Ассоциация полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10 с клинико-морфологическими особенностями хронического гломерулонефрита


Е.С. Камышова, М.Ю. Швецов, А.М. Бурденный, А. Чжэн, И.М. Кутырина, В.В. Носиков

1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; 2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; 3 ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля» РАН; 4 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им М.В. Ломоносова»
Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров G(-238)A гена TNF, G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 с клиническими и морфологическими особенностями хронического гломерулонефрита (ХГН).
Материал и методы. У 102 больных ХГН (47 мужчин и 55 женщин) ретроспективно проанализировали клиниче-
ские синдромы на момент установления диагноза, а также морфологические варианты нефрита в зависимости от носительства исследуемых полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10.
Результаты. При изучении особенностей клинической картины ХГН в зависимости от полиморфного маркера G(-238)A гена TNF достоверных различий между исследуемыми группами не обнаружено. У носителей аллеля С гена IL6 по сравнению с гомозиготами GG чаще отмечалось нарушение функции почек (35,7 и 13% соответственно, р=0,014). Обнаружена тенденция к различиям в активности ХГН в зависимости от полиморфного маркера G(-174)C гена IL6: у больных с генотипом GG чаще наблюдалась высокая активность ХГН (ПУ>3 г/сут или НС с сохранной функцией почек), р=0,088, тогда как у носителей аллеля С была выше частота очень активного ХГН (ПУ>3 г/сут или НС в сочетании с нарушением функции почек), р=0,069. У носителей генотипа АА полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 чаще обнаруживали АГ (у 56,3% по сравнению с 32,2% носителей аллеля G соответственно, р=0,023), также у них наблюдалась тенденция к более частому сочетанию НС и АГ (29,7% vs. 15,5% у носителей аллеля G соответственно, р=0,082). При анализе ассоциации исследуемых полиморфных маркеров генов TNF, IL6 и IL10 с морфологическими вариантами ХГН обнаружена тенденция к более частой встречаемо-
сти пролиферативных вариантов ХГН у больных с генотипом GG (ген TNF) по сравнению с носителями аллеля А (46,3 и 20,0% соответственно, р=0,067), тогда как у лиц с генотипом GG (ген IL6) несколько чаще наблюдались непролиферативные формы нефрита (53,7%) по сравнению с носителями аллеля С (26,7%); р=0,067.
Заключение. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена IL10 с клиническими проявлениями на момент установления ХГН. Носительство аллеля С полиморфного маркера G(-174)C гена IL6 ассоциировано с более частым нарушением функции почек в дебюте ХГН, а генотипа АА полиморфного маркера G(-1082)A гена IL10 – с развитием АГ.

Литература


1. Орлова Г.М., Матвеев В.Н., Козина О.А. Анализ регистра больных с хронической почечной недостаточностью в Прибайкалье. Нефрология и диализ. 2005;7(3):280.

2. Stengel B., Billon S., van Dijk P., Jager K.J., Dekker F.W., Simpson K., Briggs J.D. Trends in the Incidence of Renal Replacement Therapy for End-Stage Renal Disease in Europe, 1990–1999. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:1824–1833.

3. United States Renal Data System. Incidence and prevalence

4. Вашурина Т.В., Сергеева Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита. Нефрология и диализ. 2002;3:171–181.

5. Богомазов С.Ю., Гладских О.П., Иванов А.А. и др. Цитокины и внеклеточный матрикс при экспериментальных гломерулопатиях. Арх. патологии. 1997;59(6):45–50.

6. Chen A., Chen W.P., Sheu L.F., Lin C.Y. Pathogenesis of IgA nephropathy: in vitro activation of human mesangial cells by IgA immune complex leads to cytokine secretion. J. Pathol. 1994;173(2):119–126.

7. Liang Y., Zhang J., Zhou Y., Xing G., Zhao G., Liu Z. Proliferation and Cytokine Production of Human Mesangial Cells Stimulated by Secretory IgA Isolated from Patients with IgA Nephropathy. Cell. Physiol. Biochem. 2015;36(5):1793–1808.

8. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 1998;13:10–15.

9. Waldherr R., Noronha I.L., Niemir Z., Krüger C., Stein H., Stumm G. Expression of cytokines and growth factors in human glomerulonephritides. Pediatr. Nephrol. 1993;7(4):471–478.

10. Ifuku M., Miyake K., Watanebe M., Ito K., Abe Y., Sasatomi Y., Ogahara S., Hisano S., Sato H., Saito T., Nakashima H. Various roles of Th cytokine mRNA expression in different forms of glomerulonephritis. Am. J. Nephrol. 2013;38(2):115–123.

11. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Непринцева Н.В., Козловская Л.В., Малкандуева З.Т. Мочевые биомаркеры повреждения подоцитов: значение для оценки течения и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2015;6:34–39.

12. Чурносов М.И., Калмыкова Е.В., Некипелова Е.В., Рудых Н.А., Аристова И.К., Должиков А.А. Аллельные варианты генов интерлейкинов при хроническом гломерулонефрите. Цитокины и воспаление. 2010;9(2):37–41.

13. Петросян Э.К., Цыгин А.Н., Шестаков А.Е., Носиков В.В. Роль генетического полиморфизма интерлейкинов 4 и 13 в развитии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей и подростков. Педиатрия. 2006;5:7–10.

14. Tripathi G., Jafar T., Mahdal K., Mahdi A.A., Awasthi S., Sharma R.K., Kumar A., Gulati S., Agrawal S. Does cytokines gene polymorphism affect steroid responses in idiopathic nephritic syndrome? Indian J. Med. Sci. 2008;62:383–391.

15. Калмыкова Е.В., Полякова И.С., Прощаев К.И., Нестеров В.Г., Ващилин В.С., Чурносов М.И. Изучение взаимосвязей молекулярно-генетических маркеров интерлейкинов с клиническим течением хронического гломерулонефрита. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2009;4:619–620.

16. Parry R.G., Gillespie K.M., Parhnam A., Clark A.G., Mathieson P.W. Interleukin-4 and interleikin-4 receptor polymorphism in minimal change nephropathy. Clin. Sci. 1999;96:665–668.

17. Vázquez-Huerta D.I., Alvarez-Rodríguez B.A., Topete-Reyes J.F., Muñoz-Valle J.F., Parra-Michel R., Fuentes-Ramírez F., Salazar-López M.A., Valle Y., Reyes-Castillo Z., Cruz-González A., Brennan-Bourdon L.M., Torres-Carrillo N. Tumor necrosis factor alpha -238 G/A and -308 G/A polymorphisms and soluble TNF-α levels in chronic kidney disease: correlation with clinical variables. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014;7(8):2111–2119.

18. Amoli M.M., Martin J., Miranda-Filloy J.A., Garcia-Porrua C., Ollier W.E., Gonzalez-Gay M.A. Lack of association between interleukin-6 promoter polymorphism at position -174 and Henoch-Schönlein purpura. Clin. Exp. Rheumatol. 2007;25(1 Suppl 44): S6–9.

19. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TNF alpha gene polymorphisms on TNF alpha production and disease. Hum. Immunol. 2001;62:1191–1199.

20. Ranganath P., Tripathi G., Sharma R.K.. et al. Role of non-HLA genetic variants in end-stage renal disease. Tissue Antigens. 2009; 74(2): 147–155.

21. Nikolova P.N., Ivanova M.I., Mihailova S.M. et al. Cytokine gene polymorphism in kidney transplantation--impact of TGF-beta 1, TNF-alpha and IL-6 on graft outcome.Transpl. Immunol. 2008;18(4):344–348.

22. Buraczynska M., Mierzicki P., Buraczynska K., Dragan M., Ksiazek A. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism correlates with cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease. Mol. Diagn. Ther. 2007;11(4):257–263.

23. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J., Dhamrait S., Luong L., Rumley A., Lowe G.D., Humphries S.E. Atherosclerosis and Lipoproteins Interleukin-6 Gene -174 G > C and -572 G > C Promoter Polymorphisms Are Strong Predictors of Plasma Interleukin-6 Levels After Coronary Artery Bypass Surgery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001;21:1458–1463.

24. Семенова Н.А., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Бычков В.А., Чечина О.Е. Роль полиморфизма гена IL6 -174C/G в развитии хронической HCV-инфекции. Бюллетень сибирской медицины. 2010;5:93–97.

25. Muller-Steinhardt M., Hartel C., Muller B., Kirchner H., Fricke L. The interleukin-6 -174 promoter polymorphism is associated with long-term kidney allograft survival. Kidney Int. 2002;62:1824–1827.

26. Chiappelli M., Tampieri C., Tumini E., Porcellini E., Caldarera C.M., Nanni S., Branzi A., Lio D., Caruso M., Hoffmann E., Caruso C., Licastro F. Interleukin-6 gene polymorphism is an independent risk factor for myocardial infarction in men. Int. J. Immunogenet. 2005;32:349–353.

27. Sie M.P., Sayed-Tabatabaei F.A., Oei H.H., Uitterlinden A.G., Pols H.A., Hofman A., van Duijn C.M., Witteman J.C. Interleukin 6 -174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the rotterdam study and a meta-analysis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006;26:212–217.

28. Losito A., Kalidas K., Santoni S., Jeffery S. Association of interleukin-6 -174G/C promoter polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy in dialysis patients. Kidney Int. 2003;64:616–622.

29. Del Prete G., De Carli M., Almerigogna F., Giudizi M.G., Biagiotti R., Romagnani S. Human IL-10 is produced by both Type 1 Helper (Th1) and Type 2 Helper (Th2) T cell clones and inhibits their antigen-specific proliferation and Cytokine Production. J. Immunol. 1993;150:353–360.

30. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R., Howard M., O'Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J. Immunol. 1991;147:3815–3822.

31. Moore K.W., O’Garra A., de Waal Malefyt R., Vieira P., Mosmann T.R. Interleukin-10. Annu. Rev. Immunol. 1993;1:165–190.

32. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D., Lazarus M., Sinnott P.J., Hutchinson I.V. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. Eur. J. Immunogenet. 1997;24:1–8.

33. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L., Keijsers V., Westendorp R.G., Huizinga T.W. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1999;95:9465–9470.

34. Girndt M., Ulrich C., Kaul H., Sester U., Sester M., Köhler H. Uremia-associated immune defect: the IL-10-CRP axis. Kidney Int. Suppl. 2003;84:S76–S79.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Камышова Е.С. – старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, к.м.н.
E-mail: kamyshova-es@yandex.ru
Швецов М.Ю. – ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, доцент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», к.м.н.
Бурденный А.М. – старший научный сотрудник лаборатория патогеномики
и транскриптомики ФГБНУ НИИОПП, младший научный сотрудник лаборатории постгеномных молекулярно-генетических исследований ФГБУН ИБХФ РАН, к.б.н.
Чжэн А. – аспирант кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова».
Кутырина И.М. – профессор кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, д.м.н.
Носиков В.В. – профессор, зав. лабораторией постгеномных молекулярно-генетических исследований ФГБУН ИБХФ РАН, д.б.н.


Похожие статьи


Бионика Медиа