Анемия является классическим осложнением хронической болезни почек (ХБП), частота и выраженность анемии увеличиваются по мере прогрессирования почечной недостаточности
[1–4]. В ряде исследований, проведенных к настоящему времени среди разных популяций пациентов с ХБП, была установлена связь анемии с повышенным риском смерти, сердечно-сосудистых осложнений (ССО), прогрессирования ХБП [3–6]. Так, в недавнем когортном ретроспективном исследовании из США
у 5885 пациентов с ХБП и оцененным уровнем гемоглобина (Hb) с помощью регрессионной модели Сох была проанализирована степень неблагоприятного влияния анемии на число смертей от любой причины, госпитализаций по поводу ССО и терминальной стадии болезни почек (для каждой конечной
точки отдельно) [7]. По сравнению с пациентами без анемии среди пациентов с наиболее тяжелой анемией была установлена более высокая смертность (отношение рисков [ОР] – 5,27; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 4,37–6,35), частота госпитализаций с ССО (ОР – 2,18; 95 % ДИ – 1,76–2,70) и терминальной стадии ХБП (ОР – 5,46; 95 % ДИ – 3,38–8,82), причем ОР отражало изменяющиеся во времени показатели Hb и СКФ. Ассоциация анемии с изученными конечными точками становилась более тесной с утяжелением анемии. На основании результатов этих исследований был сделан вывод о том, что уровень снижения Hb не просто маркер прогрессирующей ХБП, а является прямым самостоятельным предиктором неблагоприятного прогноза и связанных с ХБП осложнений.

Однако, несмотря на очевидную актуальность проблемы коррекции нефрогенной анемии, ее решение требует ответа на ряд вопросов. В первую очередь это касается оптимального целевого уровня Hb в каждой конкретной клинической ситуации и в меньшей степени – эффективности отдельных
эритропоэзстимулирующих агентов (ESA), применяемых для его достижения, т. к. фактически все современные ESA способны достаточно эффективно повышать концентрацию Hb у больных ХБП с анемией.

Предметом непрекращающейся на страницах медицинской печати дискуссии относительно целевого Hb послужили неоднозначные результаты закончившихся в течение нескольких последних лет когортных и масштабных ретроспективных испытаний ESA у больных ХБП на диализе и додиализном
этапе развития болезни. Анализ этих результатов позволил проследить историю развития проблемы и прийти к определенным выводам.

В более ранних исследованиях [8–11] установлено положительное влияние нормализации уровня Hb и лечения ЭПО на общую и кардиоваскулярную выживаемость больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ). Метаанализ результатов крупного мультицентрового исследования,
проведенного в 5 европейских странах с участием пациентов на программном гемодиализе (ГД), позволил получить данные, подтверждающие связь высокого уровня Hb со снижением относительного риска смерти и/или госпитализаций [11]. Нормализация уровня Hb в этот период казалась обязатель-
ным условием лечения анемии как у пациентов на ГД, так и, по-видимому, у больных с додиализными стадиями ХБП. Но по мере накопления опыта лечения анемии препаратами эпоэтина это первоначальное мнение стало подвергаться сомнению, т. к. у части больных ХБП при достижении, казалось бы, оптимального уровня Hb (13–14 г/дл) появлялась тенденция к повышению АД, оцененная по возрастающей потребности в антигипертензивных препаратах, либо выраженное изменение
реологических свойств крови с развитием тромбоза сосудистого доступа [12–17]. Поэтому оптимальный целевой уровень Hb у больных нефрогенной анемией как на диализе, так и на додиализном этапе оставался спорным.

G.F. Strippoli с соавт. [18] провели систематический анализ 15 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались последствия поддержания “низкого” (Hb ≤ 11 г/дл, Ht ≤ 33 %) или “высокого” (Hb ≥ 14 г/дл, Ht ≥ 40 %) уровня Hb у пациентов на преддиализной стадии ХБП и у больных,
находившихся на ЗПТ. В наиболее крупном из них открытом рандомизированном проспективном исследовании А. Besarab и соавт. [16] были оценены риски и польза поддержания нормального уровня гематокрита (Ht) среди пациентов с сердечными заболеваниями, получавших программный ГД. В исследование включены 1233 пациентов терминальной стадией ХБП на ГД с сопутствующими хронической сердечной недостаточностью – ХСН (но больные ХСН IV ФК по NYHA были исключены, как
и тяжелой гипертонией с ДАД ≥ 100 мм рт. ст.) или ИБС (приступы стенокардии, перенесенные катетеризация коронарных сосудов или инфаркт миокарда). Все включенные пациенты имели исходно уровень Ht от 27 до 33 % и получали в течение предшествующих 4 месяцев эпоэтин альфа в фиксированной умеренной дозе. Из общего числа пациентов 618 (группа 1) были рандомизированы к нормальному Ht (42 %), для достижения и поддержания которого потребовалось повышение
исходной дозы эпоэтина в 3 раза, и 615 (группа 2) оставались на исходном низком Ht (30 %). После 29 месяцев (длительность наблюдения варьировалась от 4 дней до 30 месяцев, медиана составила 14 месяцев) риск достижения первичной конечной точки (смерть или нефатальный инфаркт миокарда) был на 7 % выше среди пациентов с высоким (нормальным) Ht, чем среди пациентов группы сравнения (183 случая смерти и 19 нефатальных инфарктов миокарда против 150 случаев смерти и 14 нефатальных инфарктов миокарда; ОР – 1,3, 95 % ДИ – 0,9–1,9). Причины смерти в двух группах были сходными, у большинства (67 %) больных – ССО (внезапная остановка сердца, фатальный острый инфаркт миокарда, аритмии, цереброваскулярные события и др.). Тромбозы сосудистого доступа
чаще возникали в группе пациентов с высоким Ht (39 против 29 %, р = 0,001). В то же время качество жизни, оцененное по шкале физической активности, было выше среди пациентов с нормальным Ht (p = 0,03), но это преимущество высокого уровня Ht оценено как менее значимое по сравнению с риском
ССО. Исследование было завершено досрочно (ранее запланированных 3 лет). С учетом всех остальных 14 исследований, подвергшихся мата-анализу G.F. Strippoli и соавт. [18], был сделан вывод о том, что при поддержании уровня Hb ≤ 11 г/дл вероятность смертельного исхода среди пациентов с ХБП и сердечно-сосудистой патологией значимо меньше, чем при уровне Hb около 14 г/дл. Следует отметить, что G.F. Strippoli и соавт. [18] анализировали смешанные группы пациентов ХБП как с наличием, так и с отсутствием выраженной сердечнососудистой патологии.

В исследовании H. Furland, T. Linde, J. Ahlmen и соавт. [19] включившем 416 пациентов на додиализной стадии ХБП, а также получавших ЗПТ, без сопутствующей тяжелой сердечно-сосудистой патологии и/или ИБС, на протяжении всего периода исследования (12–19 месяцев) в группах с поддержанием
“обычного” (11–12 г/дл) или “оптимизированного” (13,5–16 г/л) уровня Hb не выявлено различий по показателям общей смертности и смертности вследствие ССО. В то же время не получено и бесспорных данных о преимуществе тактики поддержания повышенного уровня Hb по сравнению с более низким (11–12 г/дл).

Результаты исследования Furland и соавт. [19] указывали на то, что выводы Strippoli и соавт. [18] не касаются пациентов с отсутствием сердечно-сосудистой патологии. В опубликованном позднее рандомизированном контролируемом исследовании J. Rossert и соавт. [20] оценивали влияние коррекции анемии при подкожном введении эпоэтина альфа на прогрессирование ХБП путем сравнения 2 групп больных с высоким (13,0–15,0 г/дл) и более низким (11,0–12,0 г/дл) уровнями Hb. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было более медленным (хотя статистически незначимо) в группе больных с высоким (нормальным) уровнем Hb, чем в группе больных с
низким Hb (0,058 против 0,08 мл/мин/1,73 м2/мес) Несмотря на небольшую продолжительность испытания (в среднем соответственно 7,4 и 8,3 месяца), на основании полученных данных было сделано заключение о том, что нормализация Hb

у больных ХБП в целом безопасна, повышает качество жизни больных и может замедлить снижение СКФ. В то же время частота ССО в группе больных с нормальным (высоким) уровнем Hb оказалась не меньше, чем в группе больных с низким его уровнем (25 и 18 % соответственно).

С учетом этих исследований в мае 2006 г. рабочей группой NKF–KDOQI (National Kidney Foudation – Kidney Disease Improving Outcome Quality Initiative) были изданы клинические практические рекомендации по ведению анемии при ХБП, согласно которым целевой уровень Hb у больных ХБП, леченных ESA, в целом должен быть ≥ 11,0 г/дл (нижняя граница), но нет достаточных оснований поддерживать его на уровне > 13,0 г/дл (верхняя граница) [21]. К тому времени (конец 2006 г.)
были опубликованы результаты двух больших рандомизированных исследований [14, 15] влияния полной коррекции анемии на общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов с додиализными стадиями ХБП, оказавшими существенное влияние на дальнейшую разработку этой проблемы. В CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta)-исследовании, проведенном в Европе, Мехико и Азии, включившем 603 пациента преимущественно с 4-й стадией ХБП и анемией, не было найдено какого-либо преимущества нормального (13,0–15,0 г/дл) целевого уровня Hb перед субнормальным (10,5–11,5 г/дл). В течение 3 лет исследования обе группы существенно не различались по числу ССО (158 против 147), не было отмечено разницы ни в частоте смертей от всех причин, ни в частоте госпитализаций. В обеих группах был одинаковым и средний показатель снижения СКФ за 3-летний период (3,4 против 3,1 мл/мин). Однако число больных, достигших за тот период ГД, было больше в группе больных с высоким Hb [14].

Исследование CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), включившее 1432 пациента с ХБП 3–4-й стадий, было прервано досрочно (ранее запланированных 16 месяцев наблюдения), т. к. риск достижения первичной композитной точки (смерть, инфаркт миокарда, госпитализации по поводу ХСН) оказался выше в группе больных, рандомизированных к уровню Hb 13,5 г/дл, чем в группе с уровнем 11,3 г/дл, на 34 % (p< 0,03) [15]. В исследовании CHOIR популяция
включенных пациентов характеризовалась большим числом больных сахарным диабетом (СД), пожилого возраста, имеющих артериальную гипертензию (АГ) как причину поражения почек.
Средняя доза используемого эпоэтина в том исследовании была значительно выше (почти в 3 раза), чем в CREATE и других исследованиях. Именно с более высокой коморбидностью связывали тот факт, что, несмотря на высокие дозы эпоэтина, большинство больных в группе лечения не достигли целевого уровня Hb 13,5 г/дл, хотя не исключалась роль вазоактивных свойств самого эпоэтина, его способности стимулировать норэпинефрин-L1 (3,4 Диоксифенил-2 аминоэстанол) и способствовать гипертензии независимо от изменения Hb [22]. Среди факторов, способствовавших анемии, у больных диабетом рассматривают хроническое воспаление и провоспалительные цитокины (Ил-1, ФНО-альфа, ИНФ-гамма), повышенный сывороточный уровень которых выявляется еще до развития почечной недостаточности [54].

Эти два исследования при всех различиях в составе испытуемых и результатов вторичных анализов показали, что попытка полной коррекции анемии не редуцирует смертность или ССО у больных ХБП по сравнению с частичной коррекцией анемии и что высокие дозы ESA могут быть не эффективными (не способными повысить Hb до целевого уровня) и даже опасными для больных с коморбидными состояниями. И по-видимому, для различных популяций больных требуются индивидуальные рекомендации по лечению [23]. Кроме того, по-прежнему остается до конца не ясным, влияет ли терапия

ESA на торможение прогрессирования ХБП. Результаты мета-анализа, проведенного A. Phrommintikul и
соавт. [24], включившего в т. ч. CREATE и CHOIR, подтвердили положение, согласно которому у больных ХБП с высоким целевым Hb значительно выше риск смерти от всех причин и тромбозов артериовенозного доступа.

В свете новых данных рабочая группа NKF–KDOQI внесла изменения в свои рекомендации 2006 г. относительно целевого уровня Hb у больных ХБП. Для обоснования нового пересмотра рекомендаций ею был проведен собственный расширенный мата-анализ результатов всех законченных к тому времени рандомизированных контролируемых исследований по лечению анемии с рассмотрением, в отличие от мета-анализа A. Phromminticul и соавт. [24], отдельно популяций диализных и додиализных пациентов. Анализ показал, что среди пациентов с додиализными стадиями ХБП показатель общей
смертности (8 исследований – 3038 включенных) значимо не различался между группами с более высоким и низким Hb, но риск неблагоприятных ССО (6 исследований – 2850 включенных) был выше среди пациентов, рандомизированных к более высокому целевому уровню Hb (ОР – 1,21;95 % ДИ –
1,02–1,51). Среди диализных пациентов показатель общей смертности (4 исследования – 2391 включенный) или ССО (3 исследования – 1975 включенных) статистически значимо не различался между группами с более высоким и низким уровнями Hb. Согласно реформированным рекомендациям
рабочей группы NKF–KDOQI (сентябрь 2007 г.) целевой Hb у пациентов, получающих ESA, в целом должен составлять 11–12 г/дл и не > 13,0 г/дл, “поскольку возможности причинения вреда от высокого Нb превышают потенциальную пользу от улучшения качества жизни и снижения трансфузий” [21].

Координационное совещание, созванное в октябре 2007 г. в рамках KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) для выработки общей позиции в отношении публикации NKF–KDOQI 2007 г., признало, что с учетом современных данных, нашедших отражение в указанной выше публикации, уровень Hb > 13,0 г/дл может быть небезопасным для людей, получающих ESA, и что уровни Hb 9,5–11,5 г/дл ассоциировались с лучшими исходами, чем > 13,0 г/дл. Однако по общему согласию новых данных все еще недостаточно, чтобы оправдать немедленную ревизию рекомендаций по ведению больных ХБП с анемией.

Рабочая группа по анемии ERBP (European Renal Best Practice) сочла достаточными основания для поддержки рекомендации NKF–KDOQI 2007 г. относительно низкого уровня целевого Hb как более безопасного. В то же время, по мнению группы, вероятность вреда от достижения высокого целевого Hb хотя и существует, но она касается преимущественно отдельных популяций больных сахарным диабетом, клинически значимыми (тяжелыми) сердечно-сосудистыми заболеваниями [51].

Вторичный анализ CHOIR, где была масса таких пациентов, показал, что среди больных, хотя и не достигших целевого Hb 13,5 г/дл, но имеющих более высокий его уровень по сравнению с контрольной группой, отмечена большая частота нежелательных исходов (смерть, тромбоз), причем у больных, которые нуждались в высокой дозе ESA, отмечен на 6 % больший риск достижения конечной точки исследования независимо от уровня Hb [21].

ERBP-группой подчеркнута важность понимания того, связаны ли нежелательные явления лечения ESA только с попыткой достижения более высокого уровня Hb у больных с коморбидностью, либо они обусловлены сниженным ответом больных на лечение ESA. Существенное значение для подкрепления позиции ERBP-группы в отношении целевого уровня Hb имело закончившееся в ноябре 2009 г. исследование TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp) [47]. В этом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании оценивали сердечно-сосудистые (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт или госпитализация по поводу ишемии миокарда) и ренальный (конечная стадия болезни почек и смерть) исходы среди 4038
пациентов с диабетом типа 2 с додиализными стадиями ХБП и анемией (в т. ч. 12 наблюдались в нашей клинике). Сравнивали 2 группы больных: группу, рандомизированную к полной коррекции анемии дарбепоэтином (целевой уровень Hb – 13,0 г/дл) и группу плацебо (с Hb “спасительного” уровня – 9,0 г/дл). В конце наблюдения (в среднем 29,1 месяца) частота достижения больными первичной сердечно-сосудистой композитной точки была сходной в двух группах (ОР – 1,05; 95 % ДИ – 0,94–1,17,
p = 0,41); не было получено существенной разницы между группами и по другой первичной конечной точке – смерть или терминальная стадия почечной болезни (ОР – 1,06; 95 % ДИ, p = 0,29). Но анализ отдельных компонентов конечных точек выявил повышенный риск фатального и нефатального
мозгового инсульта среди пациентов с указанием в анамнезе на перенесенный инсульт, леченных дарбэпоэтином альфа и рандомизированных к целевому Hb 13,0 г/дл (101 случай против 53 в группе плацебо, ОР – 1,92; p < 0,001). В этой группе отмечена также и большая частота смерти от злокачественных опухолей (при наличии предшествующего опухолевого анамнеза), венозных и артериальных тромбоэмболий. Однако операции реваскуляризации на сердце в группе дарбэпоэтина
требовались менее часто, чем в группе плацебо. Полная коррекция анемии оказывала лишь умеренно более благоприятное влияние на качество жизни больных по сравнению с плацебо. Правда, необходимо отметить, что половина больных контрольной группы во время наблюдения по поводу снижения исходного уровня Hb получала лечение внутривенным железом и гемотрансфузии, в связи с чем соответствие этой группы критериям плацебо вызывает вопросы.

Вторичный анализ результатов TREAT [26] еще раз подкрепил положение о необходимости соблюдения осторожности при проведении коррекции анемии у пациентов с диабетом и ХБП. С другой стороны, нельзя не принять во внимание тот факт, что средняя доза используемого дарбэпоэтина альфа в
этом исследовании была примерно 175 мкг/мес, т. е. в 2 раза выше, чем средняя доза ESA, применяемая больными на ГД в Европе. Из этого вытекает, что фактор риска осложнений может быть в большей степени связан c высокой дозой ESA, чем с концентрацией Hb как таковой, что уже обсуждалось при
вторичном анализе исследования CHOIR [26]. Однозначную интерпретацию результатов TREAT затрудняет и то, что новый вторичный анализ CHOIR [27] на неоднородной модели не подтвердил увеличения риска, связанного с более высоким целевым уровнем Hb среди больных сахарным диабетом, так же как и больных с сердечной недостаточностью.

Рисунок 1. Концентрация Hb приблизительно у 40% пациентов на протяжении 6 месяцев лечения пересекает обе границы целевого диапазона.

Результаты вторичных анализов исследований CHOIR (US Normal Hematocrit trial) [28] показали также, что пациенты с худшими исходами были резистентными к лечению, поэтому и получали более высокие дозы ESA. По мнению ERBP-группы [25], дозу ESA, необходимую для достижения целевого уровня Hb (11,0–12,0 г/дл без намеренного превышения до13,0 г/дл), следует также учитывать для оценки (предсказания) возможных осложнений лечения. Так, если для поддержания целевого Hb не требуется или достаточно низких доз ESA, имеется значительно меньше причин опасаться нежелательных явлений, в первую очередь повышенной тромбогенности, чем, когда для получения этого уровня Hb приходится применять высокие дозы ESA. В то же время полученные в исследовании TREAT неожиданные данные о большей частоте смерти от злокачественных опухолей (при наличии
предшествующего опухолевого анамнеза) среди пациентов, рандомизированных к дарбэпоэтину альфа и полной коррекции анемии (1,9 % среди 2012 пациентов в группе лечения и 1,2 % среди 2026 пациентов в группе плацебо, p = 0,08), несмотря на небольшую выборку, согласуется с результатами
мета-анализа рандомизированных исследований в области онкологии, свидетельствующего о повышении опухолевого роста и смертности среди больных с некоторыми типами рака при применении ESA [52]. ESA могут способствовать росту солидных опухолей через усиление ангиогенеза в опухолевой
ткани после соединения экзогенного эритропоэтина с экспрессирующимися на поверхности опухолевых клеток рецепторами к ЭПО (ЭПОр). Кроме того, применение ESA больными с раком может повышать риск венозных тромбоэмболий [21, 57, 58].

Значительную трудность составляет удержание пациентов в узком коридоре целевого Hb.

При ретроспективном анализе результатов применения эпоэтина короткого действия среди 281 пациента, получавшего лечение ГД, в течение года отмечено примерно три цикла, которые характеризовались увеличением среднего уровня гемоглобина до 12,8 г/дл и его снижением до 10,3 г/дл, причем наиболее частой причиной (84 % эпизодов) были изменения дозы эпоэтина, которую меняли в среднем 6 раз в год [53].

Применение препаратов железа, удлинение интервалов введения стимуляторов эритропоэза, обладающих коротким периодом полувыведения, также способствовали циклическим колебаниям уровней Hb. По нашим данным и данным литературы, значительным колебаниям уровня Hb подвержены
больные ХСН, системными заболеваниями, интеркуррентными инфекциями [29–34].

В крупном обсервационном исследовании из США [29] (152 846 пациентов на ГД, получавших терапию ESA) установлено, что многие пациенты достигают целевого уровня Hb, но не его стабильности (рис. 1): стабильный уровень Hb на протяжении 6 месяцев наблюдался лишь среди 10,3 % больных, при этом уровень Hb, соответствующий целевому диапазону, сохранялся среди 6,5 %; у остальных пациентов
отмечались колебания в течение 6 месяцев, из них примерно среди 40 % колебания Hb дважды за тот срок пересекали обе границы целевого Hb.

В этом исследовании оценена связь между вариабельностью содержания Hb и неблагоприятными исходами за 6-месячный период [29]. Группы больных, выделенные на основании среднемесячного уровня Hb: низкий уровень (Нb < 11 г/дл), промежуточный уровень (Нb = 11,0–12,5 г/дл), высокий уро-
вень (Нb ≥ 12,5 г/дл), и колебаний Hb (постоянное значение, низко- и высокоамплитудные колебания), сопоставили с показателями госпитализаций и заболеваемости.

Найдена ассоциация между вариабельностью Нb и неблагоприятными исходами, но среди всех рассмотренных групп наиболее высокий риск госпитализаций и заболеваемости имели пациенты с постоянно низким уровнем Нb.

В другом исследовании из США [30] (159 720 пациентов на ГД, получавших терапию ESA), построенному по сходному плану – на измерении среднемесячной концентрации Hb (низкой, промежуточной, высокой) и наиболее значительных колебаний показателя Hb за 6-месячный период (низкий – еще более низкий, низкий–высокий), оценивали связь параметров Hb со смертностью. Установлено, что решающим фактором в оценке риска смерти является общая направленность отклонений уровня Hb от целевых значений. С увеличением риска смерти были ассоциированы устойчиво низкий уровень Hb или снижение его во времени (ниже 11 г/дл в течение более 3 месяцев) и высокая вариабельность уровня Hb. Смертность была самой низкой среди больных ХБП с Hb, устойчиво удерживающимся на уровне 11–12,5 г/дл.

Рисунок 2. Результаты исследования ARCTOS [37].

В недавно опубликованном исследовании из Европы [50] (5037 пациентов на ГД) в многофакторной модели выявлено, что постоянно низкий Hb является независимым предиктором смертности. Установлено значение как факторов риска и других изменений Hb, например высокоамплитудных колебаний его уровня и постоянно высокого Hb, но в однородной (adjusted) модели это не подтвердилось.

Более длительное снижение уровня Hb < 11 г/дл до начала применения эпоэтина, а также более продолжительный период достижения целевого уровня Hb 11–12 г/дл повышают риск госпитализаций и летального исхода [35–37]. Этот факт следует учитывать при выборе схемы назначения ECA.

Несмотря на некоторую противоречивость, результаты этих исследований в совокупности позволяют сделать вывод о том, что важной задачей при лечении анемии у больных ХБП является уменьшение во времени колебаний (вариабельности) оптимального диапазона целевого уровня Hb в сторону как
снижения, так и его повышения.

Одним из подходов к решению этой задачи может быть применение для лечения почечной анемии эпоэтинов длительного действия, в частности дарбэпоэтина альфа и Мирцеры [37, 39, 40].

Молекула дарбэпоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные углеродные цепочки, придающие ему большую метаболическую активность in vitro, имеет конечный период полураспада в три раза длиннее, чем эпоэтин альфа, что позволяет вводить его 1 раз в 1–2 недели больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период.

Еще более продолжительный период действия имеет препарат III поколения Мирцера (метоксиполиэтиленгликоль эпоэтина бета), отличающийся от эпоэтина бета наличием большей полимерной цепочки в структуре своей молекулы [57] . Большая молекулярная масса Мирцеры (примерно в 2 раза по сравнению с эпоэтином бета) обусловливает особенности фармакокинетики этого препарата и взаимодействия его с рецептором.

Результаты открытых рандомизированных исследований дарбэпоэтина альфа и Мирцеры подтвердили безопасность и эффективность подкожного и внутривенного их применения с кратностью введения соответственно 1 раз в 1–2 недели и 1 раз в 2 недели–месяц [34].

В исследовании ARCTOS [37], включившем 324 пациента с ХБП на додиализной стадии, проведен сравнительный анализ эффективности Мирцеры и дарбэпоэтина альфа при их подкожном применении: 162 пациента получали Мирцеру (1 раз в 2 недели) и 162 пациента – дарбэпоэтин альфа (1 раз в неделю) в течение 18 недель коррекционного периода и 10 недель поддерживающей терапии. Повышение уровня гемоглобина отмечено среди 97,5 % пациентов, получавших Мирцеру, и 96,3 % пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа. Уровень гемоглобина оставался стабильным в обеих группах на протяжении всего исследуемого периода с хорошей переносимостью лечения пациентами (рис. 2).

Способность эритропоэтинов длительного действия восстанавливать и поддерживать стабильный уровень гемоглобина у больных с различными стадиями ХБП в сочетании с уменьшением кратности введения препаратов обеспечивает предсказуемый контроль уровня гемоглобина и упрощает
лечение анемии для врачей и пациента. По экономическим расчетам (Sauressing U., 2007) [51], применение препаратов длительного действия больными ХБП позволит также уменьшить затраты на лечение.

В настоящее время оба препарата разрешены к клиническому применению и доступны на территории нашей страны.

По итогам контролируемых исследований последних лет (TREAT, CHOIR, CREATE, US Normal Hematocrit Trial) рабочая группа ERBP в 2009 г. сформулировала свою позицию в отношении лечения анемии и целевого Hb у больных ХБП [25]. На основании этих рекомендаций можно сделать следующее заключение.

Становится все более очевидным, что общий “протокольный” подход к ведению пациентов с почечной анемией не привопациентов. Выбор целевого уровня Нb составляет существенную часть стратегии лечения.

Лечение анемии ESA следует начинать при снижении уровня Hb < 11 г/дл (у пациентов с высоким риском, например с СД 2 типа при наличии в анамнезе кардиоваскулярных осложнений – < 10 г/дл) в 2 последовательных анализах крови, взятых с интервалом в 2 недели, при условии, что во время проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии, кроме ХБП.

Полученные новые данные позволяют в настоящее время рекомендовать узкий коридор целевых значений Нb: 11–12 г/дл и не превышающих 13 г/дл для большинства пациентов ХБП с анемией.

Для пациентов ХБП и наличием тяжелой сочетанной патологии (например, диабет и ССО) оправдан осторожный подход с установлением целевого Нb в пределах 10–12 г/дл (но не > 12 г/дл, особенно для тех, у кого высок риск инсульта). С другой стороны, для пациентов ХБП без тяжелой сочетанной патологии целевой Нb в диапазоне 11–12 г/дл является обычной практикой. Этот диапазон может быть случайно превышен из-за вариабельности Нb, но не выше 13 г/дл.

Больным ХБП с наличием в анамнезе онкологических заболеваний лечение анемии рекомендуется проводить с использованием максимально низких доз ESA, тщательно взвешивая “вред–пользу”. Для пациентов с негематологическими (солидными) опухолями и анемией, получающих химиотерапию, ESA-терапия оправданна целью снижения потребности в гемотрансфузиях. Целевой Нb при этом не
должен превышать 12 г/дл, оставаясь в диапазоне 9,5–11,0 г/дл. При решении вопроса об использовании гемотрансфузий требуется взвешенный подход: гемотрансфузий по возможности следует избегать больным с предстоящими оперативными вмешательствами [25, 57, 58].

Больным ХБП и анемией ESA терапию лучше начинать с низкой дозы и затем постепенно ее титровать для предупреждения быстрого нарастания уровня Нb. Скорость повышения концентрации Hb на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл/мес, увеличение концентрации Hb > 2 г/дл/мес
нежелательно. Если повышение дозы ESA не приводит к ожидаемому увеличению Нb, дальнейшую коррекцию следует проводить только после тщательной оценки риска у индивидуального пациента с определением максимально приемлемой для него дозы ESA и исключения возможной связи тяжести
анемии с внепочечными причинами.

Варьирование уровня Нb ожидаемо, но больших колебаний, а также постоянно низкого или постоянно высокого значений за пределами целевого уровня следует стремиться не допускать.

Некоторые связанные с лечением и самим пациентом факторы необходимо учитывать в каждом случае с тем, чтобы минимизировать дозу ESA, способствовать поддержанию стабильного уровня Нb внутри целевого диапазона. дит к увеличению положительных результатов лечения ESA. Ведение анемии у пациентов с ХБП требует индивидуального подхода с учетом влияния лежащего в основе ХБП заболевания, сочетанных состояний (коморбидности), факторов окружающей среды и некоторых других причин, различающихся среди

Всем больным ХБП с анемией, которым планируется терапия эпоэтином, требуется предварительная коррекция железодефицита – предпочтительно путем введения железа внутривенно. Адекватное поступление железа является важным элементом поддерживающего лечения ESA.

Для диализных пациентов высокое качество диализной воды и биосовместимость мембран, ежедневный диализ и оперативная гемофильтрация, коррекция гиперпаратиреоза, белково-энергетической недостаточности – важное условие снижения риска развития воспаления и улучшения ответа на
терапию ESA.

Необходимо учитывать и влияние лекарств, в частности иАПФ, поскольку ангиотензин II участвует в регуляции эритропоэза и его ингибиция снижает ответ больных к ЭПО, объясняя в части случаев резистентность к ЭПО-терапии [55].

Фармакологические особенности различных ESA, в т. ч. частота приема, дозы, требуемые для достижения целевого уровня Нb, могут влиять на выбор конкретного ESA. Для пациента не на диализе более удобны подкожное введение и менее частый режим дозирования, т.е. применение ESA длительного действия, в то же время для пациентов, получающих регулярный диализ, эти параметры могут не быть предпочтительными.

Успехи и риски лечения ESA следует обсуждать открыто с пациентом, так же как и цели лечения, которые могут различаться в зависимости от образа жизни пациента – активного или пассивного.

В современной медицинской литературе ставится на обсуждение вопрос: нужны ли новые исследования, касающиеся лечения ESA и целевого Hb у больных ХБП? По-видимому, несомненно нужны для лучшего понимания взаимоотношений между концентрацией Нb, дозой ESA и особенностями лежащей в основе болезни почек.

Поскольку анемия – это модифицируемый фактор риска и ее коррекция на безопасном уровне не только улучшает качество жизни больных, но может способствовать замедлению прогрессирования ХБП, проблема лечения нефрогенной анемии продолжает оставаться одной из актуальных проблем
нефрологии.

Лечение больных ХБП с анемией в дальнейшем без сомнения будет совершенствоваться в направлении индивидуализации с учетом лежащего в основе поражения почек и сопутствующей патологии, а также факторов, влияющих на эритропоэз у каждого конкретного больного (обмен железа, инфекции
и воспаление, параметры диализа, белково-энергетический статус, прием лекарств и т. д.).

Индивидуальный подход к выбору оптимального целевого уровня Hb позволит выйти из узкого коридора Нb 11,0–12,0 г/дл, рекомендуемого для больных ХБП в целом, снизить его вариабельность и таким образом оптимизировать стратегию лечения анемии как на додиализном, так и на диализном
этапах течения ХБП.