Возможность развития тяжелого поражения сердца при различных вариантах анемий, но особенно нефрогенной, была неоспоримой уже в первой половине XX в. Стало ясным, что поражение сердца при анемиях представляет собой модель хронической сердечной недостаточности (ХСН), напрямую
не связанную с артериальной гипертензией, атеросклерозом коронарных артерий и обусловленную преимущественно изменениями системной гемодинамики – компенсаторным увеличением сердечного выброса – в сочетании с тотальной гипоксией миокарда.

Кроме того, было установлено, что клинически очевидная кардиомиопатия всегда является маркером тяжелой анемии. Г.Ф. Ланг (1958) указывал: “…Если бы анемический состав крови не сопровождался компенсаторным изменением гемодинамики, он уже в умеренных своих степенях привел бы к недостаточному снабжению тканей кислородом. Но при нормальном состоянии всей системы кровообращения нейрогуморальный аппарат, его регулирующий, ускоряет кругооборот крови, компенсируя недостаток переносчиков О2 их ускоренным использованием. Ускорение кровообращения
происходит главным образом за счет усиленной работы сердца. Понижение содержания в крови гемоглобина в среднем до 30 % при достаточных резервных силах сердца компенсируется этим
путем довольно совершенно, т. е. явления сердечной недостаточности долго не выходят за пределы первой степени” [1].

Значительная распространенность анемической кардиомиопатии длительное время определялась отсутствием эффективных препаратов лечения анемий. В настоящее время в связи с расширением методов коррекции анемии риск развития анемической кардиомиопатии несколько снизился. Однако он по-прежнему велик в популяциях, в которых велика частота анемий, прежде всего среди больных хронической болезнью почек (ХБП), особенно III и последующих стадий. Значение анемии как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП подтверждено в популяционных исследованиях [2].

Ассоциация ХБП, связанных с ней анемии и поражения сердца сопряжена со значительным ухудшением долгосрочного прогноза. Так, анализ когорты из 1 136 201 пациента, включенного в страховую базу данных Medicaid (5 % от ее общего состава) и не имевшего терминальной почечной недостаточности [3], показал, что ежегодная смертность лиц без ХБП, анемии и поражения сердца составляет 4 %. Смертность группы с анемией составила 8 %, аналогичная величина этого показателя отмечена и в группе пациентов с ХБП. Ежегодно погибали 13 % больных ХСН. Наибольшей смертностью, составившей 23 %, отличались пациенты, демонстрировавшие ассоциацию ХБП, анемии и ХСН.

Анемическая кардиомиопатия может быть и “вторым” сердечно-сосудистым заболеванием. У этих больных анемия вносит существенный вклад в дальнейшее ухудшение сократимости миокарда, в конечном итоге – в увеличение смертности [2, 4, 5]. По данным W.M. McClellan et al. (2002) [6], смертность среди больных ХСН при наличии анемии существенно возрастает: при снижении гематокрита до 36–39 % показатель смертности составил 33,8 %, при дальнейшем уменьшении
гематокрита – 36,7 %; смертность была особенно высокой у больных с величиной гематокрита, не превышавшей 30 %, – в течение года наблюдения погибли 50 % из этой группы. При этом значение ХПН как фактора риска смерти несколько уступало анемии – смертность в группе больных со стойким
нарушением функции почек составила 44,9 %. Результаты исследования Atherosclerosis Risk In the Communities (ARIC) свидетельствуют о том, что анемия существенно ухудшает сердечно-сосудистый прогноз и в общей популяции [7].

Ухудшение сердечно-сосудистого прогноза среди больных с персисстирующей анемией связано прежде всего с прогрессированием ремоделирования миокарда левого желудочка. На первом этапе формирования анемической кардиомиопатии наблюдают гиперкинетический тип кровообращения, который рассматривают как адаптивный ответ на уменьшение оксигенации крови. Отмечается увеличение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений и ударного объема с одновременным снижением общего периферического сопротивления и среднего АД [8]. Клинически у подобных пациентов отмечают стойкую тахикардию при нормальных величинах АД или тенденции к артериальной гипотензии.

Уже на ранней стадии развития анемической кардиомиопатии наблюдается активация ключевой нейрогормональной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающей участие в развитии ХСН, и увеличивается секреция вазопрессина [9, 10]. Кроме того, в плазме крови увеличивается активность 2,3-дифосфоглицерата, снижающего сродство гемоглобина к кислороду и способствующего захвату последнего тканями [11].

В дальнейшем развивается гипертрофия миокарда левого желудочка, всегда сопряженная со значительным ухудшением общего прогноза. Так, широко известное исследование CREATE [12], включившее больных ХБП III–IV стадий (15–35 мл/мин/1,73 м2), не продемонстрировало достоверного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений при достижении целевых доз гемоглобина с помощью рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Тем не менее не следует считать, что коррекция анемии не сопряжена со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений; по-видимому, это удастся подтвердить в клинических исследованиях несколько иного дизайна. Анализ популяции больных, включенных в исследование CREATE [13], продемонстрировал, что максимальная частота сердечно-сосудистых осложнений у этой категории пациентов наблюдается при наличии гипертрофической гипертрофии левого желудочка.

Важным этапом развития анемической кардиомиопатии считают постепенно увеличивающуюся дилатацию полостей сердца, главным образом левого желудочка. В клинической картине преобладают симптомы ХСН; в отсутствие лечения смертность подобных больных весьма велика. При эхокардиографии выявляют расширение левых отделов сердца, относительную недостаточность митрального клапана, нередко – пролабирование его створок [14]. Тотальная гипоксемия миокарда
при анемической кардиомиопатии редко сопровождается развитием клинически явных ишемических эпизодов. Однако при наличии сопутствующего коронарного атеросклероза сопротивляемость миокарда ишемии, связанной с анемией, существенно снижается [15].

Установлено, что при ХБП выраженность анемии коррелирует с увеличением массы миокарда левого желудочка [16]. По результатам наблюдения за канадской когортой больных предиализной ХСН, снижение уровня гемоглобина на 10 г/дл повышало вероятность возрастания массы миокарда левого
желудочка в 1,3 раза [17]. По данным S.C. Greaves et al. (1994) [18], роль анемии как фактора риска гипертрофии левого желудочка сопоставима с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. В настоящее время анемию рассматривают как один из ведущих предвестников развития ХСН, а также
смерти больных терминальной почечной недостаточностью. Ретроспективный анализ, включивший около 22 тыс. пациентов, находившихся на постоянном гемодиализе, показал, что сердечно-сосудистая смертность при уровне гемоглобина, не превышающем 8 г/дл, в 2 раза превосходит аналогичный
показатель в группе больных с более высоким показателем гемоглобина – 10–11 г/дл [19].

Снижение патологически увеличенного сердечного выброса у больных с необратимым ухудшением фильтрационной функции почек при проведении регулярных гемотрансфузий впервые продемонстрировано M.S. Neff et al. в 1971 г. [20]. Кроме того, эти авторы наблюдали повышение АД у больных, прошедших курс гемотрансфузий. В последующие 30 лет были разработаны и внедрены в клиническую практику эффективные препараты лечения анемии у пациентов с ХБП, в первую очередь рекомбинантный человеческий эритропоэтин.

P. Jungers et al. (1997) [21] наблюдали снижение сердечного индекса с 4,4 до 3,4 л/мин/м² при повышении гематокрита с 20 до 30 %. Повышение уровня гемоглобина с 10 до 14 г/дл, достигнутое при терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином, сопровождалось достоверным снижением сердечного выброса и конечного диастолического диаметра левого желудочка. Результаты исследования G. Canella et al. (1991) [22] свидетельствуют о том, что терапия эритропоэтином нормализует сердечный выброс у пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом, независимо от уровня АД. Установлено также, что коррекция анемии сопровождается значительным уменьшением выраженности ишемии миокарда, провоцируемой физической нагрузкой у лиц, находящихся на программном гемодиализе.

Эритропоэтин-бета – один из препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, с помощью которого уже в начале 1990-х гг. [23] удалось продемонстрировать, что коррекция анемии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе и имеющих нормальное АД, позволяет добиваться нормализации толщины миокарда левого желудочка и сердечного выброса. Эти данные были подтверждены и в последующем, в т. ч. у диализных больных, имеющих тяжелую (гематокрит
< 27 %) анемию и повышенный индекс массы миокарда левого желудочка, свидетельствующий о наличии его гипертрофии. Применение рекомбинатного человеческого эритропоэтина позволило добиться достоверного прироста фракции выброса левого желудочка и снижения индекса массы миокарда левого желудочка, динамика которого была статистически достоверной у тех пациентов, у которых исходно значения данного показателя были максимальными (от 229 ± 36 до 191 ± 45 г/м²,
p < 0,05) [24]. В настоящее время лекарственные формы эритропоэтина-бета доступны на отечественном рынке, среди них препарат Эпостим.

H. Hampl et al. (2005) [25] проанализировали возможность уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка у больных, находящихся на программном гемодиализе, с помощью эпоэтина-бета (целевая величина гемоглобина 14,5 мг/дл у мужчин, 13,5 мг/дл у женщин), присоединенного к
стандартной терапии, применяющейся при ХСН и включающей бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 ± 1,2 года; в течение этого периода был достигнут достоверный прирост гемоглобина (с 11,4 ±
1,4 до 14,6 ± 1,6 г/дл, p < 0,001). Использование эпоэтина-бета в сочетании со стандартной патогенетической терапией ХСН позволило добиться достоверного снижения индекса массы миокарда левого желудочка (с 159 ± 65 до 132 ± 46 г/м2, p < 0,001), прироста фракции выброса левого желудочка (от 60 ± 15 до 66 ± 12 %, p < 0,01) и снижения функционального класса ХСН по NYHA (от 2,8 ± 0,76 до 1,96 ± 0,76, р < 0,01), указавшего на улучшение толерантности к физическим нагрузкам. У 70 (34,6 %) больных величина индекса массы миокарда левого желудочка нормализовалась спустя 1,4 ± 1,0 год лечения (с 169 ± 33 до 114 ± 14 г/м2, p < 0,001). Таким образом, можно констатировать, что сочетание эпоэтина-бета с общепринятой патогенетической терапией ХСН не только позволяет рассчитывать на торможение во многом связанного с анемией ремоделирования миокарда у диализных больных, но и способствует улучшению их клинического статуса.

Восстановление параметров, характеризующих геометрию левого желудочка, под действием препаратов рекомбинантного человеческого эритпропоэтина при ХБП неоднократно удавалось продемонстрировать в различных клинических исследованиях [26]. Данный эффект эпоэтина-бета оказался заметным в т. ч. у гемодиализных больных, страдавших сахарным диабетом, у которых, как известно, добиться регресса гипертрофии левого желудочка особенно трудно. Анализ группы
из 60 больных, находившихся на амбулаторном программном гемодиализе [27], получавших ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II, показал, что применение ими эпоэтина-бета, так же как и у не имевших сахарного диабета, сопровождается достоверным снижением индекса массы миокарда левого желудочка, приростом его фракции выброса и улучшением переносимости физических нагрузок, регистрируемым по уменьшению функционального класса ХСН, оцениваемому по классификации NYHA. Cпособность рекомбинатного человеческого эритропоэтина приводить к
уменьшению выраженности гипертрофии левого желудочка без провокации выраженных нежелательных явлений, в частности нарастания артериальной гипертензии, продемонстрирована
и у пожилых гемодиализных пациентов [28].

Достигаемый с помощью эпоэтина-бета регресс гипертрофии левого желудочка у лиц с различными стадиями ХБП в определенной степени обосновывает перспективы улучшения долгосрочного прогноза у этой категории пациентов. Ретроспективное исследование, в котором была оценена смертность 3111 гемодиализных больных, включенных в 17 клинических исследований с 1987 по 1994 г., в которых применяли эпоэтин-бета [29], показало, что применение этого препарата в течение года сопряжено со снижением смертности на 20 %; спустя 150 суток его использования общая смертность снижалась с 10 до 6 на 100 человеко-лет (p < 0,01). Одновременно достоверно снижалась и сердечно-сосудистая смертность.

Эпостим – препарат эпоэтина-бета, в отношении которого накоплен позитивный опыт применения в отечественной клинической практике. За 7 лет использования препарат зарекомендовал себя как высоко эффективный, и имеющий хорошую переносимость. С 2005 г. ни одной рекламации на

него получено не было. А.Ю. Земченков и соавт. (2011) [30] в течение 3 месяцев применяли Эпостим для 30 стабильных гемодиализных пациентов, которых переводили на этот препарат с оригинальных препаратов эритпропоэтина. В данном клиническом исследовании были оценены возможность
достижения с помощью Эпостима целевых величин гемоглобина (110–130 г/л), требуемая для этого доза препарата, а также его безопасность. Среди 29 (96,7 %) пациентов целевой уровень гемоглобина был достигнут, еще у 1 больного данный показатель оставался стабильным. Потребность в дозе эпоэтина достоверно не увеличилась; исследуемый препарат хорошо переносился больными.

В пользу эффективности и безопасности отечественного эритропоэтина-бета (Эпостим) свидетельствуют, в частности, результаты применения данного препарата у недоношенных новорожденных [31] и у больных злокачественными опухолями, находящихся на комбинированной химио- и лучевой терапии [32]. Назначение этого препарата не сопровождается заметным увеличением частоты нежелательных явлений, считающихся типичными для препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, например нарастанием артериальной гипертензии.

Профилактика или по крайней мере стабилизация анемической кардиомиопатии является одной из приоритетных задач лечения анемии при ХБП. Без препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина решение этой задачи невозможно, тем более что на поздних стадиях ХБП эффективность применения других патогенетически обоснованных препаратов (например, ингибиторов АПФ) пока убедительно не доказана. В этой ситуации оптимизация подходов к применения препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина и выбор их с учетом имеющегося опыта клинических исследований становятся особенно актуальными.