Анемия, неизбежно развивающаяся по мере прогрессирования хронической болезни почек, во многом является определяющей с точки зрения ухудшения долгосрочного прогноза этих больных [1]. Кроме того, по мере прогрессирования почечного процесса частота анемии закономерно нарастает, превосходя 80 % у пациентов с хронической болезнью почек IV стадии [2]. Даже при сравнительно умеренной (не более 3,0 мг/дл) гиперкреатининемии, при которой больные нередко вообще еще не наблюдаются нефрологом, у половины из них удается обнаружить анемию [3].
Угнетение продукции эритропоэтина, связанное с постепенным замещением функционирующих структур почечной ткани фиброзной, в настоящее время эффективно устраняется фармакологически — с помощью препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина и ставших доступными в последние годы активаторов эритропоэтиновых рецепторов. Однако только восполнением недостаточности эритропоэтина проблему, очевидно, решить нельзя: необходимо и устранение дефицита субстратов эритропоэза, среди которых важнейшим является железо. Дефицит железа — одна из наиболее значимых и вместе с тем реально устранимых причин снижения эффективности или резистентности к стимуляторам эритропоэза, наблюдающегося среди пациентов с хронической болезнью почек различных стадий [4].
Ориентируясь на результаты контролируемых клинических исследований, применение рационального выбранного препарата железа больными хронической болезнью почек позволят рассчитывать не только на более существенную коррекцию анемии, но и на снижение применяемой дозы эритропоэтина. Проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, выполненное в Швейцарии [5], в котором гемодиализные пациенты в течение 6 месяцев получали железа сахарат в низких дозах с целью стабилизации показателей, характеризующих метаболизм железа, показало, что c помощью этого препарата можно достигать стабилизации уровня гемоглобина на целевых величинах (12,0 ± 1,1 г/дл исходно и 12,1 ± 1,5 г/дл в конце исследования). Кроме того, удалось констатировать снижение потребности в препаратах рекомбинантного человеческого эритропоэтина: средняя доза дарбэпоэтина-альфа снизилась с 0,75 до 0,46 мкг/кг/нед, средняя доза эпоэтина-альфа — с 101 до 74 МЕ/кг/нед, средняя доза эпоэтина-бета — со 148 до 131 МЕ/кг/нед. Тенденция к незначительному росту сывороточного уровня ферритина не была сопряжена со значимой динамикой ассоциированных параметров — сывороточная концентрация железа, трансферрина, а также процент насыщения железа трансферрином остались стабильными. Эти данные свидетельствуют о том, что применение железа сахарата больными терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, позволяет заметно уменьшать потребность в препаратах эритропоэтина, но при этом не приводит к возникновению нежелательной перегрузки железом даже в отсутствие его исходного дефицита.
Безусловно, обсуждая дефицит железа в ряду причин развития и/или усугубления анемии при хронической почечной недостаточности, следует иметь в виду, что снижение уровня гемоглобина у данной категории больных может быть связано и с другими причинами, в т. ч. индуцировано лекарственными препаратами. Усугубление анемии при хронической болезни почек может быть связано с длительным приемом аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно в больших дозах, приводящим к желудочно-кишечным кровотечениям, в т. ч. субклиническим, которые длительно остаются нераспознанными. Кроме того, снижение концентрации гемоглобина могут вызывать и ингибиторы АПФ, особенно ранние представители этого класса (каптоприл, эналаприл), способные оказывать тормозящее влияние на костномозговое кроветворение — особенно в больших дозах [6].
Неблагоприятное влияние анемии на долгосрочный прогноз пациентов с хронической болезнью почек определяется прежде всего негативным влиянием ее на миокардиальную сократимость, стимуляцией гипертрофии миокарда и существенным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [1]. Неоднократно продемонстрировано существование прямой корреляции между выраженностью анемии и увеличением массы миокарда левого желудочка, свидетельствующим о его гипертрофии [7]. По результатам наблюдения за канадской когортой больных предиализной хронической почечной недостаточностью снижение уровня гемоглобина на 10 г/дл повышало вероятность возрастания массы миокарда левого желудочка в 1,3 раза [2]. В целом значение анемии как фактора риска гипертрофии левого желудочка сопоставимо с артериальной гипертензией и сахарным диабетом [8].
Наличие некорригированной анемии при хронической болезни почек всегда ассоциировано со значительным снижением продолжительности жизни этих пациентов, в первую очередь за счет раннего развития сердечно-сосудистых осложнений. Ретроспективный анализ, включивший около 22 тыс. пациентов, находящихся на программном гемодиализе, показал, что сердечно-сосудистая смертность при уровне гемоглобина, не превышающем 8 г/дл, в два раза превосходит аналогичный показатель в группе больных с более высоким показателем гемоглобина: 10—11 г/дл [9]. Продемонстрировано, что среди больных с уровнем гемоглобина < 8 г/дл, находившихся на программном гемодиализе не менее 12 месяцев, но не получавших на предиализной стадии препараты эритропоэтина, смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение года программного гемодиализа на 13 % превысила аналогичный показатель в группе с корригированной анемией (гемоглобин > 10 г/дл, начало лечения эритропоэтином на предиализном этапе). Причинами смерти были острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, а также мозговой инсульт [10].
Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать анемию наряду с артериальной гипертензией и протеинурией среди т. н. неиммунных механизмов прогрессирования почечной недостаточности при хронических болезнях почек. Повреждение структур почечной ткани при анемии связывают с хронической гипоксией, первоочередной мишенью которой считают структуры почечного тубулоинтерстиция [11]. Молекулярно-клеточные аспекты участия анемии в формировании почечной недостаточности требуют дальнейшего детального уточнения. С этой точки зрения была проанализирована популяция больных диабетической нефропатией, включенных в исследование RENAAL. В зависимости от уровня гемоглобина было выделено три группы: в первой этот показатель не превышал 11,3 г/дл, во второй — находился в диапазоне 11,3—12,5 г/дл, в третьей — составил более 13,8 г/дл. Риск терминальной почечной недостаточности оказался наивысшим среди больных первой группы. В целом снижение гемоглобина на 1 г/дл увеличивало вероятность необратимого ухудшения функции почек на 11% [12]. Тем не менее пока не удалось убедительно продемонстрировать эффективность препаратов, использующихся для патогенетического лечения нефрогенной анемии, с точки зрения улучшения долгосрочного почечного прогноза: необходимо подчеркнуть, что с этой позиции объектом изучения были преимущественно препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина разных генераций, но не препараты железа.
Эффективность железа сахарата в лечении анемии на разных стадиях хронической болезни почек стала очевидной после публикации результатов клинического исследования группы D.S. Silverberg et al. (1996), применявших этот препарат как для предиализных пациентов [13], так и для больных, получавших различные виды заместительной почечной терапии [14]. У пациентов, не получавших заместительной почечной терапии и препаратов эритропоэтина, у которых анемия сохранялась, несмотря на применение препаратов железа per os, применение сахарата железа сопровождалось существенным приростом уровня гемоглобина. В свою очередь больным, находившимся на программном гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, в т. ч. получавшим препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, применение железа сахарата позволило достичь коррекции анемии даже при использовании эпоэтинов в малых дозах.
В последующем эффективность терапии парентеральными препаратами железа пациентов с хронической почечной недостаточностью была многократно подтверждена; продемонстрированы некоторые преимущества высоких доз [15]. Очевидно, что парентеральные препараты железа следует применять еще в додиализном периоде, что не только улучшает качество жизни больных, но и продлевает период до начала хронического гемодиализа [16]. G. Sander-Plassmann et al. (1995) добились уменьшения потребности в эритропоэтине на 50—70 %, полностью устранив дефицит железа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [17].
Эффективность сахарата железа в лечении анемии у больных хронической почечной недостаточностью, находившихся на программном гемодиализе, изучалась в проспективном исследовании North American Clinical Trial. Пациентам последовательно вводили 10 доз сахарата железа. Уже после 3-й инъекции было отмечено увеличение уровня гемоглобина, которое стойко сохранялось в течение 5 недель после прекращения лечения. На фоне терапии сахаратом железа не наблюдались изменения АД и отсутствовала необходимость коррекции дозы эритропоэтина, что косвенно свидетельствует о благоприятном влияния этого препарата на сердечно-сосудистый прогноз [18].
Накоплен определенный опыт применения железа сахарата пациентами, находящимися на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. В многоцентровое клиническое исследование United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group [19] были включены пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе с анемией, получавшие препараты эритропоэтина и имевшие уровень сывороточного ферритина ≤500 нг/мл (% процент насыщения трансферрина ≤25%). Эти больные были рандомизированы к получению железа сахарата (1 г в 3 этапа: 300 мг в течение 1,5 часов в день 1 и 15; 400 мг в течение 2,5 часов в день 29) или плацебо. Серьезных нежелательных явлений, связанных с применением железа сахарата, зарегистрировано не было. Наибольший прирост гемоглобина (первичная конечная точка) оказался более заметным в группе пациентов, получавших железа сахарат (1,3 ± 1,1 против 0,7 ± 1,1 у не получавших железа сахарата, р = 0,0028). Потребность в гемотрансфузиях и увеличении дозы эритропоэтина для представителей группы, получавших препарат железа, наступала достоверно позже. В другом клиническом исследовании [20] частота ответа пациентов на инфузии железа сахарата, находившихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, превосходила 90 % и была достоверно выше, чем у тех, кто получал препараты железаper os. Таким образом, можно говорить о том, что железа сахарат следует рассматривать как препарат выбора для применения больными на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе при наличии у них анемии: в пользу этого свидетельствуют как высокая эффективность, так и хорошая переносимость этого препарата.
Недавно опубликована работа M. Malovrh et al. [21], подтверждающая, что длительное применение препаратов железа даже в небольших дозах позволяет добиваться заметного улучшения ответа гемодиализных пациентов на эритропоэтин. Железа сахарат, очевидно, является одним из наиболее предпочтительных препаратов для длительного применения, в т. ч. и в подобном режиме дозирования. У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, продемонстрированы сопоставимые переносимость и безопасность железа сахарата и низкомолекулярного железа декстрана [22]. Необходимо подчеркнуть, что применение препаратов железа гемодиализными пациентами может оказывать не меньшее влияние на их выживаемость, чем использование препаратов эритпропоэтина: анализ 1774 больных, находившихся на программном гемодиализе в 3 диализных центрах Нью-Йорка (период анализа — 9,5 лет), показал, что главной детерминантой смертности у них стал процент насыщения трансферрина — показатель, напрямую отражающий дефицит железа [23]. Больным тяжелой сердечной недостаточностью и кардиоренальным анемическим синдромом применение железа сахарата позволило добиться роста гемоглобина, снижения функционального класса (NYHA) сердечной недостаточности и уменьшения плазменной концентрации N-аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида, рост которой является крайне неблагоприятным прогностическим маркером [24]. Таким образом, железа сахарат может претендовать на роль средства, улучшающего долгосрочный прогноз больных анемией, имеющей нефрогенный компонент в патогенезе и в перспективе можно ожидать расширения показаний к применению этого препарата, в т. ч. за счет пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, почти всегда сочетающейся с нарушением функции почек.
Отечественный опыт применения железа сахарата при хронической почечной недостаточности у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, представлен в т. ч. работой В.Ю. Шило и соавт. (2010) [25]. Сорок больных (средний возраст — 48,5±2,3 года) с исходным уровнем гемоглобина < 12 г/л были рандомизированы к лечению анемии только эритропоэтином-бета или комбинацией его с железа сахаратом. Доза железа сахарата рассчитана в зависимости от концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекция доз обоих препаратов осуществлена в зависимости от динамики уровня гемоглобина. К завершению исследования (6 месяцев лечения) у пациентов, получавших сахарат железа, был отмечен достоверный прирост уровня гемоглобина в сыворотке крови (с 9,9 ± 1,52 до 11,3 ± 1,28 г/дл); достигнутое значение данного показателя достоверно превосходило как исходное, так и полученное в группе, получавшей только эритропоэтин-бета. Отмеченный у больных, получавших железа сахарат, прирост концентрации ферритина и процента насыщения железом трансферрина был ассоциирован со стабильностью сывороточной концентрации железа. Одновременно благодаря применению железа сахарата удалось добиться заметного снижения дозы эритропоэтина. В другом отечественном исследовании [26] было продемонстрировано, что применение железа сахарата гемодиализными больными, получающими препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, позволяет достигать достоверного прироста сывороточного уровня железа независимо от того, имелись ли у них исходные лабораторные признаки дефицита железа.
Сахарат железа по праву считается одним из наиболее безопасных препаратов железа (включая декстран железа), что безусловно имеет особое значение для пациентов с хронической болезнью почек, относящихся к категории максимального риска реализации любых нежелательных эффектов лекарственных препаратов. Так, по данным N. Lunde et al. (2001) [27], суммировавших опыт применения железа сахарата в 61 клиническом центре США, ни одного нежелательного явления, связанного с применением этого препарата, не было отмечено при введении более 8500 его доз 665 гемодиализным больным. Положительный опыт применения железа сахарата, свидетельствующий об отсутствии существенных нежелательных реакций, в частности анафилаксии, накоплен также и в клинических исследованиях, в которые целенаправленно включали больных хронической почечной недостаточностью, имевших в анамнезе непереносимость декстрана и/или глюконата железа [28, 29].
Доказательства преимуществ железа сахарата при хронической болезни почек с точки зрения безопасности продолжают накапливаться, в частности, при сравнении оригинального препарата с генериками. Результаты контролируемого клинического исследования [30], в котором у 75 пациентов, находившихся на программном гемодиализе, сопоставили оригинальный и воспроизведенный препараты железа сахарата, последовательно назначая их на период продолжительностью 27 недель; на фоне применения препаратов, стимулирующих эритропоэз, показали, что после перевода с оригинального на воспроизведенный препарат железа было констатировано достоверное снижение достигаемого уровня гемоглобина (11,78 ± 0,99 и 11,48 ± 0,98 г/дл соответственно, р = 0,01). Средняя концентрация ферритина в оба периода лечения оказалась одинаковой (534 ± 328 и 495 ± 280 мкг/л, р = 0,25). Вместе с тем было констатировано достоверное снижение коэффициента насыщения железа трансферрином при переводе с оригинального на воспроизведенный препарат сахарата железа (49,3 ± 10,9 % и 24,5 ± 9,4 %, р < 0,0001). Средняя доза препарата железа, требующаяся 1 пациенту, возросла на 34,6 % при применении воспроизведенного препарата железа; аналогично этому увеличились и затраты на лечение 1 больного (на 11,9 %). Таким образом, замена оригинального препарата сахарата железа на воспроизведенный привела к формированию дисбаланса показателей, характеризующих полноту компенсации нарушений обмена железа, снижению сывороточного гемоглобина, увеличению потребности в препаратах железа и затрат на ведение. Следует подчеркнуть, что названные недостатки генерика были выявлены уже при его 27-недельном применении на фоне одновременного использования одного из эталонных сегодня препаратов эритропоэтина (дарбэпоэтин-альфа) и на относительно гомогенной популяции пациентов, характеристики которой не должны были создавать дополнительные трудности в лечении анемии — так, менее 40 % больных страдали сахарным диабетом, который, как известно, затрудняет применение любых препаратов, стимулирующих эритропоэз и потенцирует манифестацию нежелательных явлений многих из них.
В настоящее время лечение анемии при хронической болезни почек требует обязательного применения препаратов железа; контроль эффективности которых осуществляют не только исходя из динамики уровня гемоглобина, но и ориентируясь на лабораторные показатели, непосредственно характеризующие состояние пула железа в организме человека. Рациональное применение препаратов железа позволяет рассчитывать на существенное повышение эффективности препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, нередко сопряженное с возможностью уменьшения дозы последних. В связи с этим рациональный выбор препарата железа при хронической болезни почек приобретает особое значение; среди них с точки зрения установленной в клинических исследованиях эффективности и безопасности, продемонстрированных в т. ч. больными, не переносящими декстран и/или глюконат железа, особую роль приобретает сахарат железа. Сахарат железа следует рассматривать в качестве одного из оптимальных препаратов как на инициальном этапе лечения нефрогенной анемии, так и при длительном ведении подобных больных.