English
Введение
Проблема лечения и диагностики инфекций мочевыводящей системы (ИМС) у детей остается по-прежнему актуальной и дискутабельной, несмотря на постоянное обсуждение педиатрами, нефрологами и урологами. ИМС является одной из наиболее распространенных инфекций у детей до 2 лет и занимает 2—3-е места среди всех инфекций детского возраста. По данным МЗ Украины за последние 5 лет, заболеваемость почек и мочевыделительных путей выросла (от 40 до 56 на 1000 детского населения). Поздняя диагностика и не всегда рациональная антибактериальная терапия приводят к рецидивированию ИМС с развитием склеротических изменений в почках и проградиентным снижением их функций. Согласно данным регистра EDTA, ежегодная заболеваемость хронической почечной недостаточностью (ХПН) среди детей в Европе составляла 7,1 на 1 млн населения в 1980-1984 гг. и 9,9 - в последующие 15 лет. Наиболее частыми причинами развития ХПН у детей считаются обструктивные нефропатии (21,6 %), аплазия и дисплазия почек (17,6 %), рефлюкс-нефропатия (8,3 %), пиелонефрит (ПН) и/или интерстициальный нефрит (1,3 %) [NAPRTCS, 2005]. В современной литературе широко обсуждаются различные подходы к антибактериальной терапии ИМС, но недостаточно представлены аспекты топической диагностики, критерии хронизации заболевания, возможности прогнозирования течения и исходов ПН у детей. Целью данного исследования стало изучение функций канальцевого и интерстициального отделов почки для определения информативных методов топической диагностики, прогнозирования течения и исходов ИМС у детей.
Материал и методы
В исследование вошли дети в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с различными клиническими формами ИМС, которые проходили обследование и лечение в отделении детской нефрологии ГУ “Институт нефрологии АМНУ” на базе ДКБ № 7 в течение 5 лет. Диагноз верифицировался на основании данных анамнеза, клинико-лабораторного обследования (общий анализ крови, мочи, анализ мочи по Нечипоренко), функционального состояния почек (проба по Зимницкому, скорость клубочковой фильтрации [СКФ] по Шварцу), инструментальных методов (УЗИ, экскреторная урография, микционная цисто-, реносцинтиграфия). Состояние тубулоинтерстициального аппарата почек оценивалось по уровню микроальбумина мочи (МАУ), активности реноспецифических ферментов N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы (НАГ) и ее термостабильного изофермента В (НАГ В), β2-микроглобулина (β-МГ). Количество МАУ определялось стандартным набором “Альбумин (микроальбуминурия)” ЗАО “Фирма Гален” в суточной моче. Уровень активности лизосомальных ферментов мочи рассчитывали в мкмолях пара-нитрофенола, выделяемого в течение часа из расчета на 1 ммоль креатинина мочи (по цветной реакции Яффе с пикриновой кислотой). Уровни β-МГ в моче и крови исследовали радиоиммунньм методом (выполнены на базе кафедры радиологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца) с помощью набора “БЕТА-2-МИКРО” (проведено контрольное обследование 15 практически здоровых детей; концентрация β-МГ в сыворотке у них составляла 1,5 ± 0,1 мг/л, в моче - 0,09 ± 0,03 мг/л).
Комплексное обследование проведено всем пациентам в активной стадии заболевания (до и после курса антибактериальной терапии) и в стадии стойкой ремиссии.
Результаты и обсуждение
Для топической диагностики ИМС, определения степени активности воспалительного процесса в почках и функционального состояния мы проанализировали показатели активности лизосомальных ферментов мочи (НАГ и НАГ В), уровень МАУ и концентрацию β-МГ в сыворотке и моче у детей с разными формами и вариантами ПН.
У больных с острым и хроническим ПН активность лизосомальных ферментов и уровни β-МГ были значительно выше по сравнению с контрольной группой и больными с циститом (табл. 1).
Таблица 1. Исследуемые показатели у детей с разными формами ИМС.
* р <0,05 в сравнении с практически здоровыми (ПН — пиелонефрит, β-МГ —β2-микроглобулин, НАГ - N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза, НАГ В — ее термостабильный изофермент В).
Индивидуальный анализ изменений исследуемых показателей активности НАГ и НАГ В свидетельствовал, что у больных с хроническим ПН уровень активности ферментов был значительно выше по сравнению с контролем и статистически достоверно возросшим по сравнению с группой больных острым ПН. Этот факт можно объяснить как особенностями структурных изменений канальцевого нефротелия в условиях хронизации микробно-воспалительного процесса в почках, так и тем, что уровень НАГ и НАГ В частично связан с состоянием мембраны лизосом [3].
Уровень β-МГ в сыворотке был достоверно выше в обеих группах с ПН по сравнению с контролем. Достоверных различий в содержании пептида в сыворотке крови между группами с острым и хроническим ПН не выявлено. В обеих группах детей с ПН уровень β-МГ в моче был также достоверно выше по сравнению с контролем, а у пациентов с острым ПН - по сравнению с больными хроническим ПН (р < 0,01), что было расценено как признак активности воспалительного процесса в почках.
Уровень МАУ во всех группах детей с ПН находился в пределах нормы, несмотря на остроту воспалительного процесса.
У больных циститом не отмечено достоверного роста активности ферментурии, концентрации β-МГ в моче и сыворотке, МАУ по сравнению с группой контроля.
Достаточно информативным был анализ выше приведенных показателей в зависимости от наличия или отсутствия обструкции мочевых путей (табл. 2).
Таблица 2. Исследуемые показатели у детей с обструктивным и необструктивным вариантами ПН.
* р <0,05 в сравнении с практически здоровыми (ПН — пиелонефрит, β-МГ —β2-микроглобулин, НАГ - N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза, НАГ В — ее термостабильный изофермент В).
Как представлено в таблице, наиболее высокий уровень активности общей НАГ и НАГ В наблюдался среди больных обструктивным ПН. Концентрация β-МГ в сыворотке мало отличалась в зависимости от генеза ПН, но была достоверно выше при сравнении с группой контроля. В то же время содержание пептида в моче при наличии обструкции было выше, чем при первичном ПН, возможно, за счет более глубокого повреждения тубулярного аппарата почек. Уровень МАУ при обструктивном ПН в два раза превышал средние показатели при необструктивном ПН.
Для уточнения зависимости исследуемых параметров от степени активности воспалительного процесса в почках все пациенты были распределены на группы: 1-я группа - активность I степени, 2-я группа - II степени, 3-я группа - III степени (табл. 3) [1, 2].
Таблица 3. Исследуемые показатели у детей в зависимости от степени активности ПН.
* р <0,05 в сравнении с практически здоровыми (ПН — пиелонефрит, β-МГ —β2-микроглобулин, НАГ - N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза, НАГ В — ее термостабильный изофермент В).
Представленные в таблице данные свидетельствуют, что пропорционально повышению степени активности ПН наблюдается повышение значений исследуемых показателей. При исследовании уровней активности лизосомальных ферментов в моче у больных 1-й группы было зарегистрировано повышение активности НАГ и НАГ В в 1,5-3,4 раза, во 2-й группе - в 3,5-5,4 раза, а в 3-й группе - в 5,5 и более раз. Между уровнем активности лизосомальных ферментов и степенью активности пиелонефритического процесса выявлена высокая корреляционная связь (г = 0,91 ± 0,073, p < 0,001). Аналогичная закономерность наблюдалась с показателями β2-МГ в крови и моче. Наибольшие средние значения пептида отмечаены при 2-й и 3-й степенях активности (без статистической достоверности различий). Уровень МАУ оставался в границах нормы, но при увеличении активности ПН имела место тенденция к увеличению и этого показателя.
Мы провели анализ динамики исследуемых показателей в процессе лечения с учетом генеза ПН и его давности (табл. 4).
Таблица 4. Исследуемые показатели у детей с ИМС в динамике наблюдения (а - до лечения, б - после лечения).
* р <0,05 в сравнении с практически здоровыми (ПН — пиелонефрит, β-МГ —β2-микроглобулин, НАГ - N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза, НАГ В — ее термостабильный изофермент В).
Во всех группах наблюдения уровни энзимурии после лечения значительно уменьшились. Индивидуальный анализ показал максимальное их снижение в группе с острым необструктивным ПН по сравнению с группой пациентов как с хроническим необструктивным, так и хроническим обструктивным ПН (на 92,0 ± 5,5 %, 78,0 ± 9,8 % и 50,0 ± 11,8 % соответственно, р < 0,001 для острого и обструктивного ПН). Однако, несмотря на позитивную динамику, полной нормализации уровней энзимов не произошло. В 11 % случаев хронического необструктивного, 8% острого необструктивного и 40 % хронического обструктивного ПН активность лизосомальных ферментов мочи оставались выше нормы, что расценивалось как нарушение функции тубулярного нефротелия [4, 5].
Уровень β-МГ сыворотки крови в динамике лечения во всех группах сохранялся высоким, хотя и наблюдалась тенденция к его снижению, особенно выраженная при необструктивном ПН. Наиболее значимое уменьшение содержания пептида в моче документировано в группе пациентов с острым необструктивным ПН, у больных с обструктивными вариантами ПН значительного снижения концентрации β-МГ не отмечено. Поскольку гипер-β-МГ-урия является индикатором канальцевых нарушений, полученные данные свидетельствуют о повреждении тубулоинтерстициального аппарата почек (особенно выраженном среди больных с обструктивными формами ПН), нарушении внутрипочечной гемодинамики и/или развитии интерстициального склероза [6, 9, 10].
Несмотря на высокую активность воспалительного процесса, у детей с острым необструктивным ПН уровень МАУ сохранялся в пределах нормы. При хроническом необструктивным процессе до лечения в 78,5 % случаев МАУ приближалась к верхней границе нормы, а в 5,9 % - несколько превышала ее (42,7 ± 2,3 мг/сут), полностью нормализуясь после терапии. Самый высокий уровень МАУ наблюдался у больных с обструктивным ПН до лечения, но нормализация показателя на фоне терапии произошла только у 20 % детей, у остальных - лишь умеренное снижение.
Информативным стало сопоставление традиционных показателей функционального состояния почек (СКФ, концентрационной способности - пробы по Зимницкому) с уровнем МАУ у больных ПН. У пациентов с острым необструктивным ПН (n = 38) роста МАУ не было, СКФ ниже 90 мл/мин документирована в 18,4 %, а снижение относительной плотности мочи в суточном ритме - в 2,6 % наблюдений. У детей с хроническим необструктивным ПН (n = 40) СКФ была снижена в 2,5 %, нарушения концентрационной функции почек не отмечено, а нарастание уровня МАУ было обнаружено в 7,5 % случаев. При хроническом обструктивном ПН (n = 38) документировано снижение СКФ (34,2 %) и относительной плотности мочи по Зимницкому (44,7 %) при нарастании МАУ (26,3 %). Таким образом, выявлена прямая зависимость уровня МАУ от снижения функции почек [7, 8]. Индивидуальный анализ показал, что у 14 больных хроническим обструктивным ПН в стадии ремиссии МАУ колебалось от 148 до 634 мг/сут в отсутствие протеинурии в общеклиническом и суточном анализах мочи. Дальнейшее обследование этих пациентов (УЗИ, реносцинтиграфия) обнаружило признаки снижения ренальных функций и уменьшения размеров пораженных почек.
Суммируя вышеизложенное, можно сделать следующие выводы:
- Предложенные ферментурические тесты позволяют определять топику поражения ИМС, степень активности микробно-воспалительного процесса в почках и оценивать эффективность применяемой терапии.
- Нарастание МАУ и β-МГ следует расценивать как ранний признак неблагоприятного течения ПН (особенно при обструктивном процессе) с поражением тубулоинтерстициального аппарата, развитием и прогрессированием склеротических изменений в почках.
- Использование указанных диагностических методов позволяет выделить группу пациентов с прогностически неблагоприятным течением ПН для своевременного назначения антисклеротической терапии.
- Все вышеназванные диагностические методы не инвазивны, относительно дешевы и являются высокоинформативными в топической диагностике ИМС и прогнозирования последствий ПН у детей.
