Генетические аномалии у больных множественной миеломой


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2018.2.11-14

Е.Н. Мисюрина, А.В. Мисюрин

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ; Москва, Россия; 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; Москва, Россия
У больных множественной миеломой обнаружена масса цитогенетических аномалий, имеющих прогностическое значение. К важным факторам неблагоприятного прогноза множественной миеломы относятся del 17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20), del 1q21, del 13. Мутации генов BRAF, KRAS, NRAS, характерные для разных злокачественных новообразований, обнаруживаются и у больных множественной миеломой. Новые методы секвенирования позволили обнаружить у больных множественной миеломой ранее не известные мутации генов SP140, ROBO1, FAM46C и EGR1. Критически значимой для патогенеза и прогноза множественной миеломы является гиперэкспрессия генов с-MYC, PAX и IRF-4. Прогностическое значение при множественной миеломе имеет активация экспрессии генов, кодирующих раково-тестикулярные антигены, в т.ч. PRAME, MAGE A1, MAGE A3, NY ESO1. Иммуногенность этих антигенов позволяет рассматривать их в качестве перспективной мишени для разработки иммунотерапии множественной миеломы.
Ключевые слова: раково-тестикулярный антиген, фактор прогноза, делеция, транслокация, иммунотерапия, мутация, множественная миелома
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

  1. Anderson K.C. Pathogenesis of myeloma. Annu. Rev. Pathol. 2011;6:249–274.
  2. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E. Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions. Nat. Rev. Cancer. 2002;2(3):175–187.
  3. Kosmas C., Stamatopoulos K., Papadaki T., Belessi C., Yataganas X., Anagnostou D., Loukopoulos D. Somatic hypermutation of immunoglobulin variable region genes: focus on follicular lymphoma and multiple myeloma. Immunol. Rev. 1998;162:281–292.
  4. Weiss B.M., Abadie J., Verma P. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood. 2009;113(22):5418–5422.
  5. Kyle R.A., Durie B.G., Rajkumar S., Landgren O., Blade J., Merlini G., Kröger N., Einsele H., Vesole D.H., Dimopoulos M., San Miguel J., Avet-Loiseau H., Hajek R., Chen W.M., Anderson K.C., Ludwig H., Sonneveld P., Pavlovsky S., Palumbo A., Richardson P.G., Barlogie B., Greipp P., Vescio R., Turesson I., Westin J., Boccadoro M. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010;24(6):1121–1127.
  6. Gertz M.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A., Greipp P.R., Litzow M.R., Henderson K.J., Van Wier S.A., Ahmann G.J., Fonseca R. Clinical implications of t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16.3;q32), and -17p13 in myeloma patients treated with high-dose therapy. Blood. 2005;106(8):2837–2840. Doi: 10.1182/blood-2005-04-1411.
  7. Gutiérrez N.C., Castellanos M.V., Martín M.L., Mateos M.V., Hernández J.M., Fernández M., Carrera D., Rosiñol L., Ribera J.M., Ojanguren J.M., Palomera L., Gardella S., Escoda L., Hernández-Boluda J.C., Bello J.L., de la Rubia J., Lahuerta J.J., San Miguel J.F. Prognostic and biological implications of genetic abnormalities in multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: t(4;14) is the most relevant adverse prognostic factor, whereas RB deletion as a unique abnormality is not associated with adverse prognosis. Leukemia. 2007;21(1):143–150. Doi: 10.1038/sj.leu.2404413.
  8. Ross F.M., Chiecchio L., Dagrada G., Protheroe R.K., Stockley D.M., Harrison C.J., Cross N.C., Szubert A.J., Drayson M.T., Morgan G.J. The t(14;20) is a poor prognostic factor in myeloma but is associated with long-term stable disease in monoclonal gammopathies of undetermined significance. Haematologica. 2010;95(7):1221–1225. Doi: 10.3324/haematol.2009.016329.
  9. Ross F.M., Avet-Loiseau H., Ameye G., Gutiérrez N.C., Liebisch P., O’Connor S., Dalva K., Fabris S., Testi A.M., Jarosova M., Hodkinson C., Collin A., Kerndrup G., Kuglik P., Ladon D., Bernasconi P., Maes B., Zemanova Z., Michalova K., Michau L., Neben K., Hermansen N.E., Rack K., Rocci A., Protheroe R., Chiecchio L., Poirel H.A., Sonneveld P., Nyegaard M., Johnsen H.E. Report from the European Myeloma Network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 201;97(8):1272–1277. Doi: 10.3324/haematol.2011.056176.
  10. Hanamura I., Stewart J.P., Huang Y., Zhan F., Santra M., Sawyer J.R., Hollmig K., Zangarri M., Pineda-Roman M., van Rhee F., Cavallo F., Burington B., Crowley J., Tricot G., Barlogie B., Shaughnessy J.D. Jr. Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantation. Blood. 2006;108(5):1724–1732.
  11. Rosiñol L., Carrió A., Bladé J., Queralt R., Aymerich M., Cibeira M.T., Esteve J., Rozman M., Campo E., Montserrat E. Comparative genomic hybridisation identifies two variants of smoldering multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005;130(5):729–732. Doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05673.x.
  12. Sonneveld P., Avet-Loiseau H., Lonial S., Usmani S., Siegel D., Anderson K.C., Chng W.J., Moreau P., Attal M., Kyle R.A., Caers J., Hillengass J., San Miguel J., van de Donk N.W., Einsele H., Bladé J., Durie B.G., Goldschmidt H., Mateos M.V., Palumbo A., Orlowski R. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955–2962. Doi: 10.1182/blood-2016-01-631200.
  13. Scheid C., Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G., van der Holt B., el Jarari L., Bertsch U., Salwender H., Zweegman S., Blau I.W., Vellenga E., Weisel K., Pfreundschuh M., Jie K.S., Neben K., van de Velde H., Duehrsen U., Schaafsma M.R., Lindemann W., Kersten M.J., Peter N., Hänel M., Croockewit S., Martin H., Wittebol S., Bos G.M., van Marwijk-Kooy M., Wijermans P., Goldschmidt H. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly gnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica. 2014;99:148–154.
  14. Lionetti M., Barbieri M., Todoerti K., Agnelli L., Marzorati S., Fabris S., Ciceri G., Galletti S., Milesi G., Manzoni M., Mazzoni M., Greco A., Tonon G., Musto P., Baldini L., Neri A. Molecular spectrum of BRAF, NRAS and KRAS gene mutations in plasma cell dyscrasias: implication for MEK-ERK pathway activation. Oncotarget. 2015;6(27):24205–24217. Doi: 10.18632/oncotarget.4434.
  15. Szabo A.G., Gang A.O., Pedersen M.Ø., Poulsen T.S., Klausen T.W., Nørgaard P. Overexpression of c-myc is associated with adverse clinical features and worse overall survival in multiple myeloma. Leuk. Lymphoma. 2016;57(11):2526–2534. Doi: 10.1080/10428194.2016.1187275.
  16. Ramakrishnan V., Kumar S. PI3K/AKT/mTOR pathway in multiple myeloma: from basic biology to clinical promise. Leuk. Lymphoma. 2018;11:1–11. Doi: 10.1080/10428194.2017.1421760.
  17. Tessoulin B., Eveillard M., Lok A., Chiron D., Moreau P., Amiot M., Moreau-Aubry A., Le Gouill S., Pellat-Deceunynck C. p53 dysregulation in B-cell malignancies: More than a single gene in the pathway to hell. Blood Rev. 2017;31(4):251–259. Doi: 10.1016/j.blre.2017.03.001.
  18. Chavan S.S., He J., Tytarenko R., Deshpande S., Patel P., Bailey M., Stein C.K., Stephens O., Weinhold N., Petty N., Steward D., Rasche L., Bauer M., Ashby C., Peterson E., Ali S., Ross J., Miller V.A., Stephens P., Thanendrarajan S., Schinke C., Zangari M., van Rhee F., Barlogie B., Mughal T.I., Davies F.E., Morgan G.J., Walker B.A. Bi-allelic inactivation is more prevalent at relapse in multiple myeloma, identifying RB1 as an independent prognostic marker. Blood Cancer J. 2017;7(2):e535. Doi: 10.1038/bcj.2017.12.
  19. Bolli N., Avet-Loiseau H., Wedge D.C. Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma. Nat. Commun. 2014;5(2997):1–17.
  20. Cobaleda C., Schebesta A., Delogu A., Busslinger M. Pax5: the guardian of B cell identity and function. Nat. Immunol. 2007;8(5):463–470.
  21. Shaffer A.L., Emre N.C., Lamy L., Ngo V.N., Wright G., Xiao W., Powell J., Dave S., Yu X., Zhao H., Zeng Y., Chen B., Epstein J., Staudt L.M. IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature. 2008;454(7201):226–231.
  22. Kortüm K.M., Langer C., Monge J., et al. Longitudinal analysis of 25 sequential sample-pairs using a custom multiple myeloma mutation sequencing panel (M(3P). Ann. Hematol. 2015;94(7):1205–1211. Doi: 10.1007/s00277-015-2344-9.
  23. Chapman M.A., Lawrence M.S., Keats J.J., Cibulskis K, Sougnez C., Schinzel A.C., Harview C.L., Brunet J.P., Ahmann G.J., Adli M., Anderson K.C., Ardlie K.G., Auclair D., Baker A., Bergsagel P.L., Bernstein B.E., Drier Y., Fonseca R., Gabriel S.B., Hofmeister C.C., Jagannath S., Jakubowiak A.J., et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature. 2011;471(7339):467–472.
  24. Pichiorri F., Suh S.S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan J.P., Munker R., Volinia S., Boccadoro M., Garzon R., Palumbo A., Aqeilan R.I., Croce C.M. MicroRNAs regulate critical genes associated with multiple myeloma pathogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105(35):12885–12890.
  25. Condomines M., Hose D., Raynaud P. Hundemer M., De Vos J., Baudard M., Moehler T., Pantesco V., Moos M., Schved J.F., Rossi J.F., Rème T., Goldschmidt H., Klein B. Cancer/testis genes in multiple myeloma: expression patterns and prognosis value determined by microarray analysis. J. Immunol. 2007;178:3307–3315.
  26. Lim S.H., Wang Z.Q., Chiriva-Internati M., Xue Y. Sperm protein 17 is a novel cancer-testis antigen in multiple myeloma. Blood. 2001;978:1508–1510.
  27. Pellat-Deceunynck С., Mellerin M.-P., Labarriere N., Jego G., Moreau-Aubry A., Harousseau J.L., Jotereau F., Bataille R. The cancer germ-line genes MAGE-1, MAGE-3 and PRAME are commonly expressed by human myeloma cells. Eur. J. Immunol. 2000;30:803–809.
  28. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Мисюрин A.B. Экспрессия гена PRAME при миеломной болезни. Терапевтический архив. 2004;7:35–40.
  29. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В., Варламова Е.В., Савченко В.Г. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52–57.
  30. Ghafouri-Fard S., Seifi-Alan M., Shamsi R., Esfandiary A. Immunotherapy in Multiple Myeloma Using Cancer-Testis Antigens. Iran. J. Cancer. PreVol. 2015;8(5):e3755:1–10.


Об авторах / Для корреспонденции

Мисюрина Е.Н. – к.м.н., руководитель гематологической службы ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ; Москва, Россия.
E-mail: misyurina_elena@mail.ru
Мисюрин А.В. – к.б.н., зав. лабораторией рекомбинантный опухолевых антигенов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. НН Блохина» МЗ РФ; Москва, Россия.


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа