Железа сахарат: роль в лечении анемии при хронической болезни почек


В.В. Фомин

ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Обсуждается роль железа сахарата в лечении анемии при хронической болезни почек.

Анемия, неизбежно развивающаяся по мере прогрессиро­вания хронической болезни почек, во многом является опре­деляющей с точки зрения ухудшения долгосрочного прогно­за этих больных [1]. Кроме того, по мере прогрессирования почечного процесса частота анемии закономерно нарастает, превосходя 80 % у пациентов с хронической болезнью почек IV стадии [2]. Даже при сравнительно умеренной (не более 3,0 мг/дл) гиперкреатининемии, при которой больные нередко вообще еще не наблюдаются нефрологом, у половины из них удается обнаружить анемию [3].

Угнетение продукции эритропоэтина, связанное с посте­пенным замещением функционирующих структур почечной ткани фиброзной, в настоящее время эффективно устраняется фармакологически — с помощью препаратов рекомбинант­ного человеческого эритропоэтина и ставших доступными в последние годы активаторов эритропоэтиновых рецепторов. Однако только восполнением недостаточности эритропоэтина проблему, очевидно, решить нельзя: необходимо и устранение дефицита субстратов эритропоэза, среди которых важнейшим является железо. Дефицит железа — одна из наиболее значимых и вместе с тем реально устранимых причин снижения эффек­тивности или резистентности к стимуляторам эритропоэза, наблюдающегося среди пациентов с хронической болезнью почек различных стадий [4].

Ориентируясь на результаты контролируемых клинических исследований, применение рационального выбранного препа­рата железа больными хронической болезнью почек позволят рассчитывать не только на более существенную коррекцию анемии, но и на снижение применяемой дозы эритропоэтина. Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, выполненное в Швейцарии [5], в котором гемодиализные пациенты в течение 6 месяцев получали железа сахарат в низких дозах с целью стабилизации показателей, характеризующих метаболизм железа, показало, что c помощью этого препарата можно достигать стабилизации уровня гемоглобина на целевых величинах (12,0 ± 1,1 г/дл исходно и 12,1 ± 1,5 г/дл в конце исследования). Кроме того, удалось констатировать снижение потребности в препаратах рекомбинантного человеческого эритропоэтина: средняя доза дарбэпоэтина-альфа снизилась с 0,75 до 0,46 мкг/кг/нед, средняя доза эпоэтина-альфа — с 101 до 74 МЕ/кг/нед, средняя доза эпоэтина-бета — со 148 до 131 МЕ/кг/нед. Тенденция к незначительному росту сывороточного уровня ферритина не была сопряжена со значимой динамикой ассоциированных параметров — сывороточная концентрация железа, трансферрина, а также процент насыщения железа трансферрином остались стабильными. Эти данные свидетельствуют о том, что применение железа сахарата больными терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, позволяет заметно уменьшать потребность в препаратах эритропоэтина, но при этом не приводит к возник­новению нежелательной перегрузки железом даже в отсутствие его исходного дефицита.

Безусловно, обсуждая дефицит железа в ряду причин раз­вития и/или усугубления анемии при хронической почечной недостаточности, следует иметь в виду, что снижение уровня гемоглобина у данной категории больных может быть связано и с другими причинами, в т. ч. индуцировано лекарственными препаратами. Усугубление анемии при хронической болезни почек может быть связано с длительным приемом аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, осо­бенно в больших дозах, приводящим к желудочно-кишечным кровотечениям, в т. ч. субклиническим, которые длительно остаются нераспознанными. Кроме того, снижение концентра­ции гемоглобина могут вызывать и ингибиторы АПФ, особенно ранние представители этого класса (каптоприл, эналаприл), способные оказывать тормозящее влияние на костномозговое кроветворение — особенно в больших дозах [6].

Неблагоприятное влияние анемии на долгосрочный прогноз пациентов с хронической болезнью почек определяется прежде всего негативным влиянием ее на миокардиальную сократи­мость, стимуляцией гипертрофии миокарда и существенным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [1]. Неоднократно продемонстрировано существование прямой корреляции между выраженностью анемии и увеличением массы миокарда левого желудочка, свидетельствующим о его гипертрофии [7]. По результатам наблюдения за канадской когортой больных предиализной хронической почечной недостаточностью снижение уровня гемоглобина на 10 г/дл повышало вероятность возрастания массы миокарда левого желудочка в 1,3 раза [2]. В целом значение анемии как фактора риска гипертрофии левого желудочка сопоставимо с артери­альной гипертензией и сахарным диабетом [8].

Наличие некорригированной анемии при хронической болез­ни почек всегда ассоциировано со значительным снижением продолжительности жизни этих пациентов, в первую очередь за счет раннего развития сердечно-сосудистых осложнений. Ретроспективный анализ, включивший около 22 тыс. пациен­тов, находящихся на программном гемодиализе, показал, что сердечно-сосудистая смертность при уровне гемоглобина, не превышающем 8 г/дл, в два раза превосходит аналогичный показатель в группе больных с более высоким показателем гемоглобина: 10—11 г/дл [9]. Продемонстрировано, что среди больных с уровнем гемоглобина < 8 г/дл, находившихся на программном гемодиализе не менее 12 месяцев, но не полу­чавших на предиализной стадии препараты эритропоэтина, смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение года программного гемодиализа на 13 % превысила аналогичный показатель в группе с корригированной анемией (гемогло­бин > 10 г/дл, начало лечения эритропоэтином на предиализном этапе). Причинами смерти были острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, а также мозговой инсульт [10].

Результаты исследований последних лет позволяют рас­сматривать анемию наряду с артериальной гипертензией и протеинурией среди т. н. неиммунных механизмов про­грессирования почечной недостаточности при хронических болезнях почек. Повреждение структур почечной ткани при анемии связывают с хронической гипоксией, первоочередной мишенью которой считают структуры почечного тубулоинтерстиция [11]. Молекулярно-клеточные аспекты участия анемии в формировании почечной недостаточности требуют дальнейшего детального уточнения. С этой точки зрения была проанализирована популяция больных диабетической нефро­патией, включенных в исследование RENAAL. В зависимости от уровня гемоглобина было выделено три группы: в первой этот показатель не превышал 11,3 г/дл, во второй — нахо­дился в диапазоне 11,3—12,5 г/дл, в третьей — составил более 13,8 г/дл. Риск терминальной почечной недостаточности оказался наивысшим среди больных первой группы. В целом снижение гемоглобина на 1 г/дл увеличивало вероятность необратимого ухудшения функции почек на 11% [12]. Тем не менее пока не удалось убедительно продемонстрировать эффективность препаратов, использующихся для патоге­нетического лечения нефрогенной анемии, с точки зрения улучшения долгосрочного почечного прогноза: необходимо подчеркнуть, что с этой позиции объектом изучения были преимущественно препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина разных генераций, но не препараты железа.

Эффективность железа сахарата в лечении анемии на разных стадиях хронической болезни почек стала очевидной после публикации результатов клинического исследования группы D.S. Silverberg et al. (1996), применявших этот препарат как для предиализных пациентов [13], так и для больных, получав­ших различные виды заместительной почечной терапии [14]. У пациентов, не получавших заместительной почечной терапии и препаратов эритропоэтина, у которых анемия сохранялась, несмотря на применение препаратов железа per os, применение сахарата железа сопровождалось существенным приростом уровня гемоглобина. В свою очередь больным, находившимся на программном гемодиализе или постоянном амбулатор­ном перитонеальном диализе, в т. ч. получавшим препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, применение железа сахарата позволило достичь коррекции анемии даже при использовании эпоэтинов в малых дозах.

В последующем эффективность терапии парентеральны­ми препаратами железа пациентов с хронической почечной недостаточностью была многократно подтверждена; проде­монстрированы некоторые преимущества высоких доз [15]. Очевидно, что парентеральные препараты железа следует применять еще в додиализном периоде, что не только улучшает качество жизни больных, но и продлевает период до начала хронического гемодиализа [16]. G. Sander-Plassmann et al. (1995) добились уменьшения потребности в эритропоэтине на 50—70 %, полностью устранив дефицит железа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [17].

Эффективность сахарата железа в лечении анемии у боль­ных хронической почечной недостаточностью, находившихся на программном гемодиализе, изучалась в проспективном исследовании North American Clinical Trial. Пациентам пос­ледовательно вводили 10 доз сахарата железа. Уже после 3-й инъекции было отмечено увеличение уровня гемоглобина, которое стойко сохранялось в течение 5 недель после пре­кращения лечения. На фоне терапии сахаратом железа не наблюдались изменения АД и отсутствовала необходимость коррекции дозы эритропоэтина, что косвенно свидетельствует о благоприятном влияния этого препарата на сердечно-сосу­дистый прогноз [18].

Накоплен определенный опыт применения железа сахарата пациентами, находящимися на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. В многоцентровое клиническое исследование United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group [19] были включены пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе с анемией, получавшие препараты эритропоэтина и имевшие уровень сывороточного ферритина ≤500 нг/мл (% процент насыщения трансферрина ≤25%). Эти больные были рандомизированы к получению железа сахарата (1 г в 3 этапа: 300 мг в течение 1,5 часов в день 1 и 15; 400 мг в течение 2,5 часов в день 29) или плацебо. Серьезных нежелательных явлений, связанных с применением железа сахарата, зарегистрировано не было. Наибольший при­рост гемоглобина (первичная конечная точка) оказался более заметным в группе пациентов, получавших железа сахарат (1,3 ± 1,1 против 0,7 ± 1,1 у не получавших железа сахарата, р = 0,0028). Потребность в гемотрансфузиях и увеличении дозы эритропоэтина для представителей группы, получав­ших препарат железа, наступала достоверно позже. В другом клиническом исследовании [20] частота ответа пациентов на инфузии железа сахарата, находившихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, превосходила 90 % и была достоверно выше, чем у тех, кто получал препараты железаper os. Таким образом, можно говорить о том, что железа сахарат следует рассматривать как препарат выбора для применения больными на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе при наличии у них анемии: в пользу этого свидетельствуют как высокая эффективность, так и хорошая переносимость этого препарата.

Недавно опубликована работа M. Malovrh et al. [21], под­тверждающая, что длительное применение препаратов железа даже в небольших дозах позволяет добиваться заметного улучшения ответа гемодиализных пациентов на эритропоэтин. Железа сахарат, очевидно, является одним из наиболее предпоч­тительных препаратов для длительного применения, в т. ч. и в подобном режиме дозирования. У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, продемонстрированы сопоставимые переносимость и безопасность железа сахарата и низкомолеку­лярного железа декстрана [22]. Необходимо подчеркнуть, что применение препаратов железа гемодиализными пациентами может оказывать не меньшее влияние на их выживаемость, чем использование препаратов эритпропоэтина: анализ 1774 больных, находившихся на программном гемодиализе в 3 диализных центрах Нью-Йорка (период анализа — 9,5 лет), показал, что главной детерминантой смертности у них стал процент насыщения трансферрина — показатель, напрямую отражающий дефицит железа [23]. Больным тяжелой сер­дечной недостаточностью и кардиоренальным анемическим синдромом применение железа сахарата позволило добиться роста гемоглобина, снижения функционального класса (NYHA) сердечной недостаточности и уменьшения плазменной концен­трации N-аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида, рост которой является крайне неблагоприятным прогностическим маркером [24]. Таким образом, железа сахарат может претендовать на роль средства, улучшающего долгосрочный прогноз больных анемией, име­ющей нефрогенный компонент в патогенезе и в перспективе можно ожидать расширения показаний к применению этого препарата, в т. ч. за счет пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, почти всегда сочетающейся с нарушением функции почек.

Отечественный опыт применения железа сахарата при хронической почечной недостаточности у пациентов, нахо­дящихся на программном гемодиализе, представлен в т. ч. работой В.Ю. Шило и соавт. (2010) [25]. Сорок больных (средний возраст — 48,5±2,3 года) с исходным уровнем гемог­лобина < 12 г/л были рандомизированы к лечению анемии только эритропоэтином-бета или комбинацией его с железа сахаратом. Доза железа сахарата рассчитана в зависимости от концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекция доз обоих препаратов осуществлена в зависимости от динамики уровня гемоглобина. К завершению исследования (6 месяцев лечения) у пациентов, получавших сахарат железа, был отме­чен достоверный прирост уровня гемоглобина в сыворотке крови (с 9,9 ± 1,52 до 11,3 ± 1,28 г/дл); достигнутое значение данного показателя достоверно превосходило как исходное, так и полученное в группе, получавшей только эритропоэтин-бета. Отмеченный у больных, получавших железа сахарат, прирост концентрации ферритина и процента насыщения железом трансферрина был ассоциирован со стабильностью сывороточной концентрации железа. Одновременно благода­ря применению железа сахарата удалось добиться заметного снижения дозы эритропоэтина. В другом отечественном исследовании [26] было продемонстрировано, что применение железа сахарата гемодиализными больными, получающими препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, позволяет достигать достоверного прироста сывороточного уровня железа независимо от того, имелись ли у них исходные лабораторные признаки дефицита железа.

Сахарат железа по праву считается одним из наиболее безопасных препаратов железа (включая декстран железа), что безусловно имеет особое значение для пациентов с хроничес­кой болезнью почек, относящихся к категории максимального риска реализации любых нежелательных эффектов лекар­ственных препаратов. Так, по данным N. Lunde et al. (2001) [27], суммировавших опыт применения железа сахарата в 61 клиническом центре США, ни одного нежелательного явления, связанного с применением этого препарата, не было отмечено при введении более 8500 его доз 665 гемодиализным больным. Положительный опыт применения железа сахарата, свиде­тельствующий об отсутствии существенных нежелательных реакций, в частности анафилаксии, накоплен также и в клини­ческих исследованиях, в которые целенаправленно включали больных хронической почечной недостаточностью, имевших в анамнезе непереносимость декстрана и/или глюконата железа [28, 29].

Доказательства преимуществ железа сахарата при хроничес­кой болезни почек с точки зрения безопасности продолжают накапливаться, в частности, при сравнении оригинального препарата с генериками. Результаты контролируемого кли­нического исследования [30], в котором у 75 пациентов, находившихся на программном гемодиализе, сопоставили оригинальный и воспроизведенный препараты железа сахарата, последовательно назначая их на период продолжительностью 27 недель; на фоне применения препаратов, стимулирующих эритропоэз, показали, что после перевода с оригинального на воспроизведенный препарат железа было констатировано достоверное снижение достигаемого уровня гемоглобина (11,78 ± 0,99 и 11,48 ± 0,98 г/дл соответственно, р = 0,01). Средняя концентрация ферритина в оба периода лечения оказалась одинаковой (534 ± 328 и 495 ± 280 мкг/л, р = 0,25). Вместе с тем было констатировано достоверное снижение коэффициента насыщения железа трансферрином при пере­воде с оригинального на воспроизведенный препарат сахарата железа (49,3 ± 10,9 % и 24,5 ± 9,4 %, р < 0,0001). Средняя доза препарата железа, требующаяся 1 пациенту, возросла на 34,6 % при применении воспроизведенного препарата железа; аналогично этому увеличились и затраты на лечение 1 больного (на 11,9 %). Таким образом, замена оригинального препарата сахарата железа на воспроизведенный привела к формированию дисбаланса показателей, характеризующих полноту компенсации нарушений обмена железа, снижению сывороточного гемоглобина, увеличению потребности в пре­паратах железа и затрат на ведение. Следует подчеркнуть, что названные недостатки генерика были выявлены уже при его 27-недельном применении на фоне одновременного использо­вания одного из эталонных сегодня препаратов эритропоэтина (дарбэпоэтин-альфа) и на относительно гомогенной популяции пациентов, характеристики которой не должны были создавать дополнительные трудности в лечении анемии — так, менее 40 % больных страдали сахарным диабетом, который, как известно, затрудняет применение любых препаратов, стимулирующих эритропоэз и потенцирует манифестацию нежелательных явлений многих из них.

В настоящее время лечение анемии при хронической болезни почек требует обязательного применения препаратов железа; контроль эффективности которых осуществляют не только исходя из динамики уровня гемоглобина, но и ориентируясь на лабораторные показатели, непосредственно характеризующие состояние пула железа в организме человека. Рациональное применение препаратов железа позволяет рассчитывать на существенное повышение эффективности препаратов рекомби­нантного человеческого эритропоэтина, нередко сопряженное с возможностью уменьшения дозы последних. В связи с этим рациональный выбор препарата железа при хронической болезни почек приобретает особое значение; среди них с точки зрения установленной в клинических исследованиях эффективности и безопасности, продемонстрированных в т. ч. больными, не переносящими декстран и/или глюконат железа, особую роль приобретает сахарат железа. Сахарат железа следует рассматривать в качестве одного из оптимальных препаратов как на инициальном этапе лечения нефрогенной анемии, так и при длительном ведении подобных больных.


Литература



  1. Baigent C., Burbury K., Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000;356: 147-152.

  2. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. et al. The cardio-renal syndrome: correcting anemia in patients with resistant congestive heart failure can improve both cardiac and renal function and reduce hospitalizations. Clin. Nephrol. 2003; 60: S93-S102.

  3. Levin A., Thompson C.R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline of hemoglobin. Am. J. Kidney Dis. 1999;34:768- 776.

  4. Macdougall I.C., Chandler G., Elston O. et al. Beneficial effects of adopting an aggressive intravenous iron policy in a haemodialysis unit. Am. J. Kidney Dis. 1999;34 (Suppl. 2): S40-S46.

  5. Schiesser D., Binet I., Tsinalis D. et al. Weekly low-dose treatment with intravenous iron sucrose maintains iron status and decreases epoetin requirement in iron-replete haemodialysispatients. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(10): 2841-2845.

  6. Macdougall I.C. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in the response to epoetin. Nephrol. Dial. Transplant. 1999;14: 1836-1841.

  7. London G.M, Fabiani F., Marchais S.J. et al. Uremic cardiomyopathy: an inadequate left ventricular hypertrophy. Kidney Int. 1987; 31: 973-980.

  8. Greaves S.C., Gamble G.D., Collins J.F. et al. Determinants of left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction in chronic renalfailure. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 768-776.

  9. Madore F., Lowrie E.G., Brugnara C. et al. Anemia in hemodialysis patients: variables affecting this outcome predictor. J. Am. Soc. Nephrol. 1997; 8:1921-1929.

  10. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. и др. Анемическая кардиомиопатия. Анемия. 2004;1:29-35.

  11. Deicher R., Horl W.H. Anaemia as a risk for the progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003;12:139-143.

  12. Mohanram A., Zhang Z, Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int. 2004; 66:1131-1138.

  13. Silverberg D.S., Iaina A., Peer G. et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of the anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis. Am. J Kidney Dis. 1996;27(2):234-238.

  14. Silverberg D.S., Blum M., Peer G. et al. Intravenous ferric saccharate as an iron supplement in dialysis patients. Nephron. 1996;72(3):413-417.

  15. Macdougall I.C., Chandler G., Elston O. et al. Beneficial effects of adopting an aggressive intravenous iron policy in a haemodialysis unit. Am. J. Kidney Dis. 1999;34 (Suppl. 2):S40-S46.

  16. Van Vyck D.B. Management of early renal anaemia: diagnostic work-up, iron therapy, epoetin therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2000;15(Suppl. 3):36-39.

  17. Sander-Plassmann G., Horl W. Importance of iron supply for erythropoietin therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 1995;10:979-987.

  18. Charytan C., Levin N., Al-Saloum M. et al. Efficacy and safety of iron sucrose for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American Clinical Trial. Am. J. Kidney Dis. 2001;37:300-307.

  19. Singh H., Reed J., Noble S. et al. United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Effect of intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients who receive erythropoiesis-stimulating agents for anemia: a randomized, controlled trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;1(3):475-482.

  20. Li H., Wang S.X. Intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients with renal anemia. Perit. Dial. Int. 2008;28(2):149-154.

  21. Malovrh M., Hojs N., Premru V. The influence of need-based, continuous, low- dose iron replacement on hemoglobin levels in hemodialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Artif. Organs. 2011;35(1):63-68.

  22. Solak Y., Atalay H., GuneyI. Comparison of adverse-event profiles of intravenous low-molecular-weight iron dextran and iron sucrose in peritoneal dialysis patients. Ren. Fail. 2011;33(3):307-311.

  23. Poliak V.E., Lorch J.A., Shukla R. et al. The importance of iron in long-term survival of maintenance hemodialysis patients treated with epoetin-alfa and intravenous iron: analysis of 9.5 years of prospectively collected data. BMC Nephrol 2009;10:6.

  24. Comin-Colet J., Ruiz S., Cladellas M. et al. A pilot evaluation of the long-term effect of combined therapy with intravenous iron sucrose and erythropoietin in elderly patients with advanced chronic heart failure and cardio-renal anemia syndrome: influence on neurohormonal activation and clinical outcomes. J. Card Fail. 2009;15(9):727-735.

  25. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Сахарат железа в лечении анемии у больных на программном гемодиализе. Украинский журнал нефрологии и диализа. 2010;3:37-45.

  26. Бирюкова Л.С., Федорова Н.Д., Кирхман В.В. и др. Использование Венофера для лечения анемии при хронической почечной недостаточнос­ти. Нефрология и диализ. 2003;5(1):55-58.

  27. Lunde N., Pennell P., Charytan C. et al. Safety of iron sucrose in the general hemodialysis population. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:359A-360A.

  28. Charytan C., Levin N., Al-Saloum M. et al. Efficacy and safety of iron sucrose for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American clinical trial. Am. J. Kidney Dis. 2001;37(2):300-307.

  29. Van Wyck D.B., Cavallo G., Spinowitz B.S. et al. Safety and efficacy of iron sucrose in patients sensitive to iron dextran: North American clinical trial. Am. J Kidney Dis. 2000;36:88-97.

  30. Rottembourg J., Kadri A., Leonard E. et al. Do two intravenous iron sucrose preparations have the same efficacy? Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(10):3262-3267.


Об авторах / Для корреспонденции


Фомин В.В. – профессор кафедры терапии и профболезней МПФ, декан лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, д.м.н.
E-mail: fomin_vic@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа