English
Введение
Общепризнанно, что диабетическая нефропатия (ДН) у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) представляет собой одно из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений. В связи с этим велика актуальность совершенствования патогенетически обоснованных подходов к лечению ДН, направленных на торможение ее прогрессирования [1]. Наряду с терапевтическими подходами, эффективность которых в настоящее время четко установлена (например, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины), в последние годы в качестве самостоятельной лечебной стратегии рассматривают также сулодексид (VESSEL DUE F, Alfa Wassermann) - представитель группы гликозаминогликанов (ГАГ) [2-4]. Сулодексид - это смесь из быстродвижущейся гепариноидной фракции (до 80 % его состава) и дерматан-сульфата. Применение сулодексида в лечении ДН обосновывается в первую очередь значением в ее прогрессировании нарушений селективности гломерулярной базальной мембраны вследствие изменений ее нормативного заряда. Известно, что наблюдающееся при ДН резкое снижение содержания гепарансульфата приводит к потере отрицательного заряда и повышению проницаемости базальной мембраны почечных клубочков для отрицательно заряженных компонентов плазмы. Утрата гломерулярной базальной мембраной свойств селективности неизбежно приводит к нарастанию альбуминурии, попаданию в первичную мочу липопротеидов и компонентов комплемента, во многом инициирующих формирование нефросклероза.
Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что назначение препаратов ГАГ позволяет уменьшать экскрецию альбумина с мочой и тормозить прогрессирование ДН [5-8]. Целью настоящего исследования стала оценка клинической эффективности сулодексида у взрослых больных СД1 и ДН.
Материал и методы
Сулодексид был применен 108 больным (91 мужчин и 17 женщин), страдающим СД1, в возрасте от 24 до 27 лет и длительностью заболевания от 7 до 16 лет. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на группы в зависимости от стадии ДН по классификации C.E. Mogensen. У 62 больных экскреция альбумина с мочой была от 30 до 300 мг/ сут (ДН III стадии), у 46 наблюдалась протеинурия >300 мг /сут (ДН IV стадии).
Поскольку обследованные больные имели различную степень компенсации углеводного обмена, мы оценили влияние качества контроля СД1 на эффективность лечения сулодексидом. С этой целью пациенты были разделены на две подгруппы в зависимости от уровня гликированного гемоглобина (HbA1c):
- <12,5 % (9,3—12,5 %): 54 больных с микроальбуминурией (МАУ), 16 - с протеинурией;
- >12,5 % (12,6—16,4 %): 19 больных с МАУ, 19 — с протеинурией.
Продолжительность лечения сулодексидом составила 4 недели. В течение первых 2 недель препарат вводили внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 600 ЛПЛ (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом), следующие двое больных получали препарат в капсулированной форме по 1 капсуле дважды в сутки в дозе 500 ЕД. Эффект лечения оценивали по динамике альбуминурии. Определение суточной экспрессии альбумина с мочой проводилось до лечения, через 1, 2 и 4 недели после отмены препарата.
Результаты и их обсуждение
Применение сулодексида позволило добиться уменьшения протеинурии у 104 из 108 больных ДН. Так, у больных с МАУ уже через неделю лечения сулодексидом было отмечено достоверное снижение экскреции альбумина с мочой (у половины из них - до нормоальбуминурии), в дальнейшем антипротеинурический эффект сулодексида сохранялся, достигнув максимума к концу 4-й недели (после окончания приема капсулярной формы препарата) и оставался неизменным даже спустя 4 недели после отмены сулодексида (см. таблицу).
Таблица. Динамика альбуминурии (мг/сут) на фоне лечения сулодексидом пациентов с различными стадиями ДН при сахарном диабете 1 типа (М ± м).
* p < 0,05 по сравнению с исходной величиной.
При анализе динамики показателей экскреции альбумина в зависимости от степени контроля СД1 была прослежена аналогичная закономерность. Вместе с тем в группе больных, имевших максимальные величины HbA1c, существенного снижения альбуминурии отмечено не было.
В группе больных СД1 и ДН с протеинурией динамика протеинурии была менее отчетливой. У больных протеинурией в целом существенной динамики уровня экскреции белка с мочой не отмечено. Снижение протеинурии у пациентов с HbA1c < 12,5 % наблюдалось не ранее 2 недель применения сулодексида, а достоверный антипротеинурический эффект препарата был отмечен лишь к концу лечения. Через 4 недели после отмены препарата наблюдалось быстрое нарастание протеинурии. У пациентов с неудовлетворительным качеством контроля гликемии существенного уменьшения экскреции альбумина с мочой выявлено не было.
Нами было констатировано наличие коррелляционной зависимости между степенью контроля СД1, оцененного по уровню HbA1c, и эффективностью лечения. Достигнутое с помощью сулодексида снижение альбуминурии было ассоциировано состабильными величинами скорости клубочковой фильтрации. Переносимость сулодексида была хорошей, нежелательных явлений в ходе лечения, в т. ч. геморрагических осложнений, зарегистрировано не было.
Таким образом, назначение сулодексида больным СД1 приводит к существенному снижению альбуминурии; при этом антипротеинурический эффект этого препарата сохраняется и после его отмены. Антиальбуминурическое действие сулодексида максимально выражено в группе больных СД1 и ДН с исходной микроальбуминурией.
Антипротеинурический эффект сулодексида обусловлен восстановлением гепарансульфата гломерулярной базальной мембраны и увеличением плотности ее отрицательных зарядов, что восстанавливает ее селективность. Продемонстрировано, что применение сулодексида позволяет рассчитывать не только на снижение протеинурии, но и на стабилизацию или даже уменьшение выраженности морфологических признаков диабетического поражения почек [5-7]. Установлено, что ГАГ обусловливают снижение интенсивности продукции фиброгенных факторов роста, в т. ч. трансформирующего фактора роста-бета, а также угнетение, накопление и стимулирование деградации избытка компонентов мезангиального матрикса.
Таким образом, результаты 4-недельного применения сулодексида у больных СД1 и ДН свидетельствуют о том, что данный препарат позволяет добиваться существенного снижения альбуминурии, максимально заметного у пациентов с исходной микроальбуминурией. В связи с этим сулодексид может рассматриваться в ряду компонентов длительного лечения больных ДН, применение которого оправданно с точки зрения торможения прогрессирования этого социально значимого заболевания почек.
