Особенности хирургической техники в настоящее время таковы, что для трансплантации органа требуется временное прекращение кровотока в нем. Таким образом, хронологически первым неизбежно возникает ишемическое повреждение донорского органа. При этом основные процессы, протекающие в ишемизированной почке, неспецифичны и включают воспаление, апоптоз, некробиоз. Ишемия приводит к снижению уровня энергетического обмена вследствие истощения запасов макроэргических фосфатов. В последующем наблюдаются извращение специфического внутриклеточного метаболизма, изменения цитоскелета и pH, нарушение ферментативной активности, интенсификация анаэробного гликолиза. Изменение активности ферментов в условиях гипоксии ведет к дестабилизации клеточных мембран и мембран органелл, что проявляется нарушением их проницаемости, нарушением работы ионных насосов, внутриклеточным электролитным нарушениям. Происходит уменьшение количества нормально функционирующих клеток почечного аллотрансплантата (ПАТ) и как следствие — уменьшение срока его фукционирования [1, 2]. Первые признаки структурных изменений клеточных структур можно обнаружить в биоптатах через 10—20 минут с момента начала реперфузии. [3] Опосредованно все эти изменения могут быть как клеточными, так и гуморальными факторами — различными видами медиаторов.
Синдром ишемии-реперфузии — неспецифический процесс. Развивающееся в результате ишемическое/реперфузионное повреждение (ИРП) имеет схожий патогенез при сепсисе, травматическом и ожоговом шоке, остром панкреатите, трансплантации почек, ишемии нижних конечностей, кишечной непроходимости. При этом одну из основных ролей в развитии этих состояний авторы отводят циркулирующим цитокинам как главным регуляторам воспаления, экспрессии молекул адгезии и активации лейкоцитов. Большинство клеточных механизмов ИРП также регулируется действием цитокинов [4].
При этом ИРП оказывает патологическое влияние в ближайшем послеоперационном периоде, отторжение ПАТ способно приводить к стойкой дисфункции на любом сроке после аллотрансплантации почки (АТП). При этом большую роль как в клеточном, так и гуморальном иммунитете играют циркулирующие цитокины — основные медиаторы межклеточных взаимодействий.
Одним из основных провоспалительных цитокинов является ИЛ-6, обладающий крайне разносторонным биологическим действием. Роли этого цитокина в ИРП, а также отторжении ПАТ посвящен настоящий обзор.
Цитокины.Цитокины — пептиды с небольшим молекулярным весом (8—80 кДа) — являются регуляторными белками. На сегодняшний день известно более 250 различных цитокинов. Среди них выделяют интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИНФ), факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, хемокины, факторы роста и др.
Выделяют следующие общие свойства для всех цитокинов:
- диапазон концентраций, оказывающих выраженное биологическое действие, чрезвычайно велик;
- цитокины обладают как местным (паракринным), так и дистантным (эндокринным) эффектами;
- цитокины плейотропны, т. е. один цитокин способен оказывать действие на разные клетки-мишени;
- избыточность — один цитокин может синтезироваться разными клетками-продуцентами;
- синергизм или антагонизм биологического действия;
- каскадность — выброс одного цитокина индуцирует продукцию других;
- индуцибельность к выработке и выбросу цитокинов приводит к активации клетки-продуцента внешним агентом [5].
Роль цитокинов в ИРП.Ишемия почки приводит к активации множества транскрипционных факторов — ядерного фактора каппа-Б (nuclear factor kappa-B) NF-χβ, белка теплового шока (HSP), гипоксия-индуцируемого фактора (HIF). Транскрипционный ответ на острую ишемию приводит к выделению провоспалительных цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α(ФНО-α), ИНФ-γ. Цитокины играют важную роль как в местных, таких и в системных процессах донора и реципиента. Считается, что селективное блокирование или удаление цитокинов способно ослабить тяжесть ИРП [6].
Большое влияние цитокины оказывают на регуляцию нейтрофильного повреждения тканей. Известно, что нейтрофилы активно мигрируют из крови в ткань ПАТ с формированием неспецифической воспалительной реакции. Причем активность этого процесса напрямую зависит от продолжительности жизни нейтрофилов и их функциональной активности: способности к фагоцитозу и продукции активных кислородных радикалов. Цитокины регулируют активность апоптоза нейтрофилов. Удаление циркулирующих цитокинов сопровождается активизацией апоптоза нейтрофилов и уменьшает структурные повреждения тканей [7].
Для реализации их действия цитокины должны связаться со специфическим рецептором клеток-мишеней. CXCR3 и CCR5 являются специфическими хемокиновыми рецепторами, в основном экспрессируются на Т-лимфоцитах и макрофагах. При введении в эксперименте мышам антагонистов этих рецепторов отмечалась меньшая концентрация цитокинов и выраженность ИРП почек. Таким образом, блокирование определенных циркулирующих факторов или их рецепторов может уменьшать ишемическое повреждение, что подтверждает их важную роль в этом процессе [8].
Несмотря на то что исследователи пока далеки от полного понимая всех тонкостей меж- и внутриклеточных взаимодействий, эти наблюдения частично подтверждают гипотезу, будто удаление избыточного количества или блокирование действия цитокинов может быть благоприятным при ряде процессов, одним из которых является ИРП ПАТ.
Основные эффекты ИЛ-6.ИЛ-6 — гликопротеид с молекулярной массой 19—24 кДа, являющийся плейотропным цитокином, участвующим в регуляции иммунных и воспалительных реакций. ИЛ-6, основной индуктор острофазного ответа, продуцируется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами/ макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, мезангиоцитами и эпителиоцитами почечных канальцев [9]. Помимо этого установлено, что способностью к продукции ИЛ-6 обладают миоциты, благодаря чему ИЛ-6 называют миокином. Если учитывать, что скелетная мускулатура является самым большим органом, рассмотрение его в качестве продуцента цитокинов с возможностью системного (эндокринного) воздействия вносит новые аспекты в понимание регуляции течения иммунологических реакций [10].
ИЛ-6 обладает крайне разносторонним биологическим действием: 1) активирует факторы транскрипции STAT3 (signal transducer and activator of transcription-3) и NF-χβ(nuclear factor-χβ); 2) стимулирует экспрессию тканевого фактора, белка хемотаксиса моноцитов-1, молекул адгезии и других хемокинов (ICAM-1, VCAM-1, CXCL1, CXCL5, CXCL6, CXCL8, CCL2 и др.); 3) стимулирует пролиферацию полипотентных кроветворных клеток-предшественников, дифференцировку и созревание Т- и В-лимфоцитов (фактор стимуляции В-клеток-2); 4) вызывает агрегацию тромбоцитов, пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток; 5) опосредует синтез и выделение С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других белков острой фазы воспаления гепатоцитами; 6) препятствует апоптозу нейтрофилов и др. Он также регулирует экспрессию молекул адгезии и других цитокинов в клетках эндотелия, включая IL-1βи ФНО-α [9].
ИЛ-6 принадлежит значительная роль в координации воспалительных процессов при остром почечном повреждении. При дефиците ИЛ-6 повышается устойчивость почек к повреждающему воздействию [11]. В то же время ИЛ-6 имеет антиапоптотические и регенераторные функции. Известно, что ИЛ-6 синергично с ФНО-α улучшает регенерацию трансплантата печени, воздействуя на метаболизм гепатоцитов [12].
Toll-like-рецепторы и ИЛ-6.Для активного выделения ИЛ-6 не требуется предсенсибилизации. Способность макрофагов/ моноцитов, Т- и В-клеток к продукции ИЛ-6 обеспечивается нативным иммунитетом и реализуется главным образом через толл-побочные рецепторы (toll-like receptor-4 — TLR). При этом фрагменты поврежденных клеток ПАТ, такие как белки теплового шока (heat-shock proteins - HSP) или амоферин — хроматин-ассициированный протеин высокомобильной группы 1 (chromatin-associated protein high-mobility group box 1 — HMGB1), могут выступать в роли молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (damage associated molecular pattern molecules — DAMPs), стимулируя выделение ИЛ-6. Трансгенное блокирование TLR4 в эксперименте сопровождалось снижением тяжести ИРП почек, значительным снижением способности макрофагов и лимфоцитов к продукции ИЛ-6. По мнению авторов, TLR, HMGB1 и ИЛ-6 принадлежит ключевая роль в патогенезе ИРП ПАТ [13, 14]. Тем не менее блокирование TLR4 сопряжено с риском снижения противоинфекционного иммунитета, в связи с тем что лигандами для TLR являются также патоген-ассоциированные молекулярные паттерны — различные молекулярные структуры бактерий и вирусов.
Рецепторы ИЛ-6.Биологическое действие ИЛ-6 реализуется через рецептор интерлейкина-6 (ИЛ-6Р), который состоит из двух субъединиц: α-цепь — непосредственно рецептор ИЛ-6 (gp80/CD126) и β-цепь —молекула gp130/CD130. CD126 экспрессируется на нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, гепатоцитах и некоторых лимфоцитах. CD130 экспрессируется на всех клетках организма, является общей молекулой для различных цитокинов: ИЛ-6, лейкемического ингибиторного фактора, онкостатина М, кардиотрофина-1, цилиарного нейротрофного фактора и ИЛ-11 и через систему ферментов обеспечивает передачу сигнала транскрипции в ядро клетки. Различают мембранную растворимую формы этого белка. Таким образом, существует семейство сходных по химическому строению цитокинов класса ИЛ-6, оказывающее свое биологическое действие через один рецепторный аппарат.
Несмотря на то что CD126 представлен не на всех клетках, действие ИЛ-6 может быть опосредовано за счет растворимой α-субъединицы рецептора. Таким образом обеспечивается транссигнализация. При почечном повреждении сывороточная концентрация растворимого рецептора ИЛ-6 может увеличиваться в три раза. При этом если повышение ИЛ-6 усиливает инфильтрацию почечной ткани и отягощает повреждение, то транссигнализация с участием растворимого белка CD126 может обладать протективным действием на эпителий почечных канальцев. Таким образом, роль ИЛ-6 в патогенезе почечного повреждения до конца не изучена [15]. Тем не менее селективное удаление из кровотока ИЛ-6 без влияния на концентрацию других субстанций, например sCD126, может способствовать еще большему снижению тяжести почечного повреждения.
Препарат тоцилизумаб — гуманизированное моноклональное тело к α-субъединице рецептора ИЛ-6 способен селективно блокировать как мембранные, так и растворимые формы этого белка. Препарат применяется при лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, полимиозита, спондилоартритов и др. [16]. В трансплантологии этот препарат может применяться в качестве лечения реакции трансплантат против хозяина. Хотя эти экспериментальные данные характеризуются некоторой противоречивостью [17], возможности применения тоцилизумаба при трансплантации солидных органов изучаются [18]. В то же время существуют экспериментальные работы, демонстрирующие, что в ряде случаев применение антител к рецептору ИЛ-6 может улучшать функцию ПАТ в раннем послеоперационном периоде [19].
ИЛ-6 в патогенезе ИРП.Продукция цитокинов может осуществляться не только тканями реципиента, но и ПАТ. Это подтверждается исследованием, в котором авторы изучали образцы крови не из системной циркуляции, а артериовенозную разницу различных субстанций в магистральных сосудах ПАТ, чтобы оценить способность к локальной продукции. Проанализирована достаточно однородная выборка родственных трансплантаций. Авторы не отметили существенной артериовенозной разницы в концентрации лактадегидрогеназы, малонового диальдегида, растворимых молекул адгезии sICAM-1 и sP-селектина. В то же время авторы отметили цитокиновый ответ на ишемию и реперфузию: значительно быстрое повышение концентрации ИЛ-6 в течение первых 30 минут после реперфузии как в крови вены ПАТ, так и в моче. Концентрация ИЛ-8 также различалась в сосудах ПАТ, но не так выражено, как ИЛ-6. ИРП не сопровождалась выделением ФНО-αи ИЛ-1β. Таким образом, даже несмотря на минимизацию иммунологического конфликта и периода ишемии, при родственных АТП наблюдается выделение цитокинов (преимущественно ИЛ-6) непосредственно тканью ПАТ. Природа этого явления не ясна. Авторы склоняются к адаптационной роли цитокинового ответа на ИРП [20].
Об активной продукции цитокинов тканью ПАТ в ответ на ИРП свидетельствует также повышение транскрипторной активности и наколение мРНК ИНФ-γ, TGF-β1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10 в клетках почечных клубочков и канальцев, полученных путем пункционной биопсии через 30 минут после реперфузии. Причем выраженность экспрессии генов указанных цитокинов зависит от тяжести ИРП: при АТП почек, полученных от доноров со смертью головного мозга, наблюдается более выраженное, чем при прижизненном донорстве, повышение транскрипционной активности. Авторы отмечают также, что тяжелое ИРП приводит к более выраженному повышению содержания мРНК цитокинов, чем острое отторжение [21]. Тяжелое ИРП сопровождается продукцией выраженного количества эндотелина-1, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), ФНО-α и ИЛ-6 [22].
В течение первых пяти минут в вене ПАТ замечено повышение концентрации ИЛ-1β, ФНО-αи ИЛ-6. При этом авторы не отметили различий в выраженности цитокинового ответа среди пациентов с первичной и отсроченной функцией ПАТ [22]. Это свидетельствует в пользу того, что даже при небольшой тяжести ИРП может происходить выраженное выделение цитокинов в кровоток.
ПАТ может не только продуцировать ИЛ-6, но и экскретировать его с мочой. Снижение концентрации ИЛ-6 в магистральных почечных сосудах может достигать 6—7 %. При этом почки практически не экскретируют TGF-β [24].
При АТП почек, полученных от доноров со смертью головного мозга, происходит выраженное и очень быстрое высвобождение провоспалительных цитокинов из клеток ПАТ, таких как ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-16 и MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). При этом выброс цитокинов более выраженный, чем при АТП почек, полученных от живых родственных или асистолических доноров. Таким образом, смерть головного мозга донора инициирует воспалительное состояние, сопровождающееся нейтрофильной и Т-лимфоцитарной инфильтрацией ПАТ, массивным выбросом провоспалительных цитокинов при реперфузии. Эти наблюдения показывают, что доноры со смертью головного мозга требуют нового подхода к лечению, направленного на предотвращение этой воспалительной реакции [25].
После АТП максимум концентрации ИЛ-6 в крови достигается через 4—8 часов. Помимо этого в ткани ПАТ обнаруживается значительное увеличение мРНК, что свидетельствует об активном синтезе в ответ на ИРП. У трансгенных крыс с отсутствием ИЛ-6 или после применения моноклонального антитела к ИЛ-6 авторы отметили меньшую степень макрофагальной и нейтрофильной инфильтрации и повреждения тканей ПАТ [26]. Таким образом, авторы в отличие от D.K. de Vries et al. [25] считают, что ИЛ-6 усугубляет почечное повреждение при ишемии и реперфузии.
Повышение сывороточных концентраций ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α в крови реципиента может быть следствием изменений гомеостаза трупного донора в результате системной воспалительной реакции, проявлением которой является повышение СРБ, и отражать состояние трансплантированного органа [27].
Блокирование ИЛ-6 путем введения моноклональных антител или создание искусственного дефицита ИЛ-6 способствует снижению тяжести ИРП почек в эксперименте на крысах. Это отражается в снижении концентрации мочевины в крови и степени нейтрофильной инфильтрации ткани почки, а также в уменьшении продукции ФНО-αи ИЛ-1βи экспрессии ICAM-1 и P-селектина [28]. Авторы отводят ключевую роль ИЛ-6 в развитии почечной дисфункции при ИРП. При этом повышение концентрации цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10) при ИРП ПАТ коррелирует с концентрацией промежуточных пуриновых метаболитов — ксантина и гопоксантина, что свидетельствует о связи воспалительной реакции и энергетического состояния почечной ткани [29].
Реципиентам после АТП свойственно наличие системного хронического воспаления, что отражается в некотором увеличении концентрации СРБ, ИЛ-6, ФНО-α.
Отсроченная функция ПАТ главным образом связана с острым канальцевым некрозом. В исследовании M. Sadeghi et al. у больных острым канальцевым некрозом, подтвержденным биопсией ПАТ, отмечен повышенный предтрансплантационный уровень растворимого рецептора ИЛ-6 и пониженный уровень TGF-p2. При этом авторы отмечают высокую чувствительность (77 %) и специфичность (64 %) этих маркеров. Авторы не отметили связи концентрации растворимого рецептора ИЛ-6 и пониженного уровня TGF-β2 и острого отторжения. Таким образом, авторы считают, что преактивация иммунной системы у реципиентов ПАТ увеличивает риск острого канальцевого некроза [30].
Роль ИЛ-6 в отторжении ПАТ. Результаты АТП во многом определяются активностью реакции отторжения ПАТ, в течение которой большую роль играет регуляторное влияние CD4-клеток. Недавно был открыт еще один тип Т-хелперных клеток: Тh17. Эти клетки, способные секретировать ИЛ-17, происходят от наивных Т-клеток под действием ИЛ-6 и трансформирующего фактора роста-β(TGF-β). В отсутствие стимуляции TGF-βнаивные Т-клетки дифференцируются в регуляторные Т-клетки — Tregs, экспрессирующие Foxp3, действие которых противоположно Тh17. Биологическими эффектами секретируемого Тh17 ИЛ-17 является содействие пролиферации и миграции моноцитов и нейтрофилов (за счет стимуляции секреции хемокинов), а также активации эндотелиальных клеток и пролиферация фибробластов. Эти процессы играют большую роль в развитии хронического отторжения. Помимо этого ИЛ-17 подавляет дифференцировку Tregs и стимулирует продукцию ИЛ-6, что формирует замкнутый круг и способствует активации процесса хронического отторжения [31]. Таким образом, ИЛ-6 может играть роль в поддержании активности иммунологического конфликта между ПАТ и организмом хозяина. Эти данные подтверждены в эксперименте: у мышей с отсутствием ИЛ-6 отмечено значительное повышение выживаемости ПАТ по сравнению с мышами дикого типа. В отсутствие ИЛ-6 отмечено повышение содержания регуляторных CD4+-, CD25+-, Foxp3+-Т-клеток, а также уменьшение титра циркулирующих антидонорских аллоантител. Повышение в сыворотке концентрации ИЛ-6 сопровождалось более тяжелым повреждением почечных канальцев и эндотелия сосудов в результате отторжения. Таким образом, ИЛ-6 играет роль как в гуморальном, так и в клеточном отторжении [32].
Экспериментальные данные подтверждают, что экспрессия генов цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 увеличивается при остром отторжении. Таким образом, авторы считают, что указанные цитокины играют важную роль в патогенезе острого отторжения [33].
Значительную роль ИЛ-6 в патогенезе реакции острого отторжения ПАТ подтверждают и другие исследователи. S.W. Reinhold et al. отмечают, что концентрации ИЛ-6, sIL6R (soluble IL6 receptor) и TNFR1 (tumor necrosis factor receptor 1) значительно повышаются в моче при развитии криза отторжения. В связи с этим авторы подчеркивают важную роль этих медиаторов в реакции отторжения и считают, что они могут быть использованы в качестве биомаркеров особенно в ранние сроки после АТП [34]. S.A. De Serres et al. считают, что повышение концентрации ИЛ-6 может быть использовано для дифференциальной диагностики среди всех дисфункций ПАТ: таким образом, можно исключить острое отторжение с чувствительностью до 92 % и специфичностью до 63 % [35].
Ретроспективно установлено, что повышенный уровень ИЛ-6 и СРБ с поправкой на обычные факторы риска сопряжен с худшей долгосрочной выживаемостью ПАТ. Это связывают с активным хроническим воспалением, повышением риска развития острого отторжения и хронической трансплантационной нефропатии, а также повышением риска смерти реципиента от сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Эти выводы частично подтверждаются проспективным исследованием, в котором авторы оценили связь повышения концентрации цитокинов в крови и хронического отторжения ПАТ. Авторы отметили сильную корреляцию между концентрациями ИЛ-1βИЛ-6, ФНО-α. При этом повышение концентрации этих цитокинов имело статистически значимую связь с тяжестью трансплантационной гломерулопатии, но не с другими хроническими поражениями структур ПАТ и титром циркулирующих анти-HLA-антител. Основным продуцентом ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-αавторы видят моноциты, поскольку их истощение сопровождалось выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов, истощение же Tregs сопровождалось ростом концентрации [37].
ИЛ-6 синергично с ФНО-αпрепятствуют развитию тканевой толерантности к ПАТ. Одновременное отсутствие этих цитокинов у морских свинок в эксперименте совместно с блокадой костимуляции Т-клеток (CTLA4-Ig- и анти-CD154- антителами) приводило к развитию толерантности к кожному трансплантату. Основную причину этого авторы видят в том, что эти цитокины способствуют Т-клеточному ответу в результате ослабления способности Tregs подавлять эффекторные Т-клетки. Фермент IRAK-M (IRAK-M — IL1 receptor-associated kinase-3) негативно регулирует передачу сигналов посредством Toll-подобных рецепторов. Дефицит IRAK-M способствовал повышению активности воспалительной реакции (в результате повышения продукции ИЛ-6 и ФНО-α в ответ на стимуляцию Toll-подобных рецепторов макрофагов) и более скорому отторжению трансплантата. Блокада действия этих цитокинов может снижать активность иммунологического конфликта и способствовать развитию толерантности [38].
Полиморфизм генов ИЛ-6.Основной механизм большинства процессов в ПАТ, приводящих к его дисфункции, — иммунологический: активация макрофагов/моноцитов, Т-клеток, изменения в уровне секреции цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-1β и ФНО-α, ИЛ-4 и TGF-β) и молекул адгезии. В настоящее время существует немало свидетельств, подтверждающих гипотезу, что интенсивность синтеза ряда молекул, участвующих в иммунном ответе, в частности цитокинов, может быть обусловлена полиморфизмом соответствующих генов (в физиологических пределах). Индивидуальные различия генов, кодирующих цитокины, могут оказывать влияние на функции клеток и модулировать выраженность аллоимунного ответа, что в значительной мере влияет на исход АТП, отягощая повреждение ПАТ, обусловленное HLA-DR- и HLA-B- несовпадением. Этот универсальный механизм индивидуальных различий в балансе некоторых иммунологических медиаторов может иметь большое значение в патогенезе как хронической трансплантационной нефропатии, так и острого отторжения или ИРП [39].
Cчитается, что полиморфизм генов ИЛ-6 и ИНФ-γ может значительно повышать риск развития острого отторжения [40]. Тем не менее влияние полиморфизма генов на активность иммунного ответа и выживаемость ПАТ остается спорным [41].
Влияние лекарств на продукцию ИЛ-6.В интра- и раннем послеоперационном периодах широко применяют глюкортикоид (ГК) метилпреднизолон с целью профилактики развернутого иммунного ответа и развития криза отторжения. Важными в трансплантологии аспектами его противоспалительного действия являются подавление функции лейкоцитов и тканевых макрофагов, торможение высвобождения ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИНФ-γ и др., стимуляция выделения противовоспалительных протеинов: антагониста рецептора ИЛ-1 (Hft-1RA) и ИЛ-10 [42]. ГК уменьшают также продукцию ИЛ-6, поскольку экспрессия гена этого цитокина — частично ГК-зависимый процесс [43]. При этом острое отторжение ПАТ также сопровождается повышением концентрации ИЛ-6 в крови. Терапия ГК при этом приводит к быстрому и заметному снижению концентрации ИЛ-6 [44].
ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а ГК регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. При отмене ГК возможно временное повышение концентрации ИЛ-6 в крови [45].
Назначение метилпреднизолона уменьшает выраженность почечного повреждения в модели ИРП [46]. Другие авторы отмечают снижение выделения ИЛ-6 при терапии ГК при травме [47, 48], респираторном дистресс-синдроме взрослых [49], сепсисе, полиорганной недостаточности [48] и ИРП трансплантата печени [50]. Этот эффект от применения ГК, вероятнее всего, связан с торможением его продукции ИЛ-6 в результате снижения активации макрофагов и лимфоцитов. Косвенно это подтверждено исследованием, в котором авторы оценили результаты применения антитимоцитарного иммуноглобулина (АТГ) у донора в эксперименте на крысах. Введение АТГ способствовало снижению тяжести ИРП и частоты отсроченной функции ПАТ, а также уменьшению лейкоцитарной инфильтрации паренхимы почки. Помимо этого у реципиентов, получавших ПАТ от доноров, к которым применялся АТГ, отмечен менее выраженный выброс ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-21, TGF-β1 в ближайшем послеоперационном периоде по сравнению с реципиентами, к которым АТГ не применялся [51].
В то же время есть исследования, свидетельствующие, что ГК способны усиливать синтез белков острой фазы воспаления в ответ на стимуляцию гепатоцитов ИЛ-6. Известно, что биологическое действие ИЛ-6 внутри клетки опосредуется через систему ферментов и зависит главным образом от баланса активатора транскрипции STAT3 и ингибирующего действия SOCS3 (Suppressor of cytokine signaling 3). При этом ГК могут усиливать ИЛ-6-индуцированную активацию STAT3 путем торможения SOCS3-опосредованной обратной связи, что сопровождается повышением продукции белков острой фазы [52].
Не только ИРП, но и сам факт оперативного вмешательства может приводить к значительному росту сывороточных концентраций ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α [53]. Однако, по-видимому, на концентрацию ИЛ-6 в интра- послеоперационном периодах оказывает влияние чрезвычайно большое количество факторов, в частности ряд лекарственных средств. Помимо ГК противовоспалительными свойствами обладает кетамин, уменьшающий выраженность выброса ИЛ-6 в послеоперационном периоде у больных различного профиля. Однако работы такого плана характеризуются некоторой противоречивостью, что, вероятно, обусловлено недостаточно сильным влиянием кетамина на выделение ИЛ-6 [54].
Одной из наиболее частых причин смерти реципиентов ПАТ считается патология сердечно-сосудистой системы. При этом большая роль отводится атерогенному действию хронического воспаления, свойственного пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. R. Lauzurica et al. изучили влияние ингибиторов кальциневрина — препаратов, составляющих основу современной базисной иммуносупрессии, на активность хронического воспаления.
Авторы оценили концентрации маркеров воспаления после АТП у стабильных пациентов в отсутствие отторжения, активной инфекции или воспалительных процессов. Через 3 и 12 месяцев пациенты, получавшие циклоспорин А, имели значительно более высокие уровни ИЛ-6, сывороточного белка амилоида А и растворимого рецептора интерлейкина-2 по сравнению с пациентами, принимавшими такролимус [55].
Таким образом, очевидно, что ИЛ-6 играет большую роль при ИРП и отторжении ПАТ. В то же время способы целенаправленного воздействия на концентрацию ИЛ-6 или выраженность его биологического действия в трансплантологии практически отсутствуют. Дальнейшее изучение роли этого цитокина в патогенезе может быть полезным для улучшения результатов АТП, а также ряда других заболеваний.