Эффективность и безопасность этелкальцетида по сравнению с цинакальцетом для пациентов, получающих гемодиализ с вторичным гиперпаратиреозом. Результаты проспективного рандомизированного исследования


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.2.34-40

Е.В. Шутов, Г.В. Котлярова, К.М. Лысенко, Г.В. Рябинская, С.В. Лашутин, И.А. Маркелова, С.Ю. Рублева

1) ГБУЗ городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва, Россия; 2) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Цель исследования. Лечение вторичного гиперпаратиреоза – одна из главных задач в коррекции минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Однако результаты терапии вторичного гиперпаратиреоза до сих пор остаются неудовлетворительными. Проведена оценка эффективности и безопасности этелкальцетида (в/в путь введения) по сравнению с цинакальцетом (прием внутрь). В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании оценивалось влияние 26-недельного лечения кальцимиметиками на показатели минерально-костных нарушений (МКН).
Материал и методы. В исследуемую группу были включены 50 стабильных пациентов, получавших гемодиализ, с вторичным гиперпаратиреозом (ПТГ—300пг/мл) и уровнем скорректированного Са больше 2,2 ммоль/л, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения этилкальцитидом (n=25) или цинакальцетом (n=25) в течение 26 недель. У всех пациентов ежемесячно оценивались уровни P, Ca, интактного паратгормона (иПТГ), щелочной фосфатазы (ЩФ). Уровни FGF-23, протеина Клото и склеростина исследовались 1 раз в 3 месяца. Доза обоих препаратов корректировалась в соответствии с уровнем сывороточного иПТГ.
Результаты. Терапия цинакальцетом и этелкальцетидом привела к значительному снижению уровня иПТГ в сыворотке крови –
с 613,1±235,1 до 302,2± 205,1 пг/мл (р<0,01) и с 718,2± 272,3 до 320,1± 292,5 пг/мл (р<0,01), на 50,2 и 55,4%, соответственно к концу исследования. Отмечено достоверное снижение уровней скорректированного Са в обеих группах: в группе этелкальцетида с 2,25±0,12 до 2,06±0,18 (р<0,05), в группе цинакальцета с 2,23±0,12 до 2,04±0,21ммоль/л (р<0,05). Не было зарегистрировано существенного изменения в уровнях Р. Уровень ЩФ значимо снизился у всех исследуемых больных: в группе цинакальцета (со 178,7±116,8 до 78,9±34,1 ЕД/л; р<0,05 ) и в группе этелкальцетида (со 170,3±115,7 до 75,8±30,8 ЕД/л, р<0,05). Было отмечено значимое увеличение уровней белка Клото к концу исследования – с 17,9±5,0 до 57,1±9,3 (р<0,05) и с 17,6±3,7 до 91,6±16,2 пг/мл (р<0,05) соответственно в группе цинакальцета и этелкальцетида. Изменения FGF-23 и склеростина к 6-му месяцу достигли статистически значимых изменений только в группе этелкальцетида, уровень FGF-23 снизился c 42,7±12,2 до 23,0±12,3 пг/мл, уровень склеростина повысился с 1,59±0,31 до 2,20±0,33 нг/мл (р<0,05). Во время исследования 2 пациента в группе цинакальцета выбыли из-за симптомов диспепсии и 1 пациент в группе этелкальцетида выбыл из-за гипокальциемии.
Заключение. Этелкальцетид и цинакальцет – эффективные препараты, снижающие уровень ПТГ. Лечение этилкальцитидом в отличие от цинакальцета сопровождалось значимым повышением уровня склеростина и снижением FGF-23, что может благотворно влиять на исходы и требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: минерально-костные нарушения, кальцимиметики, вторичный гиперпаратиреоз, гемодиализ
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M., et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol 2004;15:2208–18.

  2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Working Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;113(Suppl.):S1–130.

  3. Wesseling-Perry K., Pereira R.C., Tseng C.H., et al. Early skeletal and biochemical alterations in pediatric chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;7:146–52.

  4. Drueke T.B., Massy Z.A. Changing bone patterns with progression of chronic kidney disease. Kidney Int. 2016;89:289–302.

  5. Graciolli F.G., Neves K.R., Barreto F., et al. The complexity of chronic kidney disease-mineral and bone disorder across stages of chronic kidney disease. Kidney Int. 2017;91:1436–46.

  6. Barker S.L., Pastor J., Carranza D., et al. The demonstration of alphaKlotho deficiency in human chronic kidney disease with a novel synthetic antibody. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2015;30:223–33.

  7. Nakatani T., Sarraj B., Ohnishi M., et al. In vivo genetic evidence for klotho-dependent, fibroblast growth factor 23 (Fgf23) – mediated regulation of systemic phosphate homeostasis. FASEB J.: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2009;23:433–41.

  8. Cunningham J, Locatelli F, Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6:913–21.

  9. Block G.A., Martin K.J., de Francisco A.L., et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2004;350:1516–25.

  10. Goldsmith D., Covic A., Vervloet M., et al. Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease (CKD-MBD) working group and the European Renal Best Practice (ERBP) advisory board; Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease CKD-MBD working group and the European Renal Best Practice ERBP advisory board. Should patients with CKD stage 5D and biochemical evidence of secondary hyperparathyroidism be prescribed calcimimetic therapy? An ERA-EDTA position statement. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:698–700.

  11. Ketteler M., Block G.A., Evenepoel P., et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int 2017;92:26–36. Erratum in: Kidney Int. 2017;92:1558.

  12. Custódio M.R., Canziani M.E., Moyses R.M., et al.

  13. Block G.A., Bushinsky D.A., Cheng S., et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: A randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(2):156–64.

  14. Block G.A., Bushinsky D.A., Cunningham J., et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017; 317(2): 146–155.

  15. Martin K.J., Pickthorn K., Huang S., et al. AMG 416 (velcalcetide) is a novel peptide for the treatment of secondary hyperparathyroidism in a single-dose study in hemodialysis patients. Kidney Int. 2014;85(1):191–7.

  16. KDIGO Workgroup. KDIGO 2017 clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD-MBD) 2017

  17. Akira Mima, Kosuke Tansho, Dai Nagahara, Kenji Watase Treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on hemodialysis using a novel synthetic peptide calcimimetic, etelcalcetide: a short-term clinical study. J. Int. Med. Res. 2018;46(11):4578–85.

  18. Palmer S.C., Mavridis D., Johnson D.W., et al. Comparative Effectiveness of Calcimimetic Agents for Secondary Hyperparathyroidism in Adults: A Systematic Review and Network Meta-analysis. . Am. J. Kidney Dis. 2020;76(3):321–30.

  19. Block G.A., Bushinsky D.A., Cheng S., et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(2):156–64.

  20. Regidor D.L., Kovesdy C.P., Mehrotra R., et al. Serum alkaline phosphatase predicts mortality among maintenance hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;19:2193–203.

  21. Beddhu S., Ma X., Baird B., et al. Serum alkaline phosphatase and mortality in African Americans with chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;4:1805–10.

  22. Blayney M.J., Pisoni R.L., Bragg-Gresham J.L., et al. High alkaline phosphatase levels in hemodialysis patients are associated with higher risk of hospitalization and death. Kidney Int. 2008;74(5):655–63. doi:10.1038/ki.2008.248.

  23. Yamashita T., Shizuku J., Ohba T., et al. Serum alkaline phosphatase levels and mortality of chronic hemodialysis patients. Int. J. Clin. Med. 2011;2:388–93.

  24. Shantouf R., Kovesdy C.P., Kim Y., et al. Association of serum alkaline phosphatase with coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;4:1106–14.

  25. Beige J., Wendt R., Girndt M., et al. Association of serum alkaline phosphatase with mortality in non-selected European patients with CKD5D: an observational, three-centre survival analysis. BMJ. Open. 2014;4(2):e004275.

  26. Yu Fan, Xin Jin, Menglin Jiang, et al. Elevated serum alkaline phosphatase and cardiovascular or all-cause mortality risk in dialysis patients: A meta-analysis Sci. Rep. 2017;7:13224.

  27. Moester M.J., Papapoulos S.E., Lowik C.W., et al. Sclerostin: Current knowledge and future perspectives. Calcif. Tissue Int. 2010;87:99–107.

  28. Khosla S., Westendorf J.J., Oursler M.J. Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures. J. Clin. Invest. 2008;118:421–8.

  29. Sato M., Hanafusa N., Kawaguchi H., et al. A Prospective Cohort Study Showing No Association Between Serum Sclerostin Level and Mortality in Maintenance Hemodialysis Patients. Kidney Blood Press. R. 2018;43:1023–33.

  30. Nowak A., Artunc F., Serra A.L., Pollock E., et al. Is This a Useful Long-Term Mortality Parameter in Prevalent Hemodialysis Patients? Kidney Blood Press R. 2015;40:266–76. doi: 10.1159/000368502.

  31. Delanaye P., Krzesinski J.M., Warling X., et al. Clinical and Biological Determinants of Sclerostin Plasma Concentration in Hemodialysis Patients. Nephron Clin. Pract. 2014;128:127–34.

  32. Drechsler C., Evenepoel P., Vervloet M.G., et al. High levels of circulating sclerostin are associated with better cardiovascular survival in incident dialysis patients: Results from the NECOSAD study. Nephrol. Dial. Transpl. 2015;30:288–93.

  33. Jean G., Chazot C., Bresson E., Zaoui E., Cavalier E. High Serum Sclerostin Levels Are Associated with a Better Outcome in Haemodialysis Patients. Nephron. 2016;132:181–90.

  34. Wang X.R., Yuan L.A., Zhang J.J., et al. Serum sclerostin values are associated with abdominal aortic calcification and predict cardiovascular events in patients with chronic kidney disease stages 3-5D. Nephrol. 2017;22:286–92.

  35. Goncalves F.L.C., Elias R.M., dos Reis L.M., et al. Serum sclerostin is an independent predictor of mortality in hemodialysis patients. BMC. Nephrol. 2014;15:190. doi: 10.1186/1471-2369-15-190.

  36. Persy V., D’Haese P. Vascular calcification and bone disease: The calcification paradox. Trends Mol. Med. 2009;15:405–16.

  37. De Mare A., Maudsley S., Azmi A., et al. Sclerostin as Regulatory Molecule in Vascular Media Calcification and the Bone-Vascular Axis. Toxins. 2019;11:428.

  38. Viaene L., Behets G.J., Claes K., et al. Sclerostin: Another bone-related protein related to all-cause mortality in haemodialysis? Nephrol. Dial. Transpl. 2013;28:3024–30.

  39. Bisson S.K., Ung R.V., Picard S., et al. High calcium, phosphate and calcitriol supplementation leads to an osteocyte-like phenotype in calcified vessels and bone mineralisation defect in uremic rats. J. Bone Miner. Metab. 2019;37:212–23.

  40. Saag K.G., Petersen J., Brandi M.L., et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevent ion in Women with Osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2017;377(15):1417–27.

  41. Isakova T., Wahl P., Vargas G.S., et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79(12):1370–8.

  42. Poelzl G., Trenkler C., Kliebhan J., et al. FGF23 is associated with disease severity and prognosis in chronic heart failure. Eur. J. Clin. Invest. 2014;44(12):1150–8.

  43. Wolf M., Block G.A., Chertow G.M., et al. Effects of etelcalcetide on fibroblast growth factor 23 in patients with secondary hyperparathyroidism receiving hemodialysis. Clin. Kidney J. 2020;13(1):75–84.

  44. Sawires H.K., Essam R.M., Morgan M.F., et al. Serum klotho: relation to fibroblast growth factor-23 and other regulators of phosphate metabolism in children with chronic kidney disease. Nephron. 2015;129(4):293–9.

  45. Komaba H., Koizumi M., Tanaka H., et al. Effects of cinacalcet treatment on serum soluble Klotho levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27(5):1967–9.


Об авторах / Для корреспонденции

Евгений Викторович Шутов – д.м.н., профессор, руководитель Межокружного нефрологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Галина Владимировна Котлярова — к.м.н., зав. отделением гемодиализа, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Ксения Марковна Лысенко – врач-нефролог, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Галина Владимировна Рябинская – к.м.н., врач-лаборант, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Сергей Витальевич Лашутин – к.м.н., врач-нефролог, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Ирина Анатольевна Маркелова – врач-нефролог, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия
Светлана Юрьевна Рублева – врач-нефролог, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа