В ходе изучения кардиоренальных взаимоотношений становится особенно актуальным выделение биологических маркеров, которые можно было бы использовать в качестве диагностического и прогностического мониторирования сердечно-сосудистого риска при нарушении почечной функции
[1]. В связи с этим в последнее время заметно усилился интерес к изучению роли натрийуретических пептидов при нарушении функции почек. В настоящее время определение плазменной концентрации некоторых из них успешно используется для диагностики, стратификации риска и прогноза больных сердечной недостаточностью (СН) [2]. Тем не менее остается не вполне ясным, насколько тесты с натрийуретическими пептидами сохраняют свое диагностическое значение для больных хронической СН, имеющих нарушение почечной функции.

Семейство натрийуретических гормонов включает предсердный (ANP), мозговой (BNP) и С-натрийуретический (CNP) пептиды, имеющие примерно одинаковую структуру и сходные по биологическим функциям. Первые два гормона продуцируются в предсердии и желудочке сердца, тогда как CNP секретируется в центральной нервной системе и эндотелии сосудов [3]. Основные свойства натрийуретических пептидов направлены на защиту сердечно-сосудистой системы от пос-
ледствий перегрузки давлением и объемом (см. таблицу) [3].

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) образуется из предшественника – препрогормона (преproBNP, 134 аминокислоты), превращается в proBNP (108 аминокислот), который в последующем разделяется на более длинный неактивный фрагмент NT-prоBNP (1–76 аминокислот) и более короткий
биологически активный фрагмент BNP (77–108 аминокислот) [4, 6]. Период полужизни BNP составляет 23 минуты, тогда как NT-proBNP – около 120 минут. Клиренс BNP происходит вследствие эндоцитоза и лизосомальной деградации после связывания с его рецепторами С-типа и вторично путем протеолиза
нейтральными эндопептидазами, локализующимися в т. ч. в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона [4, 5]. Клиренс NT-prоBNP менее изучен: предполагается почечный механизм его экскреции, и считается, что почечная дисфункция оказывает на него более выраженное влияние, чем на BNP [4, 5].

Продукция BNP значительно усиливается при перегрузке объемом, ишемии и некрозе миокарда, локальном механическом стрессе на миоциты желудочка [6]. Он оказывает выраженный диуретический и натрийуретический эффекты, индуцируя расслабление сосудистых гладкомышечных клеток
сосудов, обеспечивает вазодилатацию, препятствует дезадаптивному сердечно-сосудистому ремоделированию и опосредует адаптивный ответ на тканевую ишемию [6, 7]. Уровни BNP и NT-рrоВNP могут изменяться при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях, эндокринных и метаболических расстройствах, циррозе печени, почечной недостаточности [2, 6]. С возрастом независимо от наличия или отсутствия сердечно-сосудистых заболеваний концентрация этих гормонов также повышается – по-видимому, из-за естественного нарастания ригидности стенки ЛЖ, что стимулирует продукцию этих пептидов [5].

При хронической болезни почек (ХБП) плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида, особенно его N-терминального фрагмента, повышены [5, 6]. Этот факт можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, прогрессирование почечного поражения сопряжено с увеличением частоты структурных и функциональных изменений сердца [8], вызывающих повышение напряжения стенки миокарда, что является триггером для секреции натрийуретических пептидов [6]; во-вторых, повышение уровня натрийуретических гормонов в циркуляции связано с существованием частичного
почечного пути их метаболизма [4, 5]. Кроме того, исследователи отмечают зависимость концентраций NT-рrоВNP от состояния остаточной функции почек как на гемодиализе (ГД), так и на перитонеальном диализе (ПД) [9]. Все вышеперечисленные факторы могут существенно скомпрометировать диагностический потенциал теста с натрийуретическими пептидами.

У больных с нарушением почечных функций между структурно-функциональными изменениями сердца и значениями натрийуретических пептидов выявляется тесная связь. Так, в исследовании Cardiovascular Risk Extended Evaluation (CREED) Study на большой когорте больных (n = 246), леченных гемодиализом и не имевших признаков СН, сывороточные уровни гормонов АNP и ВNP были тесно взаимосвязаны и ассоциированы с гипертрофией сердца, а также фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ). Отмечено умеренное повышение их концентрации при концентрическом ремоделировании миокарда и выраженное – при концентрической или эксцентрической модели ГЛЖ [10]. В другом крупном многоцентровом проспективном исследовании, включившем 596 пациентов, у леченных ГД и не имевших симптомов поражения сердца уровень NT-рrоВNP был ассоциирован с повышением значений индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), объемным индексом ЛЖ, фракцией укорочения [11]. Отмечаются прямые корреляции между NT-рrоВNP и рядом эхокардиографических показателей (размер и объем левого предсердия, конечный систолический и диастолический размеры, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, относительная толщина стенки ЛЖ, отношение максимальной скорости раннего наполнения в диастолу/максимальной скорости наполнения в систолу предсердий (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRТ)); обратная корреляция – с фракцией выброса ЛЖ [12, 13]. Наличие диастолической дисфункции у больных, леченных ГД, с сохранной систолической функцией сердца и без явных признаков сердечно-сосудистых заболеваний также считалось независимым предиктором повышения уровня BNP сыворотки крови [14].

Предприняты попытки уточнения роли натрийуретических гормонов в диагностике структурных и функциональных нарушений миокарда у больных в широком диапазоне ХБП. Так, при обследовании пациентов с ХБП, не имевших в анамнезе очевидных сердечно-сосудистых факторов риска [15] (около
четверти из них находились на постоянном ГД, четверть – были реципиентами почечного трансплантата и примерно половина – имели ХБП додиализной стадии), было показано, что по мере усугубления степени почечной недостаточности частота гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сердца и уровни предсердного (ANP) и мозгового (BNP) натрийуретических гормонов увеличивались. Отмечена значимая отрицательная корреляция обоих биомаркеров со скоростью клубочковой
фильтрации (СКФ). Продемонстрировано доминирующее влияние почечной дисфункции над значением систолической дисфункции или ГЛЖ на уровень BNP.

При проведении множественного регрессионного анализа больных с додиализной стадией ХБП, так же как и реципиентов почечного трансплантата, детерминантами ВNP были возраст, гемоглобин, альбуминемия, СКФ, ИММЛЖ и терапия b-адреноблокаторами. Роли систолической дисфункции как независимого предиктора уровня биомаркеров выявить не удалось. В дальнейшем в статистическую модель включали больных, находившихся на ГД (в качестве переменной использовали проведение диализной терапии, но не СКФ), результаты остались прежними (те же переменные были независимо
связаны с биомаркерами). Авторы считают, что ГД (или, что более правдоподобно, терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН), требующая диализа) – независимый фактор риска повышения уровня мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови. При дальнейшей оценке во всей изучаемой группе чувствительность мозгового натрийуретического пептида для диагностики ГЛЖ была 61,4 % и специфичность – 67,6 %, тогда как ANP был менее чувствителен (39,9 %),
но более специфичен (87,4 %). Определение сывороточного уровня обоих натрийуретических пептидов оказалось более чувствительным к выявлению систолической дисфункции, чем к диагностике ГЛЖ, но низкоспецифичным. Несмотря на это, ANP и ВNP обладали сильным предикторным значением
для исключения систолической дисфункции при всем спектре нарушения почечных функций (при ХБП – 80 и 79 %; при ГД – 75 и 83 %; у реципиентов почечного трансплантата –95 и 90 % соответственно) [15].

Таким образом, плазменная концентрация мозгового натрийуретического гормона зависит от состояния как почечных, так и сердечных функций. СКФ является одной из наиболее важных детерминант уровня BNP, очевидно, не менее важной, чем состояние систолической функции ЛЖ. В то же время ряд факторов, идентифицированных как предикторы уровня этих гормонов, ограничивает их применение в диагностике структурно-функциональных изменений сердца при ХБП. Обращает на себя внимание, что, несмотря на низкую специфичность диагностики систолической дисфункции обоих
гормонов, они, тем не менее, на всех стадиях ХБП обладали высокой предикторной негативной оценкой. Таким образом, натрийуретические пептиды могут использоваться как начальный скрининговый тест или как дополнительный аргумент исключения диагноза СН [15].

В исследовании Cardiovascular Risk Extended Evaluation (CREED) Study оценивали диагностическое значение натрийуретических гормонов при терминальной стадии почечной недостаточности. Было выявлено, что определение плазменной концентрации натрийуретических пептидов, особенно
BNP, может быть полезным для идентификации больных, леченных диализом, не имеющих систолической дисфункции сердца, а также для выявления больных ГЛЖ, но оно имеет ограниченное значение в отношении исключения последней [16]. У больных, получавших лечение ПД, схожие данные в отношении систолической дисфункции были получены для NT-proBNP независимо от наличия остаточной функции почек, которая, однако, значимо влияла на его значения для исключения ГЛЖ [17].

При применении множественного регрессионного анализа в группе больных на додиализной стадии ХБП (расчетная СКФ – 15–60 мл/мин), не имевших клинической манифестации поражения сердца и сосудов, независимыми предикторами уровня ВNP и NT-рrоВNP были ИММЛЖ и применение
β-адреноблокаторов. Наряду с этим дополнительными предикторами для NT-рrоВNP оказались величина СКФ и уровень гемоглобина. У больных с сохранной диастолической функцией по мере снижения почечных функции отмечено значительное повышение уровня NT-рrоВNP. Было констатировано, что плазменный уровень BNP в отличие от NT-рrоВNP является относительно независимым от значений СКФ, в связи с чем он может быть более подходящим биомаркером в скрининге сердечной дисфункции при ХБП [18].

В работе S. David и соавт. уточняли пороговые значения терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида с целью выявления функциональных нарушений миокарда у больных, получавших ЗПТ, на которые хроническая перегрузка жидкостью не оказывала бы влияния [19]. В связи с этим значения NT-рrоВNP были проанализированы в группах больных в зависимости от фракции выброса и водного статуса. У больных, имевших систолическую дисфункцию, по сравнению с больными с сохранной фракцией выброса он был достоверно выше (32700 и 2835 нг/л, р<0,0001). Уровень NT-рrоВNP значимо отрицательно коррелировал с фракцией выброса ЛЖ, являясь также ее единственным независимым предиктором. При ненарушенной сердечной функции степень гидратации
не оказывала влияния на уровень терминального фрагмента мозгового натрийуретического гормона. Тогда как только у больных, имевших систолическую дисфункцию, персистирование постдиализной перегрузки объемом коррелировало с повышенным уровнем NT-рrоВNP. Продемонстрировано,
что пороговое значение (cut-off value) NT-рrоВNP > 7200 нг/л (чувствительность – 79 % и специфичность – 90 %; ROC-curve – 0,95±0,03; р<0,0001) может быть использовано с целью диагностики систолической дисфункции ЛЖ у больных 5-й стадией ХБП независимо от состояния водного статуса пациента [19]. В то же время для подтверждения полученных данных необходимы дальнейшие исследования на больших когортах больных, до того как обозначенная пороговая точка
будет использована в клинической практике.

Таким образом, целесообразность определения плазменной концентрации натрийуретических пептидов при ХБП в настоящее время остается предметом дискуссий. Натрийуретические
пептиды хотя и являются полезными маркерами дисфункции и ГЛЖ, тем не менее их уровни и оптимальная пороговая точка (cut-off value) должны быть интерпретированы с учетом состояния почечной функции.

Поражение коронарных сосудов – ведущая причина заболеваемости и смертности среди больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ). В работе японских исследователей проверялась гипотеза, согласно которой плазменный уровень BNP может отражать наличие и выраженность стабильной ИБС у больных, получающих диализную терапию [7]. Всем 179 обследуемым (cредний возраст – 67,6±0,7 года) с симптомами стенокардии или при выявлении объективных
признаков ишемии миокарда проведена коронароангиография (КАГ). Почти у трети больных по результатам КАГ стенозов коронарных артерий выявлено не было. При сравнении групп больных с наличием и отсутствием атеросклеротического поражения сосудов сердца уровень BNP в первом случае был значительно выше (1237±144 и 285±30 пг/мл, р <0,001 соответственно). Хотя в настоящем исследовании площадь под ROC-curve для BNP была <0,85, что ограничивает его клиническое значение для определения ИБС; этот показатель был выше по сравнению с таковыми больных с сохранной функцией почек или больных на додиализной стадии ХБП [2, 5, 20, 21]. Уровень BNP плазмы прямо коррелировал с наличием и распространенностью ИБС, т. е. по мере увеличения числа пораженных коронарных сосудов (1-го, 2-х или 3-х) концентрация BNP достоверно возрастала (496±49; 932 ±119 и 2073±317 пг/мл, р<0,01 соответственно). По данным многовариантного регрессионного анализа, выраженность ИБС коррелировала с уровнем BNP плазмы независимо от
гемодинамической нагрузки, в связи с этим авторы делают следующий вывод: хроническая ишемия самостоятельно может влиять на повышение уровня BNP плазмы. Таким образом, данное исследование позволяет считать, что уровень BNP плазмы может быть полезным диагностическим маркером для
больных со стабильной стенокардией, находящихся на ГД, отражать как гемодинамическую нагрузку, так и наличие, а также выраженность ишемии миокарда [7].

Противоречивые данные получены при попытках использовать натрийуретические пептиды для оценки водного статуса. Несмотря на то что концентрация этих гормонов возрастает при перегрузке объемом, их роль в оценке изменений водного статуса/внеклеточного объема у диализных больных ограничена, сильно коррелируя с наличием ГЛЖ, систолической дисфункцией и остаточной функцией почек при тХПН [9, 17, 22–24].

Среди других факторов, влияющих на значение натрийуретических пептидов при почечной недостаточности, следует принимать во внимание непосредственно процедуру ЗПТ. Больные, получающие лечение ГД, обладают противоречивыми данными о колебаниях уровня натрийуретических гормонов после диализной сессии. В некоторых работах изменений не выявлено, тогда как другие авторы докладывают о снижении уровня BNP и NT-proВNP после диализа в среднем на 13–20 и 38 % соответственно, но отсутствие параллелей между снижением концентрации гормонов и уменьшением объема плазмы за диализную сессию предполагает вовлеченность других факторов [12, 16, 25, 26]. Показано, что концентрация натрийуретического пептида снижается при проведении ГД
через высокопоточную мембрану [27, 28]. После формирования фистулы в плазме выявлен повышенный уровень BNP [29].

Определенную сложность вызывает использование натрийуретических пептидов у больных кардиоренальным синдромом 4-го типа, развившим острую сердечную недостаточность. Отсутствуют точные данные о значениях оптимальной пороговой точки BNP, уточняющей происхождение одышки у этого контингента. В единичных работах оценены диагностические и прогностические возможности гормонов у больных ХБП, госпитализированных в отделение реанимации. Так, показано, что уровень мозгового натрийуретического пептида, превышающий 858,5 пг/мл, позволял диагностировать наличие СН у больных ХБП 3–5-й степеней с чувствительностью и специфичностью 77 и 72 % соответственно. Именно такое значение мозгового натрийуретического пептида было ассоциировано
со сниженной выживаемостью, на которую также оказывали влияние пол и возраст больных [30].

В другой работе уровень мозгового натрийуретического пептида на момент госпитализации больных ХБП (средняя СКФ – 12 мл/мин), развивших острую декомпенсированную СН (ОДСН), был достоверно выше, чем у больных с аналогичной стадией ХБП, но не имевших нарушений сердечной функции.
Оптимальной пороговой точкой BNP для диагностики ОДСН по результатам построения ROC-curve оказалась 1025 пг/мл. Эти значения были также ассоциированы с возникновением вновь развившихся сердечных событий (острый коронарный

синдром, внезапная смерть) за период наблюдения [31]. Авторы сходятся во мнении о прогностическом значении BNP для больных ХБП, госпитализированных с одышкой, таком же как при сохранной функции почек и его пользе при дифференциальной диагностике. В то же время требуется осторожность при
интерпретации его уровня для больных ХБП, находящихся на ЗПТ, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования.

В подавляющем большинстве исследований, оценивавших прогностические возможности натрийуретических пептидов, они были идентифицированы как сильные и достоверные предикторы развития сердечно-сосудистых событий и смертности вне зависимости от выборки больных: как у пациентов без явных проявлений поражения сердца, так и у имеющих дисфункцию ЛЖ [9, 13, 14, 32, 33]. В CREED Study показано, что АNP и ВNP являются независимыми и значимыми предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности, причем последний был более значимым [10]. Относительный риск
общей смертности больных с третьим терцилем ВNP был в 7,14 раза выше по сравнению с больными первого терциля, тогда как для АNP этот риск был выше в 4,2 раза [10]. Отмеченное в ряде работ сохраняющееся предикторное значение натрийуретических пептидов после добавления в статическую модель показателей ИММЛЖ и фракции выброса подтверждает их независимое значение в отношении сердечно-сосудистого прогноза при терминальной стадии почечной недостаточности
[9, 10, 33].

Повышенный уровень NT-proBNP был ассоциирован со сниженной выживаемостью больных [13, 16]. Обнаружено, что уровень NT-proBNP, измеренный как до, так и после сеанса ГД, был ассоциирован с неблагоприятным исходом [16], сохранял самостоятельное значение независимо от вида ЗПТ и других
установленных клинических и биохимических факторов риска

[34]. Уровень терминального натрийуретического пептида позволял в дополнение к эхокардиографии идентифицировать больных, находившихся на ПД, у которых за 3-летний период наблюдения развились застойные явления в системе кровообращения [35]. Влияние обоих гормонов (BNP- и NT-proBNP) было сопоставимо в отношении риска общей смертности и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома или хронической сердечной недостаточности у больных на
додиализной стадии ХБП [36].

Таким образом, плазменный уровень натрийуретических пептидов у больных с нарушением функции почек оказывается значительно повышенным по сравнению с общей популяцией. В то же время однозначной трактовки причин этого явления нет, т. к. спектр механизмов (сердечная или почечная дисфункция), влияющих на их концентрацию при ХБП, точно не установлен.

На додиализной стадии ХБП диагностическое значение натрийуретических пептидов мало изучено, что определяет необходимость дальнейших исследований. Натрийуретические пептиды при почечной дисфункции могут быть диагностически значимыми для выявления структурных и функциональных
изменений сердца, вместе с тем единого мнения по этим исследованиям нет. В то же время клиническое значение этих биомаркеров при декомпенсации хронической сердечной недостаточности при ХБП сопоставимо с таковым при сохранной функции почек. Установлена четкая прогностическая роль натрийуретических пептидов в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза как общей, так и сердечно-сосудистой смертности при ХБП. Прогностическая роль натрийуретических пептидов у пациентов с ХБП и таргетные группы для использования соответствующих диагностических тестов нуждаются в дальнейшем уточнении.