственно Ф в дозах 40 и 80
мг/сут и А. Эффект Ф в дозе 40 мг/сут был не ниже А, а в дозе 80 мг/сут превосходил эффекты препарата в дозе 40 мг/сут и А (р < 0,0001). Аналогичная направленность эффекта была выявлена и среди больных с нарушенной функцией почек, т. е. максимальное снижение уровня МК зарегистрировано на фоне 80 мг/сут Ф. Следует подчеркнуть, что Ф в дозе 40 мг/сут оказывал более существенный эффект в отношении снижения в крови МК у этой группы больных по сравнению с А в дозе 200 или 300 мг/сут. При приеме 80 мг/сут Ф на каждом визите наблюдали более значимое снижение уровня МК по сравнению с дозой 40 мг/сут и А. Обострение подагры, требовавшее лечения, наблюдали, как правило, в первые 2 месяца лечения с последующим медленным снижением ее частоты.

Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой среди пациентов, получавших Ф в дозе 40, 80 мг/сут или А (соответственно 56, 54 и 58 %). Среди них – сыпь, дерматит, экзема, увеличение трансаминаз (не более чем в 3 раза верхней границы нормы). При увеличении трансаминаз ни в одном
случае не наблюдали одновременного повышения билирубина выше чем в 2 раза верхней границы нормы. Частота побочных эффектов для больных с почечной недостаточностью была аналогичной как и для пациентов с нормальной функцией почек. Наблюдаемые побочные эффекты по тяжести расценивали как легкие и умеренные.

Среди тяжелых побочных эффектов (частота – более 0,1 % случаев) зарегистрированы инфекции респираторного тракта, ишемическая болезнь сердца и рак предстательной железы. Однако авторы не связывали их развитие с проводимой терапией.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (стенокардия, транзиторная ишемическая атака, периферический венозный или артериальный тромбоз, необходимость проведения коронарной или церебральной реваскуляризации, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма) регистрировали примерно с одинаковой частотой как при лечении Ф в дозе 40 и 80 мг, так и после А. Не обнаружили различий между группами в характере данных побочных эффектов. Следует отметить, что все больные имели в прошлом заболевания сердечно-сосудистой системы или факторы риска в отношении развития последних.

Результаты проведенного исследования показали, что эффективность Ф в дозе 80 мг/сут в отношении достижения целевого уровня МК была выше, чем в дозе 40 мг/сут и А. Одновременно для больных с нарушением функции почек доза Ф 40 мг/сут была более эффективной, чем А в дозах 200 или 300 мг/сут, поэтому Ф для данной группы больных, по мнению авторов, является хорошей альтернативой А. Подчеркиваются также, что в отсутствие эффекта 40 мг/сут Ф или А следует увеличивать дозу Ф до 80 мг/сут, а не увеличивать дозу А выше 300 мг/сут.

Переносимость фебуксостата

Проведенные клинические исследования на всех фазах оценки безопасности препарата показали хорошую его переносимость. Наиболее часто побочные эффекты, связанные с проводимой терапией, проявлялись в виде головной боли, головокружением, артралгиями, болями в животе, диареей,
тошнотой, умеренным повышением печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза верхней границы нормы). Наиболее часто диспепсические явления встречались при совместном применении с колихицином (http://www.emea.europa.eu/ humandocs/PDFs/EPAR/adenuric/ emea-combined-h777en.pdf). Нарушение функции печени отмечены в 14, 8 и 8 % случаев после приема 40, 80 и 120 мг/сут соответственно. Выявленная в первых клинических исследованиях несколько большая частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии Ф, в частности тромбоэмболические – инфаркт миокарда, ишемический инсульт, не нашла подтверждения в крупном
исследовании CONFIRMS. Вероятно, следует согласиться с мнением I. Garcia-Valladаres и соавт. (2011) [1], считающих, что выявленные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы скорее обусловлены непосредственно заболеванием (подагрой), наличием гиперурикемии, метаболического синдрома, дислипидемии, которые имели место у больных, чем проводимой терапией.

На фоне Ф чаще развивались обострения подагры по сравнению с лечением А. Данные различия в частоте обострений, по-видимому, связаны с более быстрым снижением уровня МК в сыворотке крови при назначении Ф, что способствует активному ее высвобождению из тканей.

Заключение

Новый непуриновый ингибитор ксантиноксидазы Ф на больных подагрой оказывает более выраженный клинический эффект в дозах 40 и 80 мг/сут, чем А в дозе 300 мг/сут, при этом в дозе 80 мг/сут достижение целевого уровня МК менее 6 мл/дл наступает для большинства пациентов. При длительном
применении Ф эффект препарата сохраняется.

Фармакодинамика и фармакокинетика Ф изменяется незначительно при умеренных нарушениях функции экскреторных органов (печень, почки) и у пожилых больных, а также при совместном назначении с гидрохлоротиазидом и НПВС (индометацин, напроксен). Эффект препарата сохраняется
при одновременном приеме с пищей.

Среди побочных эффектов часто регистрируют увеличение печеночных трансаминаз, сыпь, тошноту, артралгии. Так как причинно-следственная связь между осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы и приемом Ф не установлена, при проведении терапии последним следует тщательно наблюдать за больными с целью своевременного выявления возможных
таких осложнений.

Начальная доза Ф составляет 40 мг/сут с последующим (при необходимости) увеличением дозы до 80 мг/сут через 2 недели, если целевой уровень МК не достигнут.

При развитии аллергических реакций, побочных действий или непереносимости А альтернативной терапией в таких случаях является Ф, т. к. последний по химической структуре отличается от А и, кроме того, проведенные клинические исследования не выявили перекрестной чувствительности.