Ассоциация факторов протеолиза с прогрессированием аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.4.53-60

З.Р. Баширова, И.М. Османов

1) Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, Москва, Россия; 2) ГБУЗ здравоохранения Москвы «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» ДЗМ, Москва, Россия
Введение. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек с частотой встречаемости от 1:400 до 1:1000, на которую приходится 7–10% всех пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью. Прогнозирование скорости прогрессирования заболевания стало особенно важным в настоящее время с появлением толваптана, первого препарата, модифицирующего АДПБП. Для этого лечения следует выбирать пациентов с высокой вероятностью быстрого прогрессирования заболевания, поскольку для таких пациентов ожидается оптимальное соотношение пользы и риска. Система матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (тканевые ингибиторы ММП – ТИМП, ингибитор активатора плазминогена 1 типа – ПАИ-I) играет ключевую роль в процессах протеолиза в почке.
Цель исследования: определить уровни в сыворотке крови и экскрецию с мочой ММП-2, -3 и -9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I, установить связь их изменений с характером течения АДПБП, оценить значение нарушений в системе ММП/ТИМП в качестве дополнительного критерия прогрессирования АДПБП.
Материал и методы. В исследование включены 36 детей с АДПБП, которые находились в отделении наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой Обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Уровни ММП-2, -3 и-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I в сыворотке крови и моче определяли методом иммуноферментного анализа.
Результаты. В результате анализа частоты изменений факторов протеолиза в крови и моче у детей с АДПБП в зависимости от характера течения (медленнопрогрессирующее/прогрессирующее) получены следующие данные: у детей с прогрессирующим течением АДПБП частота повышения уровня ТИМП-I в крови (р=0,010; V Крамера=0,479; ОШ=12, 95% ДИ: 1,79–80,3) и моче (р=0,015; V Крамера=0,482; ОШ=9,8, 95% ДИ: 1,84–51,9) статистически значимо выше у детей с АДПБП с прогрессирующим течением заболевания. Также уровень ПАИ-I в крови (р=0,039; V Крамера=0,396) и моче (р=0,022; V Крамера=0,444) статистически значимо выше у детей с АДПБП с прогрессирующим течением заболевания. Шансы прогрессирующего течения увеличивались в 6,3 раза (95% ДИ: 1,27–31,2) в крови и 9,0 раза (95% ДИ: 1,55–52,2) в моче по сравнению с медленнопрогрессирующим течением АДПБП.
Заключение. Прогрессирование АДПБП в детском возрасте проявляется увеличением числа кист и размеров почек при сохранной фильтрационной функции почек длительное время за счет гиперфильтрации. Это исследование выявляет детей группы риска быстрого увеличения почек, т.е. прогрессирующего течения, которым в будущем могут быть полезны терапевтические вмешательства. Полученные данные проведенного исследования свидетельствуют о том, что ТИМП-1 и ПАИ-I могут рассматриваться в качестве факторов риска прогрессирования АДПБП у детей.
Ключевые слова: тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 типа, матриксная металлопротеиназа, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, дети, ПАИ-I, прогрессирование
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Ong A.C.M., Devuyst O., Knebelmann B., et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the changing face of clinical management. Lancet. 2015;385:1993–2002. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60907-2

  2. Wong A.T.Y., Mannix C., Grantham J.J., et al. Randomised controlled trial to determine the efficacy and safety of prescribed water intake to prevent kidney failure due to autosomal dominant polycystic kidney disease (PREVENT-ADPKD). BMJ. Open 2018;8:e018794. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018794

  3. He W.-B., Xiao W.-J., Tan Y.-Q., et al. Novel mutations of PKD genes in Chinese patients suffering from autosomal dominant polycystic kidney disease and seeking assisted reproduction. BMC. Med. Genet. 2018;19:186. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0693-7

  4. De Rechter S., Breysem L., Mekahli D. Is Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Becoming a Pediatric Disorder? Front. Pediatr. 2017;5:272. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00272.

  5. Cornec-Le Gall E., Audrézet M.-P., Chen J.-M., et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24:1006–13. https://doi.org/10.1681/ASN.2012070650

  6. Torres V.E., Chapman A.B., Devuyst O., et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2012;367:2407–18. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1205511

  7. Torres V.E., Chapman A.B., Devuyst O., et al. Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N. Engl. J. Med. 2017;377:1930–42. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1710030

  8. Chapman A.B., Devuyst O., Eckardt K.-U., et al. Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): executive summary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2015;88:17–27. https://doi.org/10.1038/ki.2015.59

  9. Gansevoort R.T., Arici M., Benzing T., et al. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice. Nephrol. Dial. Transplant. 2016;31:337–48. https://doi.org/10.1093/ndt/gfv456

  10. Grantham J.J., Torres V.E., Chapman A.B., et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2006;354:2122–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa054341

  11. Bhutani H., Smith V., Rahbari-Oskoui F., et al. A comparison of ultrasound and magnetic resonance imaging shows that kidney length predicts chronic kidney disease in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2015;88:146–51. https://doi.org/10.1038/ki.2015.71

  12. Irazabal M.V., Rangel L.J., Bergstralh E.J., et al. Imaging Classification of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Simple Model for Selecting Patients for Clinical Trials. JASN. 2015;26:160–72. https://doi.org/10.1681/ASN.2013101138

  13. Cornec-Le Gall E., Audrézet M.-P., Chen J.-M., et al. Type of PKD1 Mutation Influences Renal Outcome in ADPKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24:1006–13. https://doi.org/10.1681/ASN.2012070650

  14. Cornec-Le Gall E., Audrézet M.-P., Rousseau A., et al. The PROPKD Score: A New Algorithm to Predict Renal Survival in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2016;27:942–51. https://doi.org/10.1681/ASN.2015010016

  15. Rockey D.C., Bell P.D., Hill J.A. Fibrosis-A Common Pathway to Organ Injury and Failure. N. Engl. J. Med. 2015;373:96. https://doi.org/10.1056/NEJMc1504848

  16. Eddy A.A. Can renal fibrosis be reversed? Pediatr. Nephrol. 2005;20:1369–75. https://doi.org/10.1007/s00467-005-1995-5

  17. Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr. Nephrol. 2020;15:290–301. https://doi.org/10.1007/s004670000461

  18. A Meguid El Nahas., Bello A.K. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet. 2005;365:331–40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17789-7

  19. 19. Bicer A., Guclu B., Ozkan A., et al. Expressions of angiogenesis associated matrix metalloproteinases and extracellular matrix proteins in cerebral vascular malformations. J. Clin. Neurosci. 2010;17:232–36. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2009.06.008.

  20. Duffield J.S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Invest. 2014;124:2299–306. https://doi.org/10.1172/JCI72267

  21. Norman J. Fibrosis and progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Biochim. Biophys. Acta. 2011;1812:1327–36. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2011.06.012.

  22. Jeremy S. Duffield. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Invest. 2014;124(6):2299–306. Doi: 10.1172/JCI72267.

  23. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999;274:21491–94. https://doi.org/10.1074/jbc.274.31.21491

  24. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек. Тер. архив. 2008;6:86–90. 

  25. Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007;292:F905–11. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00421.2006

  26. Keeling J., Herrera G.A. Human matrix metalloproteinases: characteristics and pathologic role in altering mesangial homeostasis. Microsc. Res. Tech. 2008;71:371–9. https://doi.org/10.1002/jemt.20565

  27. Sternlicht M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 2001;17:463–516. Doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463.

  28. Woon C., Bielinski-Bradbury A., O'Reilly K., Robinson P. A systematic review of the predictors of disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. BMC. Nephrol. 2015;16:140. Doi: 10.1186/s12882-015-0114-5.

  29. Chapman A.B., Bost J.E., Torres V.E., et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;7(3):479–86. Doi: 10.2215/CJN.09500911.

  30. Chapman A.B., Guay-Woodford L.M., Grantham J.J., et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int. 2003;64:1035–45. Doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00185.x.

  31. Lacquaniti A., Chirico V., Lupica R., et al. Apelin and copeptin: two opposite biomarkers associated with kidney function decline and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. Peptides. 2013;49:1–8. Doi: 10.1016/j.peptides.2013.08.007.

  32. Thong K.M., Ong A.C.M. The natural history of autosomal dominant polycystic kidney disease: 30-year experience from a single centre. QJM. 2013;106:639–46. Doi: 10.1093/qjmed/hct082.

  33. Higashihara E., Nutahara K., Okegawa T., et al.. Kidney volume and function in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin. Exp. Nephrol. 2014;18:157–65. Doi:10.1007/s10157-013-0834-4.

  34. Gabow P.A., Kimberling W.J., Strain J.D., et al. Utility of ultrasonography in the diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. J. Am. Soc. Nephrol. 1997;8:105–10. https://doi.org/10.1681/ASN.V81105

  35. Reed B., McFann K., Kimberling W.J., et al. Presence of De Novo Mutations in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients Without Family History. Am. J. Kidney Dis. 2008;52:1042–50. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.05.015

  36. Pei Y., Obaji J., Dupuis A., et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20:205–12. https://doi.org/10.1681/ASN.2008050507

  37. Reed B., McFann K. Presence of de novo mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease patients without family history. Am. J. Kidney Dis. 2008;52(6):1042.

  38. Levin A., Stevens P.E., Bilous R.W., et al. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2013;3:1–150. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.73

  39. Bakker J., Olree M., Kaatee R., et al. Renal volume measurements: accuracy and repeatability of US compared with that of MR imaging. Radiol. 1999;211:623–28. https://doi.org/10.1148/radiology.211.3.r99jn19623

  40. Scholbach T., Weitzel D. Body-surface-area related renal volume: a common normal range from birth to adulthood. Scientifica (Cairo) 2012:949164. https://doi.org/10.6064/2012/949164

  41. Kühn E.W., Walz G. The Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Dtsch. Arztebl. Int. 2015;112:884–90. https://doi.org/10.3238/arztebl.2015.0884.

  42. Grantham J.J., Torres V.E., Chapman A.B., et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2006;354:2122–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa054341.

  43. Bhutani H., Smith V., Rahbari-Oskoui F., et al. A comparison of ultrasound and magnetic resonance imaging shows that kidney length predicts chronic kidney disease in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2015;88:146–51. https://doi.org/10.1038/ki.2015.71

  44. Leung V.Y., Chu W.C., Yeung C., et al. Nomograms of total renal volume, urinary bladder volume and bladder wall thickness index in 3,376 children with a normal urinary tract. Pediatr. Radiol. 2007;37:181–78. https://doi.org/10.1007/s00247-006-0376-y

  45. Meran S., Steadman R. Fibroblasts and myofibroblasts in renal fibrosis. Int. J. Exp. Pathol. 2011;92:158–67. https://doi.org/10.1111/j.1365-2613.2011.00764.x

  46. Ли О.А. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ткани почки и моче при хроническом гломерулонефрите. Дисс. канд. мед. наук. М., 2011. 

  47. Eddy A.A. Serine proteases, inhibitors and receptors in renal fibrosis. Thromb. Haemost. 2009;101:656–64.

  48. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003;92:827–39. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000070112.80711.3D

  49. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res. 2006;69:562–73. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.12.002

  50. ​Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr. Nephrol. 2000;15:290–301. https://doi.org/10.1007/s004670000461

  51. Tan T.K., Zheng G., Hsu T.T., et al. Macrophage matrix metalloproteinase-9 mediates epithelial-mesenchymal transition in vitro in murine renal tubular cells. Am. J. Pathol. 2010;176:1256–70. Doi: 10.2353/ajpath.2010.090188.

  52. Aresu L., Benali S., Garbisa S., et al. Matrix metalloproteinases and their role in the renal epithelial mesenchymal transition. Histol. Histopathol. 2011;26(3):307–13. Doi: 10.14670/HH-26.307.

  53. Sternlicht M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Аnn. Rev. Cell Dev. Biol. 2001;17:463–516. Doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463.

  54. Ahmed A. Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Kidney Scarring: Culprits or Innocents. J. Health Sci. 2009;55:473–83. https://doi.org/10.1248/jhs.55.473

  55. Eddy A.A., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:2999–3012. https://doi.org/10.1681/ASN.2006050503

  56. Gomez D.E., Alonso D.F., Yoshiji H., Thorgeirsson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur. J. Cell Biol. 1997;74:111–22.

  57. Cai G., Zhang X., Hong Q., et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 exacerbated renal interstitial fibrosis through enhancing inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2008;23:1861–75. https://doi.org/10.1093/ndt/gfm666

  58. Hörstrup J.H., Gehrmann M., Schneider B., et al. Elevation of serum and urine levels of TIMP-1 and tenascin in patients with renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002;17:1005–13. https://doi.org/10.1093/ndt/17.6.1005


Об авторах / Для корреспонденции

Баширова Зиля Рамилевна – научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой Обособленного структурного подразделения Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; e-mail: Z-Bash@mail.ru. ORCID: 0000-0003-3915-8617.
Османов Исмаил Магомедтагирович – д.м.н., профессор, главный врач ГБУЗ здравоохранения города Москвы «Детская городская клиническая больница
им. З.А. Башляевой» ДЗМ, главный педиатр, главный детский нефролог ДЗМ, Москва, Россия


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа