Ассоциация полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10 с клинико-морфологическими особенностями хронического гломерулонефрита


Е.С. Камышова, М.Ю. Швецов, А.М. Бурденный, А. Чжэн, И.М. Кутырина, В.В. Носиков

1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; 2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; 3 ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля» РАН; 4 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им М.В. Ломоносова»
Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров G(-238)A гена TNF, G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 с клиническими и морфологическими особенностями хронического гломерулонефрита (ХГН).
Материал и методы. У 102 больных ХГН (47 мужчин и 55 женщин) ретроспективно проанализировали клиниче-
ские синдромы на момент установления диагноза, а также морфологические варианты нефрита в зависимости от носительства исследуемых полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10.
Результаты. При изучении особенностей клинической картины ХГН в зависимости от полиморфного маркера G(-238)A гена TNF достоверных различий между исследуемыми группами не обнаружено. У носителей аллеля С гена IL6 по сравнению с гомозиготами GG чаще отмечалось нарушение функции почек (35,7 и 13% соответственно, р=0,014). Обнаружена тенденция к различиям в активности ХГН в зависимости от полиморфного маркера G(-174)C гена IL6: у больных с генотипом GG чаще наблюдалась высокая активность ХГН (ПУ>3 г/сут или НС с сохранной функцией почек), р=0,088, тогда как у носителей аллеля С была выше частота очень активного ХГН (ПУ>3 г/сут или НС в сочетании с нарушением функции почек), р=0,069. У носителей генотипа АА полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 чаще обнаруживали АГ (у 56,3% по сравнению с 32,2% носителей аллеля G соответственно, р=0,023), также у них наблюдалась тенденция к более частому сочетанию НС и АГ (29,7% vs. 15,5% у носителей аллеля G соответственно, р=0,082). При анализе ассоциации исследуемых полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10 с морфологическими вариантами ХГН обнаружена тенденция к более частой встречаемо-
сти пролиферативных вариантов ХГН у больных с генотипом GG (ген TNF) по сравнению с носителями аллеля А (46,3 и 20,0% соответственно, р=0,067), тогда как у лиц с генотипом GG (ген IL6) несколько чаще наблюдались непролиферативные формы нефрита (53,7%) по сравнению с носителями аллеля С (26,7%); р=0,067.
Заключение. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 с клиническими проявлениями на момент установления ХГН. Носительство аллеля С полиморфного маркера G(-174)C гена IL6 ассоциировано с более частым нарушением функции почек в дебюте ХГН, а генотипа АА полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 – с развитием АГ.

Высокая распространенность в мире хронической болезни почек (ХБП), ассоциированных с ней рисков и осложнений представляет собой серьезную медико-социальную проблему, решение которой является основной задачей современной нефрологии.

В структуре ХБП хронический гломерулонефрит (ХГН) занимает особое место как одна из основных причин терминальной почечной недостаточности [1–3]. Он представляет собой многофакторное полигенное заболевание, в понимании механизмов возникновения и прогрессирования которого за последние десятилетия достигнут значительный прогресс, однако молекулярно-генетические основы, определяющие разнообразие его клинических проявлений, различия в исходах и чувствительности больных к проводимой терапии, окончательно не установлены. Их изучение имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку создает подходы к разработке персонифицированной тактики лечения больных ХГН.

Роль воспалительного ответа в прогрессировании ХГН является предметом детального изучения, причем особое внимание уделяется процессам, опосредуемым цитокинами – семейством интерлейкинов, факторами некроза опухоли.

В многочисленных исследованиях были уточнены характеристики наиболее значимых про- и противовоспалительных цитокинов и механизмы их действия, приводящие к формированию гломерулярного повреждения и тубулоинтерстициального фиброза [4–11]. Это позволило рассматривать кодирующие их гены в качестве возможных генов-кандидатов, полиморфные маркеры которых могут быть ассоциированы с предрасположенностью к развитию и прогрессированию ХГН и определять особенности его клинического течения.

До настоящего времени опубликованы единичные работы, посвященные изучению ассоциаций полиморфных маркеров генов цитокинов с транскрипционной активностью и уровнем цитокинов, а также клиническими проявлениями заболеваний почек, в т.ч. гломерулонефритов, эффективностью иммуносупрессивной терапии. Так, обнаружена ассоциация полиморфных маркеров C-889T гена интерлейкина-1 (IL-1A) и A-4257G гена интерлейкина-13 (IL13) с уровнем протеинурии [12].

В другой работе генотип АА полиморфного маркера A-4257G гена IL13 был ассоциирован с развитием нефротического синдрома с минимальными изменениями (НСМИ) у детей [13]. Получены данные о влиянии ряда полиморфных маркеров генов провоспалительных цитокинов (интерлейкина-4 [IL4], интерлейкина-6 [IL6] и фактора некроза опухоли-α [TNF]) на чувствительность к иммуносупрессивной терапии при НСМИ у детей [14]. Для полиморфных маркеров С-592С гена интерлейкина-10 (IL10) и VNTR гена антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1R) была описана ассоциация с клиническими вариантами ХГН [15]. В то же время в ряде работ [16–18] подобные ассоциации отсутствовали, что объясняется, по-видимому, малым числом исследований, различием изучаемых популяций, в т.ч. неоднородностью групп по клиническим и морфологическим формам ХГН.

Целью нашей работы было изучить ассоциацию полиморфных маркеров G(-238)A гена фактора некроза опухоли-α (TNF), G(-174)C гена интерлейкина-6 (IL6) и G(-1082)A гена интерлейкина-10 (IL10) с клинико-морфологическими особенностями хронического гломерулонефрита (ХГН).

Материал и методы

В ретроспективное исследование включили 102 больных ХГН (47 мужчин и 55 женщин), наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Клинические особенности ХГН оценивали на момент постановки диагноза.

У 56 пациентов диагноз ХГН был подтвержден морфологически. Мезангиопролиферативный ГН выявлен у 17 больных, мезангиокапиллярный – у 5, мембранозная нефропатия – у 11, минимальные изменения – у 10, фокально-сегментарный гломерулосклероз – у 5, фибропластический гломерулонефрит – у 2, нефросклероз – у 5 больных и у 1 пациентки была диагностирована С3-нефропатия. Средний возраст больных на момент биопсии составил 37,1±17,0 лет; длительность ХГН – 3,2±5,1 года.

У 38,8% больных ПУ не превышала 1 г/сут, у 16,3% наблюдалась выраженная (более 1 г/сут) ПУ, но без нефротического синдрома (НС), у 44,9% имел место НС. Прогностически наиболее неблагоприятное сочетание НС и АГ отмечено у 21,1% обследованных больных. Гематурия (ГУ) на момент постановки диагноза наблюдалась у 61% больных ХГН. Синдром АГ (САД≥140 и/или ДАД≥90 мм рт.ст.) отмечен у 30 (35,7%) больных, в т.ч. у 13 – была АГ 2-й стадии (АД превышало 160/110 мм рт. ст.). Нарушение фильтрационной функции почек (СКФCKD-EPI<60 мл/мин/1,73 м2) на момент установления диагноза ХГН наблюдалось у 19 пациентов, у 12 из них это расценивали как проявление активности нефрита.

Активность ХГН оценивали на момент постановки диагноза по следующим критериям: минимальной активностью считали наличие ПУ<1 г/сут, эритроцитурии (ЭУ) < 30 в п/зр в сочетании с нормальным или стойко повышенным (> верхней границы нормы лаборатории, в которой производилось исследование) уровнем креатинина. Умеренную активность ХГН констатировали при ПУ от 1 до 3 г/сут и сохранной функции почек. Высокой активности ХГН соответствовало наличие ПУ≥3 г/сут или с НС и сохранной функцией почек, а очень высокой активности – наличие ПУ ≥3 г/сут, НС либо ПУ – 1–3 г/сут и ЭУ ≥30 в п/зр в сочетании с нарушением функции почек в рамках активности нефрита.

Аллели полиморфных маркеров G(-238)A гена TNF, G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 идентифицировали методом ПЦР с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов.

Выделение геномной ДНК из венозной крови обследуемых осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции после инкубации образцов крови с протеиназой К в 0,1%-ном растворе SDS. Термостабильная ДНК-полимераза Taq получена от фирмы «Диалат» (Москва, Россия), протеиназа – К от фирмы «Диа-М» (Москва, Россия). Фрагменты геномной ДНК, содержавшие полиморфные участки генов-кандидатов, амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере «ABI 7500 Fast».

Амплификацию полиморфного участка G(-238)A гена TNF провели с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) «в реальном времени» на термоциклере «CFX96» (BioRad) в 10 мкл реакционной смеси следующего состава: 70 мМ Трис-HCl, pH 8,8; 16,6 мМ сульфат аммония, 0,01%-ный Твин-20, 2 мМ хлорид магния, 200 нМ каждого dNTP, 500 нМ праймеров (FJ, 5’- CCTACACACAAATCAGTCA -3’ и RJ, 5’- CAAGCATCAAGGATACCC -3’), 100 нМ зондов (FAM, FAM-5’- ctGcTcCgAtTccg -3’-BHQ1 и VIC, VIC-5’- ctGcTcTgAtTccg -3’-BHQ2) 1,5 ЕД. Taq ДНК-полимеразы, 50-100 нг геномной ДНК. Условия амплификации фрагмента ДНК: 95C/2 мин – 1-й цикл; 94C/10 с, 60C/60 – 40 циклов. Размер продукта амплификации – 90 п.н. Анализ продуктов амплификации проведен методом детекции «по конечной точке» с помощью встроенных средств программного обеспечения версии BioRad CFX Manager 3.0.

Амплификацию полиморфного участка G(-174)C гена IL6 проводили с помощью ПЦР на основе аллель специфичной ПЦР с использованием трех пар праймеров (F-внеш., GACTTCAGCTTTACTCTTTGTCAAGACA R-внеш., GCACACACAGAAGGCACTTGAATAGA, R-внутр., GAATGAGCCTCAGACATCTCCAGTCCTA) в 25 мкл реакционной смеси следующего состава: 70 мМ Трис-HCl, pH 8,8, 16,6 мМ сульфат аммония, 0,01%-ный Твин-20, 2 мМ хлорид магния, 200 нМ каждого dNTP, 500 нМ праймеров. Условия амплификации фрагмента ДНК: 95C/2 мин – 1-й цикл; 92C/10 с, 62C/15, 72С/20 – 35 циклов. Размер продукта амплификации – 326 и 205 и/или 176(С). Анализ продуктов амплификации проведен методом электрофоретического разделения.

Амплификацию полиморфного участка G(-1082)A гена IL10 проводили с помощью ПЦР «в реальном времени» на термоциклере «ABI 7500 Fast» (Applied Biosystems) в 20 мкл реакционной смеси следующего состава: 70 мМ Трис-HCl, pH 8,8; 16,6 мМ сульфат аммония, 0,01%-ный Твин-20, 2 мМ хлорид магния, 200 нМ каждого dNTP, 500 нМ праймеров (FJ, 5’- GGAAGAAGTTGAAATAACAAG -3’ и RJ, 5’- CCAAGACAACACTACTAAG -3’), 100 нМ зондов (FAM, FAM-5’- acttcCccCtcCcaaa -3’-BHQ1 и VIC, VIC-5’- acttcCccTtcCcaaa -3’-BHQ2) 1,5 ЕД Taq ДНК-полимеразы, 50-100 нг геномной ДНК. Условия амплификации фрагмента ДНК: 95C/2 мин – 1-й цикл; 94C/10 с, 60C/60 – 40 циклов. Размер продукта амплификации – 126 п.н. Анализ продуктов амплификации проведен методом детекции «по конечной точке» с помощью встроенных средств программного обеспечения версии SDS 1.4.

При статистической обработке данных для протяженных переменных рассчитаны среднее значение и стандартное отклонение (mean ± SD). Достоверность различий оценивали с помощью U-теста Манна–Уитни. Для проверки статистической значимости различий частотных показателей использовали критерий χ2 по Пирсону. Достоверными считались различия при р<0,05; 0,05≤р<0,1 рассматривали как тенденцию к различию.

Результаты

Генотипы исследуемых полиморфных маркеров генов распределялись следующим образом: частота генотипа GG полиморфного маркера G(-238)A гена TNF составила 72,5%, генотипа GA – 24,5%, генотипа AA – 3%. Генотип GG полиморфного маркера G(-174)C гена IL6 выявлен у 72,5% больных, генотип GC – у 10,8% и генотип СС – у 16,7%. Генотип GG полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 идентифицирован в 9,8% случаев, генотип GA – в 50% и генотип AA – в 40,2% случаев.

В связи с малым количеством гомозигот по минорным аллелям исследуемых генов дальнейший анализ проведен в следующих группах: для гена TNF – в группах GG и A (объединявшей носителей генотипов GA и AA); для гена IL6 – в группах GG и С (включившей больных генотипами GC и CC); для гена IL10 – в группах G (в которую объединили гомозигот GG с гетерозиготами GC) и AA.

При изучении особенностей клинической картины в дебюте ХГН в зависимости от полиморфного маркера G(-238)A гена TNF достоверных различий между исследуемыми группами не обнаружено.

Обнаружена тенденция к различиям активности ХГН в зависимости от генотипов полиморфного маркера G(-174)C гена IL6: в группе больных с генотипом GG частота активного ГН (выраженная ПУ/НС с сохранной функцией почек) была выше, чем у носителей аллеля С (41,9% vs. 25,0% соответственно, р=0,088), в то время как у носителей аллеля С чаще обнаруживали очень высокую активность ХГН (выраженная ПУ/НС с нарушением функцией почек) по сравнению с группой (21,4% vs. 8,1%) (р=0,069). Кроме того, по группе в целом у носителей аллеля С гена IL6 по сравнению с больными, гомозиготными по аллелю GG, на момент постановки диагноза ХГН чаще отмечалось нарушение функции почек (в 35,7 и 13% случаев соответственно, р=0,014).

У носителей генотипа АА полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 чаще обнаруживали АГ в дебюте ХГН (у 56,3% по сравнению с 32,2% носителей аллеля G соответственно, р=0,023). У них же наблюдалась тенденция к более частому сочетанию НС и АГ в начале заболевания (29,7% vs. 15,5% у больных группы IL10-G соответственно, р=0,082).

По данным морфологического исследования биоптата почки пациенты были объединены в две группы. Первую группу составили больные с пролиферативными вариантами ХГН (мезангиопролиферативным и мембранопролиферативным ГН, n=22), а вторую группу – пациенты с непролиферативными формами (мембранозной нефропатией, ФСГС, болезнью минимальных изменений, n=26); больных с нефросклерозом и фибропластическим ГН из этой части анализа исключили, поскольку на этой стадии определить первичную форму нефрита не представлялось возможным. Обнаружена тенденция к более частой встречаемости пролиферативных вариантов ХГН у больных генотипом GG (ген TNF) по сравнению с носителями аллеля А (46,3% и 20,0% соответственно, р=0,067), тогда как у лиц с генотипом GG (ген IL6) несколько чаще наблюдались непролифератиные формы нефрита (53,7%) по сравнению с носителями аллеля С (26,7%); р=0,067.

Обсуждение

Для гена TNF, кодирующего фактор некроза опухоли-α, – мощный провоспалительный цитокин, продуцируемый активированными макрофагами, описано несколько типов полиморфизма, среди которых наиболее изучен полиморфизм G(-308)A, влияющий на транскрипционную активность [19]. В ряде исследований показана его ассоциация с предрасположенностью к развитию ХГН [20], ответом на терапию глюкокортикостероидами [14], с повышенным риском хронического отторжения почечного трансплантата [21]. Полиморфный маркер G(-238)A гена TNF был изучен всего лишь в нескольких работах, в которых исследуемые группы включали пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) в исходе различных первичных и вторичных нефропатий. В одной из этих работ авторы не обнаружили ассоциации данного полиморфного маркера ни с предрасположенностью к почечной недостаточности, ни с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при ТПН [22]. Тогда как в другой – носительство генотипа АА полиморфного маркера G(-238)A было ассоциировано с повышенным риском развития ТПН [17]. В нашем исследовании не обнаружена ассоциация данного полиморфного маркера с клиническими проявлениями ХГН. Однако выявлена более высокая частота встречаемости пролиферативных вариантов ХГН у больных генотипом GG по сравнению с носителями аллеля А (46,3 и 20,0% соответственно, р=0,067), что, по-видимому, отражает более выраженное стимулирующее влияние TNF-α на пролиферацию мезангиальных клеток у носителей данного генотипа.

Данные об ассоциациях полиморфного маркера G(-174)C гена IL6, кодирующего другой медиатор воспаления – интерлейкин-6 (ИЛ-6), с поражением почек также малочисленны и противоречивы. По результатам одних исследований, с более высокими уровнями ИЛ-6 в крови ассоциировано носительство аллеля С [23], по другим – аллеля G [24]. В нескольких работах носительство аллеля С было ассоциировано с худшим прогнозом (например, более низкой выживаемостью почечного трансплантата [25]) и предрасположенностью к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [26, 27], в т.ч. при заболеваниях почек. Так, у пациентов, получавших диализную терапию, носительство аллеля С было ассоциировано с высоким АД, гипертрофией левого желудочка и снижением функционального статуса [28]. По нашим данным, «неблагоприятным» оказалось носительство аллеля С, которое было ассоциировано с более частым нарушением функции почек в дебюте ХГН. Поскольку мы не исследовали корреляции между носительством различных генотипов исследуемого полиморного маркера и уровнем ИЛ-6 в крови, патогенетические механизмы, лежащие в основе выявленной ассоциации, требуют уточнения.

Активно изучаются ассоциации полиморфных маркеров гена IL10, кодирующего основной противовоспалительный цитокин – интерлейкин-10 (ИЛ-10), который угнетает секрецию Th1-клетками ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 [29–31] и снижает активность макрофагов. Ген IL10, кодирующий синтез ИЛ-10, состоит из 5 экзонов и содержит 3 однонуклеотидных полиморфизма: С(-592)A, C(-819)T и G(-1082)A [32, 33]. Из них наиболее исследован полиморфизм G(-1082)A; обнаружено, что носительство генотипа АА ассоциировано с низким уровнем ИЛ-10 и повышенной смертностью, связанной с ССЗ, у больных ТПН [33, 34]. Полученные нами результаты свидетельствуют об ассоциации генотипа АА с АГ, а также тенденцией к более частому сочетанию НС и АГ в начале заболевания.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод об ассоциации полиморфных маркеров G(-238)A гена TNF, G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 с показателями клинической активности и морфологичеким вариантом ХГН. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования в более крупных выборках, в т.ч. с использованием подходов, позволяющих уточнять совокупный вклад этих (и других) генов в развитие заболевания, персонифицировать прогноз и терапевтическую тактику.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14-04-01819).


Литература


1. Орлова Г.М., Матвеев В.Н., Козина О.А. Анализ регистра больных с хронической почечной недостаточностью в Прибайкалье. Нефрология и диализ. 2005;7(3):280.

2. Stengel B., Billon S., van Dijk P., Jager K.J., Dekker F.W., Simpson K., Briggs J.D. Trends in the Incidence of Renal Replacement Therapy for End-Stage Renal Disease in Europe, 1990–1999. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:1824–1833.

3. United States Renal Data System. Incidence and prevalence

4. Вашурина Т.В., Сергеева Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита. Нефрология и диализ. 2002;3:171–181.

5. Богомазов С.Ю., Гладских О.П., Иванов А.А. и др. Цитокины и внеклеточный матрикс при экспериментальных гломерулопатиях. Арх. патологии. 1997;59(6):45–50.

6. Chen A., Chen W.P., Sheu L.F., Lin C.Y. Pathogenesis of IgA nephropathy: in vitro activation of human mesangial cells by IgA immune complex leads to cytokine secretion. J. Pathol. 1994;173(2):119–126.

7. Liang Y., Zhang J., Zhou Y., Xing G., Zhao G., Liu Z. Proliferation and Cytokine Production of Human Mesangial Cells Stimulated by Secretory IgA Isolated from Patients with IgA Nephropathy. Cell. Physiol. Biochem. 2015;36(5):1793–1808.

8. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 1998;13:10–15.

9. Waldherr R., Noronha I.L., Niemir Z., Krüger C., Stein H., Stumm G. Expression of cytokines and growth factors in human glomerulonephritides. Pediatr. Nephrol. 1993;7(4):471–478.

10. Ifuku M., Miyake K., Watanebe M., Ito K., Abe Y., Sasatomi Y., Ogahara S., Hisano S., Sato H., Saito T., Nakashima H. Various roles of Th cytokine mRNA expression in different forms of glomerulonephritis. Am. J. Nephrol. 2013;38(2):115–123.

11. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Непринцева Н.В., Козловская Л.В., Малкандуева З.Т. Мочевые биомаркеры повреждения подоцитов: значение для оценки течения и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2015;6:34–39.

12. Чурносов М.И., Калмыкова Е.В., Некипелова Е.В., Рудых Н.А., Аристова И.К., Должиков А.А. Аллельные варианты генов интерлейкинов при хроническом гломерулонефрите. Цитокины и воспаление. 2010;9(2):37–41.

13. Петросян Э.К., Цыгин А.Н., Шестаков А.Е., Носиков В.В. Роль генетического полиморфизма интерлейкинов 4 и 13 в развитии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей и подростков. Педиатрия. 2006;5:7–10.

14. Tripathi G., Jafar T., Mahdal K., Mahdi A.A., Awasthi S., Sharma R.K., Kumar A., Gulati S., Agrawal S. Does cytokines gene polymorphism affect steroid responses in idiopathic nephritic syndrome? Indian J. Med. Sci. 2008;62:383–391.

15. Калмыкова Е.В., Полякова И.С., Прощаев К.И., Нестеров В.Г., Ващилин В.С., Чурносов М.И. Изучение взаимосвязей молекулярно-генетических маркеров интерлейкинов с клиническим течением хронического гломерулонефрита. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2009;4:619–620.

16. Parry R.G., Gillespie K.M., Parhnam A., Clark A.G., Mathieson P.W. Interleukin-4 and interleikin-4 receptor polymorphism in minimal change nephropathy. Clin. Sci. 1999;96:665–668.

17. Vázquez-Huerta D.I., Alvarez-Rodríguez B.A., Topete-Reyes J.F., Muñoz-Valle J.F., Parra-Michel R., Fuentes-Ramírez F., Salazar-López M.A., Valle Y., Reyes-Castillo Z., Cruz-González A., Brennan-Bourdon L.M., Torres-Carrillo N. Tumor necrosis factor alpha -238 G/A and -308 G/A polymorphisms and soluble TNF-α levels in chronic kidney disease: correlation with clinical variables. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014;7(8):2111–2119.

18. Amoli M.M., Martin J., Miranda-Filloy J.A., Garcia-Porrua C., Ollier W.E., Gonzalez-Gay M.A. Lack of association between interleukin-6 promoter polymorphism at position -174 and Henoch-Schönlein purpura. Clin. Exp. Rheumatol. 2007;25(1 Suppl 44): S6–9.

19. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TNF alpha gene polymorphisms on TNF alpha production and disease. Hum. Immunol. 2001;62:1191–1199.

20. Ranganath P., Tripathi G., Sharma R.K.. et al. Role of non-HLA genetic variants in end-stage renal disease. Tissue Antigens. 2009; 74(2): 147–155.

21. Nikolova P.N., Ivanova M.I., Mihailova S.M. et al. Cytokine gene polymorphism in kidney transplantation--impact of TGF-beta 1, TNF-alpha and IL-6 on graft outcome.Transpl. Immunol. 2008;18(4):344–348.

22. Buraczynska M., Mierzicki P., Buraczynska K., Dragan M., Ksiazek A. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism correlates with cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease. Mol. Diagn. Ther. 2007;11(4):257–263.

23. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J., Dhamrait S., Luong L., Rumley A., Lowe G.D., Humphries S.E. Atherosclerosis and Lipoproteins Interleukin-6 Gene -174 G > C and -572 G > C Promoter Polymorphisms Are Strong Predictors of Plasma Interleukin-6 Levels After Coronary Artery Bypass Surgery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001;21:1458–1463.

24. Семенова Н.А., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Бычков В.А., Чечина О.Е. Роль полиморфизма гена IL6 -174C/G в развитии хронической HCV-инфекции. Бюллетень сибирской медицины. 2010;5:93–97.

25. Muller-Steinhardt M., Hartel C., Muller B., Kirchner H., Fricke L. The interleukin-6 -174 promoter polymorphism is associated with long-term kidney allograft survival. Kidney Int. 2002;62:1824–1827.

26. Chiappelli M., Tampieri C., Tumini E., Porcellini E., Caldarera C.M., Nanni S., Branzi A., Lio D., Caruso M., Hoffmann E., Caruso C., Licastro F. Interleukin-6 gene polymorphism is an independent risk factor for myocardial infarction in men. Int. J. Immunogenet. 2005;32:349–353.

27. Sie M.P., Sayed-Tabatabaei F.A., Oei H.H., Uitterlinden A.G., Pols H.A., Hofman A., van Duijn C.M., Witteman J.C. Interleukin 6 -174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the rotterdam study and a meta-analysis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006;26:212–217.

28. Losito A., Kalidas K., Santoni S., Jeffery S. Association of interleukin-6 -174G/C promoter polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy in dialysis patients. Kidney Int. 2003;64:616–622.

29. Del Prete G., De Carli M., Almerigogna F., Giudizi M.G., Biagiotti R., Romagnani S. Human IL-10 is produced by both Type 1 Helper (Th1) and Type 2 Helper (Th2) T cell clones and inhibits their antigen-specific proliferation and Cytokine Production. J. Immunol. 1993;150:353–360.

30. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R., Howard M., O'Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J. Immunol. 1991;147:3815–3822.

31. Moore K.W., O’Garra A., de Waal Malefyt R., Vieira P., Mosmann T.R. Interleukin-10. Annu. Rev. Immunol. 1993;1:165–190.

32. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D., Lazarus M., Sinnott P.J., Hutchinson I.V. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. Eur. J. Immunogenet. 1997;24:1–8.

33. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L., Keijsers V., Westendorp R.G., Huizinga T.W. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1999;95:9465–9470.

34. Girndt M., Ulrich C., Kaul H., Sester U., Sester M., Köhler H. Uremia-associated immune defect: the IL-10-CRP axis. Kidney Int. Suppl. 2003;84:S76–S79.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Камышова Е.С. – старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, к.м.н.
E-mail: kamyshova-es@yandex.ru
Швецов М.Ю. – ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, доцент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», к.м.н.
Бурденный А.М. – старший научный сотрудник лаборатория патогеномики
и транскриптомики ФГБНУ НИИОПП, младший научный сотрудник лаборатории постгеномных молекулярно-генетических исследований ФГБУН ИБХФ РАН, к.б.н.
Чжэн А. – аспирант кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова».
Кутырина И.М. – профессор кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, д.м.н.
Носиков В.В. – профессор, зав. лабораторией постгеномных молекулярно-генетических исследований ФГБУН ИБХФ РАН, д.б.н.


Похожие статьи


Бионика Медиа