Коррекция гиперфосфатемии, не только ухудшающей состояние скелета, но и утяжеляющей сердечно-сосудистую патологию, остается важнейшей проблемой лечения больных хронической болезнью почек (ХБП). Уровень неорганического фосфора (Pi) в сыворотке больных, превышающий 4,0 мг/л, ускоряет прогрессирование нефропатии [1], индуцирует резистентность к нефропротективному действию блокаторов ингибиторов АПФ [2], кальцификацию сосудов [3], повышает сердечно-сосудистую и общую смертность среди не только нефрологических пациентов [4; 5], но и здоровых людей [6].

У больных ХБП уже на ранних стадиях заболевания включаются механизмы, способствующие удержанию фосфора сыворотки в оптимальных пределах. При снижении СКФ<70 мл/мин повышается секреция остеоцитами и остеокластами фактора роста фибробластов 23 (FGF23) [7], обладающего в сочетании с фактором Klotho фосфатурическим эффектом и тормозящего конверсию 25OHD3 в 1,25(OH)2D3. Кальцитриол в свою очередь повышает абсорбцию фосфата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а фосфор стимулирует секрецию паратгормона (ПТГ), обладающего, как и FGF23, способностью ингибировать реабсорбцию Pi в проксимальных канальцах. Таким образом, организм использует два различных механизма (через ПТГ и FGF23), предупреждающих гиперфосфатемию и действующих через один и тот же эффектор (ингибирование NaPi-IIa и IIc транспортеров).

При падении СКФ<30 мл/мин адаптивные механизмы не в состоянии препятствовать развитию гиперфосфатемии, которую практически невозможно контролировать диетой с ограничением потребления фосфатов и диализом. Поэтому нейтральный баланс фосфора стремятся поддерживать назначением фосфат-связывающих препаратов (ФСП), препятствующих всасыванию фосфатов в ЖКТ.

В настоящее время все ФСП подразделяются на содержащие и не содержащие кальций. Первые (кальция карбонат и кальция ацетат) довольно эффективно снижают уровень Pi в сыворотке крови, уменьшая абсорбцию PO42- в ЖКТ, однако их использование чревато развитием гиперкальциемии и усилением внекостной кальцификации, в т.ч. сосудов, что во много раз повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому в кальций-содержащих ФСП доза элементарного кальция не должна превышать 1,5 г/сут.

Вторые (севеламер, лантана карбонат и др.) не содержат в структуре ионов кальция, но в равной степени снижают уровень Pi, однако их применение вызывает диспепсию и необходимость приема множества таблеток, что отрицательно влияет на комплаентность. Севеламера гидрохлорид, нерастворимый полимер, помимо PO42- связывает ряд лекарственных препаратов, включая метаболиты витамина Д, и усиливает метаболический ацидоз. При приеме лантана карбоната в организме образуется лантана фосфат, который частично элиминируется, а частично откладывается в различных органах, главным образом в печени, и последствия этого накопления окончательно не изучены. Известно, что лантана карбонат влияет на биодоступность тетрациклина, фторхинолонов, левотироксина. Эти препараты, как и антациды, содержащие алюминий, магний, кальций, не рекомендуют применять с лантаном одновременно, а с интервалом не менее 2 часов.

Соли алюминия, хотя и обладают хорошими фосфат-связующими свойствами, могут вызывать изменения со стороны ЦНС, нарушения минерализации скелета, усугублять анемию. Поэтому их применение ограничено двумя 3-недельными периодами в течение года.

Необходимо учитывать, что не содержащие кальций ФСП способны снижать у больных уровень в сыворотке ПТГ [8] и даже FGF23, в то время как ацетат кальция повышает уровень FGF23 в сыворотке [9].

В последние годы в качестве ФСП все чаще используются различные соли железа, хотя гипофосфатемические эффекты препаратов железа были известны еще в середине прошлого века.

Все медицинские препараты, содержащие железо, представляют собой карбогидратные сферические наночастицы, содержащие Fe3+-гидроксидное ядро (Fe III), окутанное карбогидратной (углеводной) стабилизирующей оболочкой, которая предупреждает токсическое воздействие свободного железа на органы и ткани. Если химическая структура ядра во всех используемых препаратах Fe (III) идентична, то размер ядра, состав оболочки и общий размер частиц различны. Основой оболочки могут быть сахароза (венофер, ликферр), глюконат (феррлецит), декстраны. Разница в молекулярной массе обусловливает фармакокинетические и другие различия препаратов железа.

Более четверти века назад было установлено, что нерастворимое полинуклеарное соединение гидроксида Fe III способно связывать фосфат (у человека 1,0 г этого соединения связывает 1,33 ммоль фосфата) и может применяться в качестве ФСП. Важно, что это соединение оксигидроксида железа (sucroferric oxyhydroxide) не растворяется при температуре 370С и практически не усваивается организмом: у голодающих и неголодающих белых мышей утилизируется соответственно 0,55 и 0,46% введенного 59Fe3+ оксигидроксида железа [10].

В открытом неконтролируемом исследовании O. Hergessell и E. Ritz (1999) назначали «stabilized polynuclear iron hydroxide» в дозе 2,5 г 3 раза в сутки 13 больным с креатинином сыворотки 5,4 ммоль/л и уровнем фосфора 2,2 ммоль/л. Через 2 недели лечения содержание Pi в сыворотке снизилось на 20%, а его выведение с мочой – на 37%. Содержание в сыворотке ПТГ, метаболитов витамина Д и железа не изменилось. Побочными явлениями были умеренно выраженная диарея и изменение цвета кала [11].

Препарат оказался эффективным не только для больных на гемодиализе, но и для пациентов с преддиализной хронической почечной недостаточностью (ХПН), снижая уровень фосфора в сыворотке и не оказывая влияния на метаболизм железа [12], и в 2013 г. был разрешен FDA к применению в США в качестве ФСП под названием Velphoro, или PA21.

Каждая таблетка Velphoro, которую необходимо разжевывать, содержит 500 мг железа, что эквивалентно 2500 мг sucroferric oxyhydroxide. В ЖКТ PO42- образует с Velphoro нерастворимое соединение, а наполнители – сахароза и крахмал – абсорбируются. В дальнейшем экспериментально было установлено, что связывание PO42- оксигидроксидом железа происходит при pH от 1,2 до 7,5, а связывающая способность (PBC) 1 таблетки препарата равна 130 мг фосфата.

В рандомизированном контролируемом исследовании R. Wüthrich и соавт. (2013) сравнивали PBC Velphoro и севеламера у 154 больных, лечившихся диализом в 50 центрах Европы и США. Доза севеламера составляла 4,8 г/сут, Velphoro – 1,15–12,5 г/сут. В дозе 5 г/сут Velphoro не уступал севеламеру в гипофосфатемическом эффекте, а число побочных реакций было практически одинаковым (21,1 и 23,1%) [13].

Результаты наиболее масштабного исследования, касавшегося эффективности и безопасности Velphoro, были представлены J. Floege и соавт. в 2014 г. Из 1059 пациентов с ХБП, лечившихся гемо- или перитонеальным диализом, 707 для коррекции гиперфосфатемии назначали на 24 недели Velphoro по 1,3–3,0 г/сут и 348 больным – севеламера карбонат по 4,8–14,4 г/сут.

В первые 12 недель лечения (общая продолжительность исследования составила 52 недели) содержание в сыворотке Pi снизилось соответственно на 2,2 и 2,4 мг/дл. В последующем для поддержания достигнутого эффекта больные должны были принимать в сутки 3 таблетки Velphoro или 8 таблеток севеламера. Velphoro практически не оказывал влияния на метаболизм железа: по сравнению с исходным уровень ферритина сыворотки изменялся от -10,5 до 21,0 нг/мл, а насыщение трансферрина железом – от -0,1 до 3,1%. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея (24%), в основном умеренная, не требовавшая отмены, изменение цвета кала (16%) и тошнота (10%) [14].

A. Covic и соавт. (2016) при post hoc-анализе исследования J. Floege и соавт. показали, что Velphoro при длительном применении минимально влияет на метаболизм железа. Всего в исследовании, продолжавшемся 52 недели, участвовали 1059 пациентов, а закончили исследование 549. В первые 24 недели лечения уровень ферритина в сыворотке больных, получавших Velphoro, повысился на 119 нг/мл (против 56,2 нг/мл в контроле), насыщение трансферрина железом возросло на 4,6% (в контроле – на 0,6%), гемоглобин повысился на 1,6 г/л (в контроле снизился на 1,1 г/л) [15; 14]. Исследование подтвердило минимальную абсорбцию железа при лечении Velphoro.

J. Daugirdas и соавт. (2011) установили, что больным на лечении стандартным гемодиализом с минимальным диурезом или его отсутствием для поддержания целевой фосфатемии необходимо получать ежедневно 6 г кальция карбоната, а относительный коэффициент связывания фосфата (relative phosphate-binding coefficient – RPBC) различных ФСП они сравнивали с RPBC 1 г кальция карбоната [16]. С учетом полученных данных авторы рассчитали, что больные, получавшие 6,0 г/сут кальция карбоната (8 таблеток по 750 мг), при переводе на лечение севеламером должны принимать по 10 таблеток препарата севеламера и только 3,75 таблетки Velphoro. Не удивительно, что более высокая приверженность к лечению отмечена у 84,9% больных, получавших Velphoro, по сравнению с 79,7% пациентов, принимавших севеламер. В Североамериканских диализных центрах фирмы Fresenius 3150 гемодиализных больных, получавших различные фосфатбиндеры, были переведены на Velphoro. Уровень фосфора в сыворотке больных снизился, а число принимаемых таблеток ФСП сократилось с 8,4 до 3,7 в сутки [17].

Необходимость приема большого количества таблеток ФСП является одной из основных причин некомплаентности больных. Согласно исследованию M. Battistella и соавт. (2016), у 25% пациентов с некомплаентностью она была связана с недостаточно понятными причинами назначения этих лекарственных препаратов [18].

Рекомендованная начальная доза Velphoro равняласть 500 мг с еженедельным при необходимости повышением, чтобы уровень фосфора в крови не превышал 5,5 мг/дл. Таблетки Velphoro должны разжевываться во время еды. Другие медикаменты, например доксициклин, должны приниматься за час до Velphoro.

Другим ФСП, разрешенным во многих странах для коррекции гиперфосфатемии у больных ХБП, является железа цитрат (ЖЦ). Одно из первых исследований по коррекции гиперфосфатемии у диализных пациентов препаратами ЖЦ было проведено W. Yang с соавт. в 2002 г. [19]. В этом исследовании 55 пациентам из 2 городских госпиталей после 2-недельного washout-периода назначали на 4 недели ЖЦ (3 г/сут) или кальция карбонат (2 г/сут) и в дальнейшем перекрестно меняли лечение. У больных, получавших кальция карбонат, содержание Pi в сыворотке снизилось с 7,2 до 5,2 мг/дл и у пациентов, лечившихся ЖЦ, с 6,7 до 5,7 мг/дл. На фоне приема кальция карбоната у больных незначительно повысился уровень кальция в сыворотке крови. Лечение ЖЦ не сопровождалось изменениями в сыворотке концентрации алюминия и кальцитриола, хотя у экспериментальных животных добавление цитрата к пище повышало абсорбцию алюминия в ЖКТ и его отложение в скелете и головном мозге [20]. Побочными реакциями на фоне лечения ЖЦ были желудочно-кишечные нарушения, не потребовавшие прекращения лечения.

M. Sinsakul и соавт. назначали ЖЦ 2 группам больных на гемодиализе с уровнем фосфора в сыворотке ≥2,5 и ≥3,5 мг/дл [21]. Пациенты первой группы принимали ежедневно 6–15 таблеток ФСП, второй группы – ≥12. Препарат назначали в начальной дозе 4,5 г/сут и изменяли дозу препарата таким образом, чтобы содержание Pi в сыворотке не превышало 5,5 мг/дл. После 4 недель лечения содержание Ca и Pi в сыворотке не изменилось, в то время как уровень ферритина возрос с 554 до 609 мкг/л, а насыщение трансферрина увеличилось с 30 до 35%. Авторы пришли к следующему заключению: ЖЦ не следует назначать пациентам с ферритином сыворотки ≥1000 мкг/л и насыщением трансферрина >50%. Основными побочными реакциями во время приема ЖЦ оказались изменение цвета стула, запоры, метеоризм.

В исследовании J. Dwyer и соавт. (2013) 151 больному на хроническом гемодиализе назначали ЖЦ на 28 дней в возрастающих дозах (1,0; 6,0 и 8,0 г/сут). Pi в сыворотке снизился по группам на 0,1; 1,7 и 2,1 мг/дл, подтвердив, что, как и при применении других ФСП, гипофосфатемический эффект ЖЦ дозозависим [22].

ЖЦ снижал фосфор сыворотки и у больных ХБП 4-й ст. K. Yokoyama и соавт. (2014) назначали плацебо или ЖЦ на 12 недель 90 больным с СКФ=9,21 мл/мин [23]. В результате лечения уровень Pi в сыворотке снизился в среднем на 1,29 мг/дл (в группе плацебо – на 0,06 мг/дл), а целевые значения Pi (2,5–4,5 мг/дл) были достигнуты 64,9% пациентов (в группе плацебо – 6,9%). У получавших ФСП снизился уровень FGF23 и значимо повысились железо сыворотки, ферритин и насыщение трансферрина. Побочные реакции в виде желудочно-кишечного дискомфорта отмечены у 30% пациентов, лечившихся ЖЦ, и у 26,7%, получавших плацебо.

В настоящее время подведены предварительные итоги 3-й фазы открытого рандомизированного исследования безопасности и эффективности ЖЦ [24]. В исследование был включен 441 диализный больной, которому в течение 52 недель в качестве ФСП назначали ЖЦ, севеламера карбонат или кальция ацетат (Phoslo), а последние 4 недели – плацебо. Контрольную группу составили 149 пациентов. Ежедневно больные принимали по 8 капсул ЖЦ, 7,7 таблетки кальция ацетата и 9 таблеток севеламера. По эффективности (снижение фосфора сыворотки) ЖЦ не уступал севеламеру, карбонату и ацетату кальция и значимо превосходил плацебо. Одновременно у больных, получавших ЖЦ, на 47% возрос ферритин сыворотки (с 593 до 899 нг/мл) и на 24% увеличилось насыщение железом трансферрина (39 против 30% в контроле), что позволило сократить в/в введение препаратов железа (12,95 против 26,88 мг/нед в контроле) и снизить дозу ЭПО (5306 против 6951 ЕД/нед в контроле). Число побочных реакций значимо не различалось в основной группе и в контроле. Основными побочными реакциями при лечении ЖЦ стали диарея, тошнота, запоры, рвота. У всех пациентов произошло не имевшее клинического значения изменение окраски стула, однако это не препятствовало лабораторному определению присутствия крови в кале. Суммарное число побочных реакций у больных, лечившихся ЖЦ, и в контроле значимо не различалось, однако серьезные побочные реакции у первых возникали реже (39,14 против 49%). Из-за побочных реакций 21% больных, получавших ЖЦ, были вынуждены прервать лечение. Несмотря на прием препарата в течение 52 недель, содержание алюминия в сыворотке больных практически не изменилось (6 и 7 мкг/л).

Каждая таблетка содержит 210 мг ЖЦ. Согласно расчетам J. Daugirdas и соавт. (2011) [16], 9 таблеток ЖЦ эквивалентны 6 таблеткам кальция карбоната. Лечение ЖЦ рекомендуется начинать с приема 2 таблеток 3 раза в день во время еды и при необходимости повышать дозу препарата каждые 1–2 недели. Максимальная доза равняется 12 таблеткам в сутки. Не следует начинать лечение больным с перегрузкой железом, а если таковая возникла во время лечения, переходить на использование других ФСП. Показатели метаболизма железа больных необходимо мониторировать с частотой, как при внутривенном введении препаратов железа.

Уменьшение потребности в применении железа и эритропоэтинов отражается на стоимости лечения. Согласно R. Mutell и соавт., расходы, связанные с применением эритропоэтинов и железа больными, получавшими ЖЦ, уменьшились на 8,15 и 33,8% [25]. В результате месячная стоимость лечения гемодиализом сократилась на 160 долл. США. В масштабах США применение в качестве ФСП ЖЦ могло бы сэкономить в год 0,9–1,1 млрд долл. [26].

Наряду со снижением фосфора содержащие железо ФСП оказывают существенное влияние на другие показатели МКН. По данным A. Iida и соавт., у крыс с нарушенной функцией почек ЖЦ уменьшал уровни фосфора в сыворотке, произведение CaxPi и содержание кальция в аорте [27]. Одновременно у животных снижались и ПТГ, и гиперплазия паращитовидных желез, а в бедренной кости уменьшался фиброз и образование остеоида.

У крыс с ХПН содержащие железо ФСП (Velphoro) снижают уровень не только фосфора и ПТГ в сыворотке (как и кальция карбонат), но и FGF23 [28], что особенно важно для диализных пациентов, поскольку FGF23 вызывает гипертрофию левого желудочка, отрицательно влияющую на выживаемость [29].

У 90 недиализных больных с СКФ 9,21 мл/мин прием ЖЦ в течение 12 недель привел к снижению в сыворотке FGF23 на 142 пг/мл, в то время как у пациентов контрольной группы снижение было менее выраженным (на 67 пг/мл) [23].

В аналогичном исследовании, выполненном G. Block и соавт. (2015), у 149 больных с СКФ<60 мл/мин на фоне 12-недельного лечения ЖЦ уровень FGF23 в сыворотке снизился со 159 до 105 пг/мл [30].

Приведенные данные свидетельствуют, что содержащие железо ФСП не уступают другим фосфатбиндерам в способности корригировать гиперфосфатемию, на вызывая серьезных побочных реакций, что обеспечивает высокую комплаентность при их применении. Для назначения Velphoro практически не существует противопоказаний. ЦЖ не рекомендуют использовать больным с избыточными запасами железа.

В заключение приводим интересный факт, не получивший пока объяснений. У больных на хроническом гемодиализе дефицит железа обычно восполняется в/в введением, поскольку пероральный его прием часто вызывает диспепсию и отказ от лечения. Например, диализные больные для поддержания рекомендуемых показателей метаболизма железа должны ежедневно принимать по 8 таблеток железа сульфата (суммарно 195 мг элементарного Fe). В то же время в 8 таблетках ЖЦ содержится 1980 мг железа, а симптомы со стороны ЖКТ выражены значительно меньше и практически не вызывают необходимости в смене ФСП.

В настоящее время проводятся испытания других содержащих железо ФСП – iron-magnesium hydroxycarbonate, SBR759 (полимерный комплекс, содержащий Fe[III] и крахмал), ferric citrate уже применяется в клинике [31].