Болезнь де Тони–Дебре–Фанкони, или глюкоаминофосфатдиабет, чаще рассматривается как синдром, связанный с различными обменными нарушениями наследственного или приобретенного характера (вторичными). Тем не менее, относясь к наиболее тяжелым рахитоподобным состояниям, это
заболевание может быть и самостоятельным. В отечественной литературе чаще употребляется термин “синдром де Тони–Дебре–Фанкони”, или “Дебре–де Тони–Фанкони-синдром”, а также “глюкоаминофосфатдиабет”, “глюкофосфаминный диабет”, “почечный нанизм с витамин-D-резистентным рахитом”, “идиопатический ренальный синдром Фанкони”, “наследственный синдром де Тони–Дебре–Фанкони”. В зарубежной литературе наиболее распространены термины: “renal Fanconi syndrome”, “Fanconi syndrome”, “primary de Toni–Debre–Fanconi syndrome”, “inherited Fanconi syndrome” и др. Болезнь была впервые описана G. de Toni (1933), R. Debre (1934), G. Fanconi (1936).

Терминология и эпидемиология

Под болезнью де Тони–Дебре–Фанкони понимается первичная наследственная тубулопатия, характеризующаяся триадой синдромов: глюкозурией, генерализованной гипераминоацидурией и гиперфосфатурией. Код в каталоге OMIM – 134600; код по МКБ-10 – Е72,О.

Частота болезни составляет 1 : 350 тыс. новорожденных. По-видимому, учитывается не только болезнь де Тони–Дебре–Фанкони, но и развившийся в периоде новорожденности синдром де Тони–Дебре–Фанкони. При первичной наследственной тубулопатии – болезни де Тони–Дебре–Фанкони –
необходимо своевременное медико-генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье.

Болезнь де Тони–Дебре–Фанкони может классифицироваться по типу передачи заболевания:
• аутосомно-рецессивная;
• аутосомно-доминантная с картированием гена на хромосоме 15 в локусе 15q15.3;
• спорадические случаи, в основе которых зачастую лежит мутация de novo.

Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта по-прежнему мало изучены. Существуют предположения, что в основе развития болезни де Тони–Дебре–Фанкони лежит мутация гена, обеспечивающая полноценность ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот
и фосфора, либо аномалия транспортных белков почечных канальцев. Имеются данные о первичных нарушениях митохондрий при болезни де Тони–Дебре–Фанкони. Выраженность генетического дефекта определяет тяжесть болезни. Синдром де Тони–Дебре–Фанкони может быть полным или неполным в зависимости от наличия соответствующих биохимических дефектов.

Патогенез

Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о нарушении трансмембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих пор остается неясным, какой дефект лежит в основе болезни: структурный или биохимический? Рахитоподобные изменения развиваются в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии или только из-за гипофосфатемии. В последние годы формирование болезни де Тони–Дебре–Фанкони связывают также со снижением внутриклеточных запасов АТФ.

Клиническая характеристика

Как правило, первые проявления болезни де Тони–Дебре–Фанкони манифестируют на первом году жизни ребенка, но могут проявляться и позднее. Синдром де Тони–Дебре–Фанкони может развиться в любом возрасте. Прежде всего обращают на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации, преимущественно нижних конечностей: вальгусного или варусного типа. Развивается мышечная гипотония, и в 5–6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10–12 годам жизни возможно развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Кроме вышеперечисленных симптомов выявляются патологические изменения и со стороны других органов (глаз, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем). Возможно обнаружение анатомических аномалий органов мочевыводящей системы.

Характерным биохимическим признаком являются снижение сывороточной концентрации кальция (< 2,1 ммоль/л), фосфора (< 0,9 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз (ВЕ =-10–12 ммоль/л). Кроме того, выявляются глюкозурия, фосфатурия, генерализованная гипераминоацидурия (до 2,0–2,5 г/сут): при этом отмечаются потери глицина, аланина, пролина, глютаминовой кислоты, отражающие генерализованные нарушения систем мембранного транспорта в почечных канальцах. Характерна протеинурия тубулярного типа – наличие в моче легких цепей иммуноглобулинов, лизоцима, β2-микроглобулинов. Отмечается снижение уровня натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой ведет к выраженному матаболическому ацидозу. В качестве обязательных инструментальных исследований необходима рентгенография костей скелета, обнаруживающая деформацию конечностей, нарушение структуры костной ткани: остеопороз (как правило, системный), отставание темпов роста костной ткани от календарного возраста ребенка. На
поздних стадиях болезни выявляется остеопороз, возможны переломы трубчатых костей.

Морфология

При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани обнаруживают, что костные балки имеют нарушенную структуру; выявляются лакуны и слабая минерализация кости. Костная ткань характеризуется грубоволокнистой структурой, нередко обнаруживается эпифизиолиз. В дистальных
отделах бедренных костей и проксимальных большеберцовых костная ткань имеет ячеистую структуру и шипоподобные образования.

При биопсии почки отмечают своеобразные изменения проксимальных канальцев: они имеют характер “лебединой шеи”; наблюдается атрофия эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях заболевания.

Дифференциальный диагноз

Дифференциацию осуществляют прежде всего между первичным (болезнь де Тони–Дебре–Фанкони) и вторичным (синдром де Тони–Дебре–Фанкони) вариантами. Вторичные варианты синдрома де Тони–Дебре–Фанкони отличаются разнообразием: к таковым относятся галактоземия, гликогеноз I типа, тирозинемия, цистиноз, несовершенный остеогенез, болезнь Вильсона–Коновалова, талассемия, врожденный нефротический синдром, почечный тубулярный ацидоз. Развитие вторичного синдрома де
Тони–Дебре–Фанкони возможно при отравлении тяжелыми металлами, употреблении лекарственных препаратов с истекшим сроком годности (например, антибиотиков тетрациклинового ряда), при тяжелых ожогах, декомпенсированном гиперпаратиреозе, у пациентов с злокачественными
опухолями.

Лечение

Одна из главных задач лечения пациентов с болезнью (синдромом) де Тони–Дебре–Фанкони – коррекция электролитных нарушений (устранение дефицита калия и бикарбонатов) и расстройств кислотно-основного равновесия. Для ограничения выведения серосодержащих аминокислот рекомендуют увеличение потребления картофеля и капусты. Лечение активными препаратами витамина D целесообразно проводить на фоне соблюдения диеты с ограничением поваренной соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие (молоко, фруктовые соки). Необходимо также широко употреблять пищевые продукты, содержащие калий (чернослив, курага,
изюм). При резко выраженном дефиците калия целесообразно использование калий-содержащих лекарственных препаратов (панангин, аспаркам). При резко выраженном ацидозе применяют гидрокарбонат натрия, цитратные смеси.

Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко используются активные препараты витамина D: 1,25(OH) D₃ или 1(OH)D₃. Начальные дозы витамина D₃ составляют 10–15 МЕ в сутки, затем доза постепенно увеличивается до максимальной – 100 тыс. МЕ в сутки. Повышение дозы витамина D
проводится под контролем содержания в крови кальция и фосфора, при их нормализации дальнейшее повышение дозы препаратов нецелесообразно. Обязательно назначение глюконата кальция, фитина. Лечение проводится повторными курсами с целью предупреждения рецидивов. При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновения признаков ацидоза показаны массаж и соленохвойные ванны. При выраженных костных деформациях рекомендуется хирургическая коррекция, которую можно проводить при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью не менее 1,5 лет.

Показанием к госпитализации пациентов с болезнью (синдромом) де Тони–Дебре–Фанкони являются резковыраженные обменные нарушения и деформация скелета.

Прогноз заболевания неблагоприятный, что определяется в первую очередь прогрессированием почечного процесса. При вторичных формах (синдрома де Тони–Дебре–Фанкони) прогноз во многом зависит от течения основного заболевания.