Введение

Современные эпидемиологические данные свидетельст­вуют о неуклонном росте частоты гормональных нарушений в мужской популяции, среди которых наибольший научно­практический интерес сегодня привлекает дефицит мужских половых гормонов (андрогенный дефицит, или гипогонадизм), т. к. с ним достоверно ассоциируются многие соматические и эндокринные проблемы мужского здоровья, приобретшие характер “неинфекционной эпидемии XXI в.” [1, 2]. Не только типичные андрологические проблемы (нарушения эректильной функции, мужское бесплодие и т. д.), но и такие актуальные медико-социальные заболевания, как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), метаболический синдром (МС), остеопороз, уролитиаз, депрессии в своем патогенезе, достоверно и неразрывно связаны с дефицитом мужских половых гормонов [1—5]. Обладющий спектром андрогенных, анаболических, антигонадотропных, репродуктивных, психофизиологических и гемопоэтических эффектов, тестостерон является ключевым и универсальным метаболическим мужским половым гормоном с точки зрения органного приложения его эффектов, включая почки [2, 6—8]. Исследования, посвященные влиянию половых гормонов на анатомо-функциональное состояние почек, имеют довольно давнюю научную историю, а гипотеза о возможном влиянии эстрогенов и андрогенов на течение хронических забо­леваний почек (ХЗП) в настоящее время продолжает активно изучаться как на лабораторных моделях, так и в клинических исследованиях [6—8].

Половые гормоны и почки: исторические аспекты

Наиболее ранние и ставшие классическими эксперимен­тальные работы A.M. Harvey et al. (1966) показали, что клиренс креатинина — ценный показатель для оценки клубочковой фильтрации у самок, но не у самцов, т. к. секреция креатинина в почках является функцией проксимальных отделов тубулярной системы почек, которая может находиться под влиянием мужских половых гормонов [6]. В более поздних работах D.J. Handelsman et al. (1985) описали уникальную лабо­раторную модель исследования функции тестикулярного стероидогенеза при экспериментальной уремии (нефрэктомия у половозрелых самцов крыс с последующей ишемией единственной почки) [7]. По данным авторов, уровень клубочковой фильтрации у самцов при экспериментальной уремии был снижен на 87 %, при этом отмечены характер­ные биохимические изменения в периферической крови, а также уменьшение массы яичек, придатков яичек, простаты, семенных пузырьков [7]. Одновременно у этих животных были снижены уровни гонадотропинов и общего тесто­стерона в крови, а уровень пролактина оказался увеличенным по сравнению с интактными самцами. Интратестикулярная концентрация общего тестостерона и его концентрация в периферической венозной крови были снижены на 73 и 85 % соответственно по сравнению с интактным контролем, в то время как в сперматических венах уровень тестостерона был снижен только на 47 %, что авторы объяснили уменьшением кровотока к яичку на фоне уремии [7]. Чувствительность клеток Лейдига при экспериментальной уремии к хорионическому гонадотропину была нормальной или повышенной как in vivo, так и in vitro[7]. Сперматогенез оказался существенно нарушен у самцов в состоянии уремии, но это нарушение оказалось обратимым и в течение 3 месяцев после перенесенной уремии сперматогенез практически нормализовался [7]. Нарушения обмена тестостерона при уремии авторы назвали уремическим гипогонадизмом [7]. Ранние нарушения синтеза андрогенов на фоне уремии происходят вследствие центральных дефектов синтеза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона [ЛГ] и фолликулостимулирующего гормона [ФСГ]) в гипофизе с последующим развитием тестикулярного и периферического гипоандрогенизма [7]. A. Tanaka et al. (1995) в эксперимен­тальных исследованиях на крысах линии Wistar/Tw показа­ли, что почечная функция у самцов начинает уменьшаться приблизительно в возрасте 10 месяцев, достигая максимума к 16-месячному возрасту [8]. После андрогенной депривации (орхэктомии) у самцов потребление воды, скорость почечного плазмотока и клубочковой фильтрации оказались ниже, чем в интактном контроле [8]. Был сделан вывод, что снижение уровня андрогенов ускоряет почечную дисфункцию, в т. ч. в связи со старением, которое приводит к более раннему развитию полидипсии и полиурии именно у самцов, а не у самок крыс [8]. Если эти результаты экстраполировать на популяцию людей и принять во внимание современную концепцию возрастного анд­рогенного дефицита у мужчин, то в ее рамках возрастное сни­жение функции почек у мужчин помимо других факторов также может быть объяснено развивающимся и прогрессирующим с возрастом дефицитом мужских половых гормонов [2, 9—11]. Механизмы патогенетического взаимодействия между половыми гормонами и анатомо-функциональным состоянием почек являются сложными и многокомпонентными: с одной стороны, дефицит мужских половых гормонов может выступать как независимый фактор риска развития и прогрессирования ХЗП и хронической почечной недостаточности (ХПН); с другой — ХЗП/ХПН способны индуцировать андрогенный дефицит у мужчин [2, 7, 8, 1—16]. По мнению S. Niemczyk et al. (2012), при исследовании базовых эндокринологических нарушений при ХЗП и уремии наиболее клинически значимыми гормо­нальными нарушениями, ассоциированными с патологией почек, у мужчин являются андрогенный дефицит, вторичный гиперпаратиреоидизм, инсулинорезистентность, нарушения синтеза гормона роста и гиперпролактинемия [16]. Однако, по их мнению, гипоталамо-гипофизарная система как основ­ной вегетативный регуляторный центр пока не подвергалась комплексному исследованию при данной патологии, хотя клиническая практика уже настоятельно требует этого [16].

Эпидемиологические корреляции андрогенных нарушений и ХЗП/ХПН у мужчин

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой частоте нарушений синтеза и эффектов андрогенов у мужчин с ХЗП/ХПН [14, 17-20]. Частота андрогенного дефи­цита у мужчин с единственной почкой после нефрэктомии в пилотном исследовании достигает 60 %, при этом у 50 % из них выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а еще у 30 % обследованных мужчин диагностирова­на ранняя доклиническая стадия нефропатии единственной почки в виде клубочковой гиперфильтрации [14]. F. Albaaj et al. (2006) при обследовании 214 мужчин с ХПН в 26,2 % случаев выявили снижение уровня общего тестостерона крови, а еще у 30,3 % больных он находился на погранично низком уровне референта [17]. Существенных изменений уровня секс-стероид-связывающего гормона (СССГ) и ЛГ авторами не выявлено. По их мнению, дефицит мужских половых гормонов у мужчин с ХПН может быть потенциально обратимым фактором риска развития у них остеопороза и сексуальной дисфункции [17]. Результаты проведенного G. Bellinghieri et al. (2008) исследо­вания свидетельствуют о наличии прямой корреляции между выраженностью нарушений эректильной функции у мужчин с ХПН и уровнем клубочковой фильтрации у них, а также об обратной корреляции между уровнем общего тестостерона и холестерина крови [18]. Авторы также отметили более высо­кую частоту андрогенного дефицита у мужчин с диабетиче­ской нефропатией стадии 3 и более низкий уровень общего тестостерона крови у курильщиков с ХЗП стадии 2 [18]. Эти данные подтверждают прямую корреляцию между половыми нарушениями и почечной недостаточностью у мужчин, а также роль СД и курения в развитии гипоандрогенемии у пациентов с различными стадиями ХЗП [18]. По данным M.I. Yilmaz et al. (2011), ухудшение почечной функции закономерно приводит к снижению синтеза тестостерона у мужчин с ХЗП, а низкий уровень тестостерона увеличивал риск смертности [19]. Уровни общего и свободного тестостерона крови находились в прямой корреляции со степенью ухудшения почечных функций. Риск сердечно-сосудистых катастроф уменьшается на 22 % для каждого увеличения уровня общего тестостерона крови на 1 нмоль/л, который сохраняется после поправки на возраст, почечную функцию, СД, предыдущий сердечно-сосудистый анамнез и уровень C-реактивного белка [19]. Аналогичные корреляции выявлены и для свободного тестостерона крови [19]. Уменьшение уровня эндогенного тестостерона крови у мужчин с прогрессирующими ХЗП, находящихся на гемодиа­лизе, было обратно пропорциональным, достоверно связанным с наличием эндотелиальной дисфункции и увеличивало риск будущих сердечно-сосудистых катастроф у них [19]. P. Iglesias et al. (2012) среди 26-66 % мужчин с различными стадиями ХПН выявили андрогенный дефицит, который сопровождался повышением концентрации ЛГ в сыворотке крови [20]. Низкий уровень общего тестостерона у пациентов на гемодиализе был связан с увеличенным риском смертности [20]. По мнению авторов, уремически-ассоциированный гипогонадизм является многофакторным в своем патогенезе и его клиническое течение редко улучшается при подключении к лечению ХПН даже гемодиализа; обычно гонадная дисфункция нормализуется только после успешной трансплантации почки [20]. Достаточно часто андрогенный дефицит сопутствует уролитиазу и кристаллурии у мужчин с или без ХЗП [21-24]. При этом андрогенный дефицит выступает не как изолированный фактор камнеобразования или кристаллурии, а как компонент единой биохимической цепи, среди ключевых компонентов которой находятся ожирение и инсулинорезистентность [25, 26]. Достоверно установлено, что уровень андрогенов в крови у мужчин обратно пропорциональ­но связан с выраженностью ожирения и уровнем инсулина крови [27-29]. Частота ассоциации андрогенного дефицита и ожирения у мужчин настолько высока, что в настоящее время многие исследователи рассматривают андрогенный дефицит как один из новых компонентов МС у них [3]. С другой стороны, современные клинико-эпидемиологические исследования достоверно связывают ожирение и МС у мужчин с уролитиазом и кристаллурией, и этот факт позволяет многим исследова­телям рассматривать уролитиаз и андрогенный дефицит как синергические дополнительные компоненты МС у мужчин [30]. Предполагаемая частота андрогенного дефицита у муж­чин с уролитиазом и дизметаболической (кристаллурической) нефропатией может оказаться достаточно высокой, т. к. дефи­цит тестостерона у мужчин способен усугублять клиническое течение всех компонентов МС как наиболее важного современного этиологического фактора уролитиаза, поскольку ведет к нарушению клубочковой фильтрации, ухудшению физико­химических свойств мочи, выступая как литогенный фактор, а также посредством снижения тонуса верхних мочевых путей негативно влияет на уродинамику мочевых путей (уростаз), т. е. оказывает негативное влияние практически на все механизмы кристаллурии и камнеобразования у мужчин [21, 24, 26, 30].

Механизмы патофизиологического взаимодействия половых гормонов и анатомо-функциональных структур почек у мужчин

Любые хронические и прогрессирующие нефрологические заболевания у мужчин, особенно протекающие с явлениями ХПН, способны приводить к тяжелым нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и клинической манифестации и/или прогрессированию дефицита мужских половых гормонов в виде разнообразных репродуктивных, сексуальных, метаболических и сердечно-сосудистых клинических “масок”, а также к инициации вторичных эндокринных и метаболических нарушений дискорреляционного характера [7, 8, 13, 15-20]. ХПН - исход большинства нефрологических заболеваний почек, который характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей массы функционирующих нефронов, что приводит к тяжелым нарушениям гомеостаза организма, одной из мишеней которых у мужчин становится гипоталамо-гипофизарно-гонадная система [7, 8, 15-20].

Обобщая литературные данные, можно говорить о многоком­понентном патогенезе дефицита мужских половых гормонов при ХЗП/ХПН (уремического гипогонадизма) у мужчин, основ­ными звеньями которого являются [2, 7, 8, 13, 26, 27, 30-40]:

• непосредственное нарушение гипоталамической регуляции секреции гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) за счет негативных эффектов уремических токсинов на гипоталамус и гипофиз (прямой гипоталамо-гипофизарный токсический эффект);
• прямое токсическое воздействие уремических токсинов на сперматогенный эпителий и клетки Лейдига в интерстици­альной ткани яичка (прямой гонадотоксический эффект);
• накопление свободных радикалов в крови, приводящее к акти­вации и прогрессированию мембрано-дестабилизирующих процессов в тканях яичек (системный оксидативный стресс);
• системная стресс-индуцированная симпатическая гиперак­тивность, ведущая к дефициту вазодилататоров и изменениям реологических свойств крови, ухудшению кислородного обеспечения органов и тканей, прежде всего гипофиза и паренхимы яичка (системный гемодинамический ишеми­ческий эффект);
• системное хроническое воспаление (патологические цитокиновые реакции);
• прогрессирующая системная и органная эндотелиальная дисфункция на фоне вышеперечисленных патологических механизмов;
• ренальная анемия, ассоциированная с терминальной стадией ХПН, приводит к глубоким расстройствам гемодинамики и кислородного обеспечения органов и тканей, включая ткань яичек;
• развитие вторичного синдрома гиперпролактинемии за счет нарушения экскреции почками данного гормона усугубляет нарушения синтеза и обмена тестостерона (уремическая гиперпролактинемия).

В патогенезе уремического гипогонадизма наряду с прямым токсическим эффектом уремических токсинов на ткань яичек важнейшими механизмами для мужчин являются изменения импульсной секреции ЛГ и нарушения гипоталамической опиатэргической секреции гонадотропинов [2, 7]. Следовательно, гипогонадизм при уремии по своей патофизиологической сущ­ности является смешанным, совмещая элементы вторичного (гипоталамо-гипофизарного) и первичного (тестикулярная недостаточность) андрогенного дефицита [2, 7]. Триада при­знаков - угнетение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, повышение чувствительности центров к действию андрогенов по механизму отрицательной обратной связи и резистентность к налоксону - получила название онтогенного регресса и явля­ется характерной общей эндокринной характеристикой ХЗП у мужчин [2]. V. Sahovic et al. (2012) установили, что причиной развития андрогенного дефицита у мужчин с ХЗП/ХПН могут быть нарушения синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) [34]. Последствия вторичного гиперпаратиреоидизма у пациентов с ХПН связаны не только с его негативными метаболически­ми эффектами на костную ткань, но и с возможной ролью в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, периферической нейропатии, а также влиянием на уровень мужских половых гормонов [34]. У мужчин с ХПН и повышенным уровнем ПТГ отмечены более низкие уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона и более высокие уровни пролактина в крови [34]. По данным Y. Shen et al. (2012), уровень лактата крови больных СД2 и нефропатией положительно коррелировал с уровнем эстрадиола, а отрица­тельно - с уровнем общего тестостерона крови (р < 0,01). При этом пол, уровень креатинина, эстрадиола и общего тестостеро­на крови были независимыми факторами, влияющими на уро­вень лактата в сыворотке крови этих пациентов [35]. K. Brismar et al. (2009) выявили достоверные корреляции между уровнем стероидных гормонов и функцией почек у мужчин [36]. Уровень прогестерона в крови мужчин положительно коррелировал с уровнем эстрадиола (г = 0,226, р < 0,01), общего тестостерона (г = 0,178, р < 0,01) и кортизола (г = 0,314, р < 0,001). Уровни прогестерона и других стероидных гормонов и у мужчин, и у женщин были тесно связаны с инсулинорезистентностью и маркерами системного воспаления (уровень С-реактивного белка) а также функцией почек (уровень креатинина крови). Уровень эстрадиола и пролактина достоверно коррелировал с инсулинорезистентностью, маркерами системного воспаления (уровень С-реактивного белка) и уровнем креатинина крови [36]. Как у мужчин, так и у женщин была выявлена сильная корреляция между уровнями тестостерона и эстрадиола со­ответственно (мужчины: г = 0,753, р < 0,001; женщины: г = 0,526, р < 0,001) [36]. S. Yi et al. (2009) провели обследование 1470 мужчин с ХЗП в рамках крупномасштабного исследо­вания NHANES III [37]. По полученным данным, уровень свободного тестостерона крови оказался выше у мужчин с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², чем у мужчин с более высокой СКФ [37]. Однако в многовариантном анализе показано, что более высокий уровень эстрадиола крови ассоциировался с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², оцененной по уровню эндоген­ного креатинина. Авторы полагают, что полученные ими результаты находятся в противоречии с гипотезой, согласно которой эстрогены являются нефропротективными половы­ми гормонами, хотя обратная причинная обусловленность также не может быть полностью исключена, для чего нужны дальнейшие исследования [37]. Итак, современные данные о гендерных особенностях ХЗП не являются однозначными [7, 8, 15, 16, 35-37]. Тем не менее во многих современных клинических и экспериментальных наблюдениях показано, что уровень половых гормонов и риск развития почечного заболевания находятся в определенной взаимосвязи, т. к. от половых гормонов зависят такие гендерные характеристики почек, как их общий размер, размер и количество клубочков, различия в клубочковой гемодинамике [15, 38-40].

Опосредованные механизмы влияния половых гормонов на почечную ткань включают их влияние на функцию системы ангиотензина-ренина-альдостерона, на синтез коллагена и специфических сигнальных молекул (например, оксид азота NO, эндотелин-1, свободные радикалы кислорода, цитокины и факторы роста) [15, 38-40]. Было показано, что основной женский половой гормон (17-β-эстрадиол) способен ингиби­ровать воспалительные и проапоптические реакции в ткани почек, обладая, таким образом, определенным нефропротективным эффектом [15, 38, 39]. В отношении мужских половых гормонов описаны противоположные эффекты на почечную ткань, что показано изменениями в клиническом течении почечного заболевания после соответствующего экспериментального моделирования мужского и женского гипогонадизма [38, 39]. Женский пол считают защитным фактором от многих заболеваний почек, включая первичный гломерулонефрит, аутосомную поликистозную болезнь почек доминирующего типа и гипертоническую нефроштию [15, 38, 39]. Одновременно женщины более предрасположены к аутоиммунным болезням почек (вторичный гломерулонефрит, системная красная вол­чанка), поскольку женские половые гормоны обладают способностью вызывать активацию аутоиммунных компонентов воспалительного процесса [15, 38-40].

Прямое влияние половых гормонов на почечную ткань также рассматривается в литературе [39, 41, 42]. K. Sandberg (2008) в экспериментах на крысах-самцах с моделью артериальной гипертензии после орхэктомии (андрогенной депривации) выявил у них нарушения биохимических функций почек, что подтверждено гистологическими находками в виде клубочкового и канальцевого фиброза, а назначение им дигидротестостерона приводило к улучшению структуры почек [39]. Поскольку при этом никакого влияния орхэктомии и назначения дигидро­тестостерона на уровень среднего артериального давления и коэффициент периферического почечного сопротивления не отмечено, авторы сделали вывод, что имеет место прямое влияние тестостерона на ткань почек [39]. R. Robert et al. (2011) при экспериментальном моделировании острой почечной ишемии установили, что в течение 5 дней уровень плазменного креатинина у самцов был значительно выше, чем у самок [43]. Одновременно у самцов уменьшался плазменный уровень общего тестостерона, а уровень эстрадиола в крови значительно увеличивался. Изменения почечных функций сохранялись в течение 5 дней после ликвидации острой ишемии почек [43]. По мнению авторов, восстановление почечной функции после перенесенного повреждения ткани почек зависит от пола. Эти различия связаны со способностью половых гор­монов вызывать тканевое ремоделирование за счет влияния на пролиферативные клеточные процессы [43]. Клинические исследования, как и экспериментальные данные, показыва­ют, что ХЗП и низкий уровень общего тестостерона крови являются независимыми предикторами риска летальности в общей популяции мужчин [44]. R. Haring et al. (2011) распола­гают результатами комплексного обследования 1822 мужчин из исследования Study of Health in Pomerani [44]. Почечная дисфункция, альбуминурия и наличие ХЗП ассоциировались у них с увеличенным риском всех причин смертности, в то время как только одна почечная дисфункция ассоциировалась с повышенным риском кардиоваскулярной смертности [44]. Мужчины с почечной дисфункцией и андрогенным дефицитом имели риск смертности от всех причин, в 2 раза более высокий, чем мужчины без указанных нарушений [44]. Согласно их мно­говариантной модели, почечная дисфункция и низкий уровень общего тестостерона крови - прежде всего совокупные, а не синергистические факторы риска мужской смертности. Авторы полагают, что в случае раннего снижения функций почек измере­ние концентрации в крови общего тестостерона у мужчин могло бы помочь обнаружить группу риска для проведения в ней потен­циальных ранних терапевтических вмешательств и тем самым уменьшить риск смертности [44]. По данным O. Gungor et al. (2010), низкий уровень тестостерона сыворотки у мужчин на гемодиализе достоверно связан с сердечно-сосудистыми факторами риска и высоким показателем смертности [45]. Авторы выявили дефицит андрогенов среди 66 % мужчин, находившихся на гемодиализе. Уровень общего тестостерона сыворотки положительно коррелировал с уровнем креатинина и обратно пропорционально - с возрастом, индексом массы тела и показателями липидного обмена пациентов [45]. Уровень выживания был значительно меньше у пациентов с уровнем общего тестостерона крови в нижней терцили референтного диапазона (< 6,8 нмоль/л) по сравнению с теми, у кого он нахо­дился в пределах верхней терцили (> 10,1 нмоль/л; 64 против 81 %; р = 0,004) [45]. Увеличение уровня общего тестостерона крови на 1 нмоль/л было связано с 7 %-ным уменьшением общей смертности, однако эта ассоциация зависела от возраста и других факторов риска [45].

Половые гормоны, синтез оксида азота и почечная эндотелиальная дисфункция

При ХЗП выявлены нарушения синтеза оксида азота (NO) - основного универсального модулятора сосудистого русла, обладающего выраженными вазодилатирующими эффекта­ми [46-48]. Исследования выявили выраженное нарушение функции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) как в корковом, так и мозговом слое почек, а также уменьшение эффектов ней­рональной NO-синтазы (nNOS) в паренхиме почек при ХЗП [46-48]. Женщины имеют более выраженную защиту от пов­реждающих почки механизмов за счет более адекватного синтеза оксида азота [49]. Мужчины с возрастом теряют способность адекватного синтеза оксида азота на фоне снижения уровня андрогенов, что приводит к повышению риска повреждения почек [49, 50]. Хроническое подавление активности нейро­нальной NO-синтазы в почках приводит к компенсаторному повышению активности эндотелиальной NO-синтазы в коре почек, однако этого оказывается недостаточно для поддержания адекватного синтеза оксида азота, что приводит к вазоконстрикции, развитию артериальной гипертонии и снижению клубочковой фильтрации [51].

Половые гормоны и почечный фиброз

Одним из патогенетических механизмов повреждения почек гормонального происхождения может быть способность половых гормонов регулировать процессы фиброза, в т. ч. и в почках [52-54]. Женский половой гормон 17-β-эстрадиол снижает синтез коллагена путем ингибирования активности трансформирующего фактора роста (TGF-B) - основного интермиттера процессов фибронеогенеза и фиброза - и влияет на протеолитические ферменты, участвующие в деградации матрицы клетки, стимулируя в тканях ферменты матриксные металлопротеиназы с одновременным торможением их тканевых ингибиторов [52-54]. В ряде исследований показано влияние половых гормонов на подоциты, повреждение кото­рых играет важную роль в развитии клубочкового фиброза [55]. Влияние 17-β-эстрадиола и тестостерона на подоциты и процессы развития клубочкового фиброза было изучено на экспериментальной модели мышей, лишенных гена рецептора эстрогена (aERKO) [56, 57]. Было показано, что этот механизм основан на избыточном синтезе тестостерона в яичниках самок [56, 57]. Овариоэктомия приводила к подавлению избыточной продукции овариальных андрогенов. Повреждение подоцитов как клеток-мишеней для тестостерона и эстрадиола происходило в результате их апоптоза, степень которого зависела скорее от избытка эндогенного тестостерона, чем от отсутствия эстрогена [56, 57]. Тестостерон индуцирует апоптоз в подоцитах пос­редством нескольких механизмов - непосредственно и через стимуляцию синтеза трансформирующего фактора роста B (TGF-В) и фактора некроза опухоли-α(TNF-α) [58].

Половые гормоны и цитокины воспаления

Провоспалительные и проапоптические эффекты половых гормонов оказывают определенное влияние на устойчивость почек к повреждению [13, 50, 50]. По данным J.J. Canera et al. (2009), независимо от возраста, уровня креатинина сыворотки и СССГ уровень общего тестостерона крови достоверно обратно пропорционально связан с уровнями маркеров воспаления интерлейкина-6 и C-реактивного белка [13]. Мужчины с уровнем тестостерона в нижней терцили референта имели более высокие риски сердечно-сосудистой смертности, которые сохранялись после поправки на возраст, уровень СССГ, СД, уровень альбу­мина и провоспалительных маркеров в крови [13]. На модели крыс показано, что на фоне снижения уровня андрогенов у самцов с возрастом уменьшается количество нефронов в поч­ках, при этом их устойчивость к острой почечной ишемии и альтерации существенно ниже, чем у более молодых самцов, что предопределяет возможность быстрого нарушения функции почек при старении [50]. Этот эффект объясняется проапоптическими эффектами тестостерона [50]. В литературе описывается несколько механизмов прогрессирования ХЗП под влиянием половых гормонов [50, 59]. Трансформирующий фактор роста (TGF-P1) является провоспалительным цитокином, участву­ющим в процессах фиброза [50]. Мужской половой гормон - дегидроэпиандростерон - способен изменять транскрипцию TGF-P1, а эстрогены обладают противоположным эффектом [50]. Фактор некроза опухоли-α(ФНО-α), интерлейкин-12 и интерлейкин-1β являются провоспалительными цитокинами с проапоптотической активностью [59]. У мужчин уровень этих цитокинов более постоянный, чем у женщин, и зависит от уровня тестостерона [50].

Половые гормоны и поражение почек при системной красной волчанке

Женский пол является известным гендерным фактором риска системной красной волчанки (СКВ), и ее частота у женщин детородного возраста по сравнению с мужчинами составля­ет 9 : 1 [15, 60]. У мужчин к наиболее частым клиническим проявлениям СКВ относятся полисерозит, поражения кожи, судороги на фоне периферической нейропатии и нефропатия [61]. Половые гормоны (эстрогены) и пролактин стимулируют созревание аутореактивных В-лимфоцитов и аутоантител, в то время как прогестерон является супрессором этих реакций [62]. В экспериментах на мышах показано, что эстрогены и пролактин увеличивают концентрацию титров антител против ДНК В-лимфоцитов и способствуют образованию комплексов “антиген-антитело”, повреждающих почки. Другими мишенями этих двух гормонов являются Т-лимфоциты [62]. Тестостерон способен ингибировать образование этих антител [63, 64].

Подавление гормонообусловленного избыточного синтеза антител и иммунных комплексов, по мнению ряда авторов, может стать одной из целей перспективной гормональной терапии волчаночной нефропатии у женщин, направленной на нейтрализацию нефротоксических эффектов эстрогенов путем назначения их физиологических антагонистов (андро­генов) или селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (тамоксифен или ралоксифен) [65, 66]. Ряд авторов пришли к выводу, что прогноз для женщин с поражением клубочкового аппарата почек хуже, чем для мужчин [67, 68]. Другие авторы пишут, что генедерный фактор не влияет на прогрессирование хронических гломерулопатий, а возможностей сохранения почечной фильтрации у мужчин больше, чем у женщин [69, 70].

Половые гормоны и поликистоз почек

Мужской пол считается фактором риска прогрессирования поликистоза почек аутосомно-доминантного взрослого типа, и развитие терминальной стадии ХПН у них происходит быстрее [71]. Одним из факторов прогрессирования данного заболевания у мужчин рассматриваются андрогены [71]. Исследования на крысах показали, что у самцов с поликистозом почек снижение клубочковой фильтрации происходит быстрее, чем у самок, что сопровождается более низкими показателями почечного эффективного кровотока, снижением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и более высокими уровнями эндотелина-1 и эндотелиальной NO-синтазы [71]. У самок крыс, кроме того, кисты в почках имели меньший раз­мер по сравнению с самцами. Орхэктомия у самцов приводила к замедлению темпов потери фильтрационной функции почек [71]. Другими генедерными факторами риска прогрессирования поликистоза почек взрослого типа, характерными для мужчин, являются возраст старше 30 лет на момент постановки диагноза, наличие гематурии и гипертонии, а также наличие мутаций гена PDK-1 [72, 73].

Половые гормоны и диабетическая нефропатия

В ряде исследований было показано, что скорость про­грессирования диабетической нефропатии зависит от темпов снижения СКФ, которая у мужчин больше, чем у жен­щин, и не зависит от других факторов риска [38]. Другими существенными факторами прогрессирования диабетической нефропатии являются анатомические особенности почек и гликемический статус [39]. Данные о влиянии половых гор­монов на прогрессирование диабетической болезни почек при СД1 и СД2 противоречивые [74-77]. R. Gana et al. (1997) показали, что женский пол является фактором риска развития и прогрессирования СД2 [75]. Другие исследова­тели утверждают, что это не так [76]. По данным M.I. Hams et al. (1998), заболеваемость СД1 и СД2 у мужчин и предменопаузальных женщин практически одинакова [77]. У мужчин с СД2 дефицит андрогенов выявляется в 3-4 раза чаще, чем в здоровой мужской популяции [1, 2]. Одновременно с этим у мужчин с СД1 и СД2 нередкой находкой является более высокий уровень женских гормонов (гиперэстрогенемия), которая имеет гормонально-метаболическое происхождение [2, 78]. Одной из причин андрогенного дефицита у мужчин сСД1 и СД2 являются изменение секреции ЛГ в гипофизе и нарушения регуляции сигнального пути Kiss-1/GPR 54 в гипо­таламусе, который отвечает за секрецию половых гормонов в яичках [78]. Влияние тестостерона на течение диабетической нефропатии изучено в лабораторных моделях [79,80]. Q. Xu et al. (2008) использовали стрептозотоцин-индуцированную модель СД1 на лабораторных крысах-самцах, которых впоследствии подвергали орхэктомии [79]. В условиях дефицита андрогенов диабетическое поражение почек развивалось быстрее, чем в интактной группе. При этом наблюдалась тяжелая протеинурия на фоне клубочкового фиброза [79]. На основании эксперимента сделан вывод, что дефицит тестостерона, как и превалирование эффектов эстрадиола, могут быть факторами прогрессирования диабетической нефропатии у мужчин [79].

Половые гормоны и гипертоническая нефропатия

В некоторых работах показано, что воздействие факторов риска гипертонической нефропатии приводит к более существенному поражению почек у мужчин по сравнению с женщинами [80, 81]. Участие андрогенов в регуляции клубочкового давления реализуется напрямую (через андрогеновые рецепторы) и через несколько опосредованных механизмов (через взаимодействие с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, системой эндотелина ET-1, а также через образование свободных радикалов кислорода) [82]. L.L. Woods et al. (2010) в эксперименте показали, что мужское потомство от крыс, которым при беременности ограничивали потребление белка, во взрослом состоянии стра­дало от артериальной гипертонии, в то время как их женское потомство оставалось нормотензивным [83]. После орхэктомии течение артериальной гипертонии у этих самцов усугублялось. Это позволило предположить, что тестостерон может способст­вовать повреждению ткани почек, индуцируя неуправляемую артериальную нефропатию [83]. Интересное экспериментальное исследование провели J. Hu et al. (2011) [84]. В группе из 60 самцов крыс линии Wistar в возрасте 8 недель 48 была выполнена орхэктомия. Остальные 12 самцов составили группу интактного контроля. Эктомированные самцы были разделены на 4 группы: кастрированные самцы (12), кастрированные самцы, получавшие заместительную терапию тестостероном (12), кастрированные самцы, получавшие антиандроген флутамид (12) и кастрирован­ные самцы, получавшие флутамид и препараты тестостерона (12). В течение 8 недель крысам давали пищу, содержавшую 8 %-ный раствор поваренной соли. Уровень ренина и ангиотензина плазмы крови в течение всего периода наблюдения оказался ниже для кастрированных самцов без лечения, кастрированных самцов, получавших терапию антиандрогенами и для кастрированных самцов, получавших терапию антиандрогенами в сочетании с тестостероном, по сравнению с группой контроля и кастри­рованными самцами, получавшими терапию тестостероном. В первых же трех группах была менее выражена микроальбуми­нурия, более высокими оказались экскреция гидрокарбонатов и клиренс креатинина, чем в последних двух группах. Авторы полагают, что при солевой перегрузке почек тестостерон активи­зирует систему ангиотензина и ренина, приводящую к задержке натрия, повышению артериального давления и повреждению ткани почек [84]. По данным W. Kittikulsuth et al. (2012), артери­альная гипертония и ХЗП более распространены среди мужчин, чем среди предменопаузальных женщин того же возраста [40]. На моделях животных ими показано, что самки относительно защи­щены от генетических или фармакологических факторов, которые приводят к подъему артериального давления и повреждению почек. Избыточная активация или дисфункция системы эндотелина-1 (ET-1) модулирует развитие гипертонии или болезней почек посредством активации соответствующих ET-рецепторов типа А, приводя прежде всего к вазоконстрикции, тканевым повреждениям и анти-натрийурезу [40]. Рецепторы к ET-1 типа B вызывают противоположные эффекты [40]. В большинстве экспериментальных моделей животных самцы характеризуют­ся более высокой экспрессией ET-1, больше за счет эффектов рецепторов типа A, что ведет к сужению сосудов в медуллярном слое почек и усиливает почечную альтерацию. Эти различия уменьшаются после орхэктомии у самцов, что подтверждает роль половых гормонов, главным образом тестостерона, в этих процессах [40]. Напротив, самки относительно более защищены от высокого кровяного давления и почечного повреждения за счет преобладания ET-1-рецепторов типа B. Кроме того, ET-1- рецепторы типа А реализуют более благоприятный эффект на экскрецию натрия и уменьшение повреждения почек у самок [40]. В клинических исследованиях генетический полиморфизм ET-1-системы более связан с гипертонией и почечным повреж­дением у женщин [40]. B. Аfsaret et al. (2012) установили, что уро­вень 24-часовой экскреции натрия с мочой у мужчин с недавно диагностированной 1-й стадией артериальной гипертензии и нормальной почечной функцией достоверно коррелировал с возрастом (г = -0,399, p < 0,0001), индексом массы тела (г = 0,304, p = 0,006), уровнем систолического артериального давления (г = 0,394, p < 0,0001), уровнем калия (г = 0,233, p = 0,037) и креати­нина сыворотки крови (г = 0,600, p < 0,0001), а также с уровнем общего тестостерона крови (г = -0,272, p = 0,015). Линейный регрессионный анализ показал, что возраст (p < 0,0001), уровень креатинина (p = 0,015), систолическое артериальное давление (p < 0,0001), уровень калия (p = 0,021) и общего тестостерона сыворотки крови (p = 0,002) были независимо связаны с объемом 24-часовой экскреции натрия почками [85].

Заключение

Исследования гендерных особенностей нефрологических заболеваний почек имеют давнюю научную историю, но многие аспекты этой проблемы изучены недостаточно и продолжают активно изучаться в настоящее время. Имеющиеся в литера­туре результаты клинико-экспериментальных исследований показывают, что половые гормоны играют существенную патофизиологическую роль в мультифакторном патогенезе нарушения функций почек, т. к. андрогенный и метаболический статусы мужчин с хроническими заболеваниями почек и почеч­ной недостаточностью находятся в достоверном доказанном патогенетическом взаимодействии, способствуя взаимному возникновению и прогрессированию. Совершенно очевидно, что решение современных актуальных вопросов патогенетиче­ской диагностики, терапии и профилактики нефрологических заболеваний у обоих полов должно основываться на междис­циплинарном подходе в рамках доказательной медицины. При этом половые гормоны могут стать одним из перспективных, эффективных и универсальных таргетных интересов клини­ческой нефрологии XXI в., который позволит существенно оптимизировать стратегию и тактику ведения мужчин с хро­ническими заболеваниями почек и ХПН.