Эффективность и безопасность применения первого российского оригинального эритропоэз-стимулирующего препарата длительного действия в терапии анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Результаты международного многоцентрового рандомизиро


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.2.6-15

В.Ю. Шило, Л.И. Алиханова, В.П. Бабич, К.А. Вишневский, И.В. Жданова, А.В. Зуев, О.В. Калачик, Л.И. Котова, А.Б. Леготин, А.Б. Сабодаш, В.Н. Сучков, Г.Ю. Тимоховская, Д.М. Торопилов, А.П. Тутин, С.В. Прилуцкий, Л.А. Федотова, Н.Г. Хадикова, М.А. Морозова, Д.Д. Болсун, Е.А. Докукина, Ю.Н. Линькова, Р.А. Иванов

1) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, Москва, Россия; 2) ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань, Россия; 3) ООО Медицинский центр «Нефрос», Новороссийск, Россия; 4) СПбГБУЗ «Городская больница № 15», Санкт-Петербург, Россия; 5) ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия; 6) ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова», Петрозаводск, Россия; 7) ГУ «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии», Минск, Россия; 8) БУЗ ОО «Областная клиническая больница», Омск, Россия; 9) СПбГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы», Санкт-Петербург, Россия; 10) ООО «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс», Санкт-Петербург, Россия; 11) СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница», Санкт-Петербург, Россия; 12) СПбГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», Санкт-Петербург, Россия; 13) Учреждение здравоохранения «4-я городская клиническая больница им. Н.Е. Савченко», Минск, Россия; 14) ООО «Купчинский центр амбулаторного диализа», Санкт-Петербург, Россия; 15) Учреждение здравоохранения «Минская ордена Трудового Красного Знамени областная клиническая больница», Минский район, агрогородок Лесной, Россия; 16) ООО «Нефролайн-Новосибирск», Новосибирск, Россия; 17) СПбГБУЗ «Николаевская больница», Санкт-Петербург, Россия; 18) ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Россия
Цель исследования. Определить терапевтически эффективную и безопасную дозу нового оригинального эритропоэз-стимулирующего препарата BCD-131 (пегилированный дарбэпоэтин) при его многократном использовании для лечения анемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на диализе.
Материал и методы. В международном многоцентровом рандомизированном открытом сравнительном клиническом исследовании II фазы приняли участие 75 пациентов с анемией на фоне терминальной ХПН, находившихся на диализе и регулярно получавших препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Исследование включило два этапа. На первом планировалось последовательное включение пациентов в три группы терапии исследуемым препаратом BCD-131 с эскалацией доз 1,05 мкг/кг, 1,7 мкг/кг и 2,75 мкг/кг и параллельное включение участников в группу препарата сравнения Мирцера. Препараты вводились 1 раз в месяц подкожно. В ходе первого этапа установлено, что дозы препарата BCD-131 1,05 мкг/кг и 1,7 мкг/кг обладают достаточным фармакодинамическим и клиническим эффектами, в связи с чем доза препарата BCD-131 2,75 мкг/кг не применялась в ходе дальнейшего исследования. На втором этапе первоначально включенные участники и вновь набранные пациенты (до достижения количества 25 человек в каждой из трех групп) продолжали получать терапию исследуемым препаратом BCD-131 в дозах 1,05 мкг/кг (группа 1), 1,7 мкг/кг (группа 2) и препаратом сравнения (группа 3) вплоть до 21-й недели.
Результаты. На протяжении 21 недели терапии cредний уровень гемоглобина у пациентов находился в пределах целевых значений при применении как обеих доз исследуемого препарата BCD-131, так и препарата Мирцера. Рассчитанный 95% ДИ для разницы средних арифметических значений показателя «изменение уровня гемоглобина» между группами 1 и 3 составил [-8,87; 4,47], что не превысило предустановленных границ эквивалентности 10,00 г/л и свидетельствует об эквивалентной эффективности исследуемого препарата BCD-131 в дозе 1,05 мкг/кг
и препарата сравнения Мирцера. Анализ безопасности продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий между группами исследуемого препарата и препарата сравнения по частоте и спектру зарегистрированных нежелательных явлений, в том числе связанных с терапией, а также тромботических осложнений. Формирования связывающих антител не было обнаружено ни у одного из пациентов.
Заключение. В клиническом исследовании II фазы определена терапевтическая доза нового эритропоэз-стимулирующего препарата пегилированного дарбэпоэтина BCD-131. Продемонстрирована эквивалентная эффективность исследуемого препарата BCD-131 в дозе 1,05 мкг/кг и препарата сравнения Мирцера. Препараты BCD-131 (обе дозы) и Мирцера продемонстрировали сопоставимый благоприятный профиль безопасности, хорошую переносимость и отсутствие иммуногенности.
Ключевые слова: BCD-131, пегилированный дарбэпоэтин, Мирцера, анемия, хроническая почечная недостаточность

Литература


  1. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение анемии при хронической болезни почек. Москва, 2014. [Klinicheskiye rekomendatsii. Diagnostika i lecheniye anemii pri khronicheskoy bolezni pochek. M., 2014. (In Russ.)
  2. Шило В.Ю. Новый эритропоэз-стимулирующий препарат Аранесп (дарбэпоэтин альфа) в коррекции анемии почечного генеза. Нефрология и диализ. 2007;9(3):1–9.
  3. Macdougall I.C., Padhi D., Jang G. Pharmacology of darbepoetin alfa. Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. Suppl 4. P. iv2–iv9.
  4. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Лечение анемии в онкологии: роль нового стимулятора эритропоэза Аранесп (дарбэпоэтин альфа). Современная онкология. 2007;9(3):69–74. [Babicheva L.G., Poddubnaya I.V. Treatment of anemia in oncology: the role of the new erythropoiesis stimulator Aranesp (darbepoetin alfa). Sovremennaya onkologiya. 2007; 9 (3): 69–74.(In Russ.)
  5. MacDougall I.C. CERA (continuous erythropoietin receptor activator): a new erythropoiesis-stimulating agent for the treatment of anemia. Curr. Hematol. Rep. 2005;4:436–440.
  6. Liu L., LiH., Hamilton S.R., Gomathinayagam S., Rayfield W.J., van Maanen M., Yin K.C., Hong L., Prueksaritanont T. The impact of sialic acids on the pharmacokinetics of a PEGylated erythropoietin. J. Pharm. Sci. 2012;101(12):4414–4418.
  7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02731469
  8. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: 2009 (v4.03: June 14, 2010) U.S. Department of health and human services National Institutes of Health National Cancer Institute. https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.
  9. Locatelli F., Villa G., de Francisco A.L.M., et al. Effect of a continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) on stable haemoglobin in patients with CKD on dialysis: once monthly administration. Current medical research and opinion, 2007;23:969–979.
  10. EMEA. Scientific discussion. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000739/WC500033669.pdf
  11. Chow S.C., Shao J., Wang H. Sample Size Calculations in Clinical Research, 2nd Edition, Chapman & Hall/CRC, 2008.
  12. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=10238ab1-0e62-44da-acca-01aaa33a659c&t=
  13. Moher D.,1 Hopewell S., F Schulz K., Montori V., Gøtzsche P., Devereaux P., Elbourne D., Egger M., Altman D. CONSORT 2010. Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:869 р. Doi: 10.1136/bmj.c869.
  14. Tenny S/, Gossman W/G. Evidence Based Medicine (EBM)
  15. Rajiv Agarwal, Mechanisms and mediators of hypertension induced by erythropoietin and related molecules. Nephrology Dialysis Transplantation. 2018;33(10):1690–1698. Doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gfx324
  16. Kato S., Chmielewski M., Honda H., Pecoits-Filho R., Matsuo S., Yuzawa Y., Tranaeus A., Stenvinkeland P., Lindholm B. Aspects of Immune Dysfunction in End-stage Renal Disease. CJASN. 2008;3(5):1526–1533. Doi: https://doi.org/10.2215/CJN.00950208
  17. Lepe-Zúñiga JL, Morales-Molina P, García-Nandayapa GA. End stage renal disease lymphopenia; characterization and clinical correlation. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. 2016;54(4):446–453.
  18. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/trainingcourses/definitions.pdf


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи:
Шило В.Ю. – к.м.н., доцент кафедры нефрологии ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, медицинский директор сети диализных клиник Б. Браун Авитум в РФ; Москва, Россия. E-mail: nephrolog@gmail.com


Бионика Медиа