Антикоагуляция на гемодиализе: перспективы применения низкомолекулярных гепаринов в оптимизации диализа


К.А. Вишневский 1, А.Ю. Земченков 1,2, Р.П. Герасимчук 1

1 ГБУЗ «Городская Мариинская больница» - Городской нефрологический центр, Санкт-Петербург; 2 Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова, кафедра внутренних болезней и нефрологии Вишневский К.А., Герасимчук Р.П. – врачи отделения диализа СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница»
Представлено значение низкомолекулярных гепаринов для антикоагуляции при гемодиализе; приведены результаты собственных клинических исследований, демонстрирующих их преимущества перед нефракционированным гепарином.

Проблема адекватной антикоагуляции во время процедуры гемодиализа имеет столь же длительную историю, как и сама история заместительной почечной терапии. При проведении первых процедур гемодиализа в клинической практике в 1924 г. немецкий врач Джордж Хаас в качестве антикоагулянта применял ингибитор тромбина гирудин, который имеет выраженную антигенную активность и вызывает прежде всего пирогенную реакцию, что не обеспечивало должной безопасности данной процедуры. В 1927 г. Джон Хаас впервые применил во время процедуры гемодиализа гепарин, и это стало началом новой эры в развитии заместительной почечной терапии.

Процесс тромбообразования в экстракорпоральном гемодиализном контуре связан с активацией каскада свертывающей системы плазмы крови и тромбоцитов. Контактная активация высокомолекулярных белков плазмы кининогена и прекаликреина приводит к последующей активации фактора XII. Фактор XIIа активирует фактор XI, который в свою очередь активирует фактор IX, образующий комплекс с активированным фактором VIII. В то же время активация периферических лейкоцитов и моноцитов способствует высвобождению мощных источников тканевого фактора, связывающегося с активированным фактором VII. Комплекс IXa–VIIIa совместно с комплексом ТФ–VIIа активирует фактор X. Конверсия протромбина в тромбин происходит после активации кофактора V, а тромбин конвертирует фибриноген в фибрин, который при полимеризации образует нерастворимый тромб. Так как активированный фактор X в свою очередь активирует фактор VII, а тромбин – фактор XI, происходит усиленная активация фактора X, занимающего центральное место в каскаде [1, 2] (см. рисунок).

Антикоагуляционный эффект нефракционированного гепарина (НФГ) связан с активацией антитромбина, являющегося естественным антикоагулянтом, связывающим некомплексный активированный фактор II (тромбин), активированные факторы X, IX и XI, но преимущественно его действие обусловлено связыванием факторов II и X. Молекулярная масса большинства фармакологических НФГ – около 12–15 кДа, и они содержат около 45 высокосульфатированных сахаридных групп. НФГ вырабатывают из слизистой оболочки кишечника свиней или из легких крупного рогатого скота.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают путем обработки НФГ химически или ферментативно с целью уменьшения длины полисахаридных цепей, в результате чего получаются препараты с ограниченным молекулярно-массовым распределением – как правило, около 5 кДа. Например, эноксапарин получают обработкой НФГ химически – путем бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, а тинзапарин вырабатывается путем ферментативной деполимеризации НФГ гепариназой. В отличие от НФГ, который одинаково ингибирует активированный фактор X и тромбин, НМГ имеют значительно большую активность в отношении фактора X. Отношение активности анти-Ха к анти-IIа является одной их характеристик различных НМГ и определяет их антитромботическое действие (см. таблицу). Меньшее воздействие на активность тромбина позволяет рассчитывать на меньшую выраженность серьезных геморрагических осложнений. На текущий момент наибольшее значение анти-Ха/анти-IIa среди НМГ имеет бемипарин натрия – препарат Цибор®, производство Испании (только данапароид имеет больший коэффициент – 22, но он не является, строго говоря, НМГ и отсутствует на российском рынке). Он также характеризуется наименьшим молекулярным весом и наибольшим временем полужизни [3].

Это различие в точках приложения антикоагуляционной активности НФГ и НМГ определяет и различие в способах оценки эффективности и выбора дозы. НФГ дозируется по достижению увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Считается, что в начале диализа удлинение должно составлять 80 % от исходной величины (25–40 секунд), в конце сеанса – 40 %. Поскольку для НМГ основной является анти-Ха-фактор-активность, именно ее оценка могла бы служить критерием дозирования, но она технически сложна и в рутинной практике не проводится. Кроме того, существуют данные, будто она слабо коррелирует с биологическим эффектом НМГ [4]. Тем не менее имеются убедительные свидетельства эффективности и безопасности стандартных режимов назначения НМГ. Считается, что к концу сеанса диализа активность Ха-фактора не должна превышать 0,4 МЕ/мл. Из 260 сеансов только в 4% из них было отмечено превышение этого порога при стандартной дозе НМГ [5], при этом отмечено 4 эпизода "малых" кровотечений и 6 эпизодов продолжительной невозможности остановки кровотечения из места пункции фистулы (требовалась компрессия места пункции более 15 минут). В рутинной клинической практике центров гемодиализа дозу НМГ принято корригировать в зависимости от наличия коагуляционных осложнений процедур, таких как тромбообразование в экстракорпоральном контуре, и от времени кровотечения из мест пункции фистулы после сеанса гемодиализа [6].

В нашем коротком перекрестном исследовании в двух группах пациентов по 20 человек оценивалась частота кровотечений/тромбозов при использовании НФГ и НМГ. Группы были сопоставлены по полу и возрасту (56 ± 12 лет), основному диагнозу, длительности заместительной почечной терапии (58 ± 11 месяцев); в группах не различались доли полисульфоновых диализаторов разной площади, средние скорости ультрафильтрации, а также уровни гемоглобина (111 ± 8 г/л), доли пациентов на терапии эритропоэтином (82 %) и средняя доза эритропоэтина (77 МЕ/кг/нед).

В ходе исследования все пациенты лечились по 4 часа 3 раза в неделю; в качестве сосудистого доступа у всех пациентов использовалась артериовенозная фистула. Через 2 месяца группы были переведены с НФГ на НМГ или наоборот. НФГ использовался по стандартной методике болюсного введения; НМГ назначался в стандартной дозе (по 60 мг эноксапарина натрия в инъекционный порт артериальной магистрали в начале сеанса). За 4 месяца наблюдения не зафиксировано тромбирования экстракорпорального контура или значительных кровотечений (например, желудочно-кишечных). Частота "малых" кровотечений (в качестве которых рассматривались эпизоды длительной кровоточивости из места пункции фистулы более 15 минут, носовые кровотечения, кровоточивость десен) не различалась статистически и составляла 41 и 31 эпизод на 1000 сеансов для НМГ и НФГ соответственно (χ2-тест, р = 0,23). Перевод пациентов двух групп с НФГ на НМГ или наоборот не привел к изменению обеспеченной дозы диализа, оцененной как средняя величина за два месяца лечения в соответствующем периоде: при переводе НФГ→НМГ изменение Kt/V составило +0,03 ± 0,08; при обратном переводе НМГ→НФГ изменение Kt/V составило -0,02 ± 0,06 (р > 0,5 в обоих случаях) при средней обеспеченной дозе диализа Kt/V 1,41 ± 0,18. Результаты исследования указывали на возможность снижения дозы НМГ по отношению к рекомендованной (1 мг/кг) в условиях избранных режимов диализа/используемых мембран, на что указывают и другие исследователи [6, 7]. Например, в испанском исследовании антикоагуляции при гемодиализе медиана дозы НМГ при длительности сеанса не менее 4 часов составила 3870 МЕ. Данное исследование является одним их самых крупных: базой его проведения стали 87 (6093 пациента) взрослых и 2 педиатрических диализных центра. НМГ применяли к 51,5 % пациентов достоверно чаще в государственных по сравнению с частными медицинскими учреждениями (64,2 против 46,1 %, р < 0,001). Интересно, что 21,8 % диализных центров использовали только НМГ, что косвенно свидетельствует о том, что данный вид гепаринов может быть единственным, используемым пациентами, находящимися на программном гемодиализе. Риск кровотечений при этом достоверно возрастал только у пациентов, получавших пероральные антикоагулянты [7].

Результаты наблюдательного исследования и последующего наблюдения также послужили в Санкт-Петербурге основанием к изменению практики централизованной закупки НМГ по системе Дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО): вместо ранее закупавшегося препарата в единой дозе 60 мг в шприце последующие поставки велись в разделенной дозе по 40 и 20 мг в шприце (из которых можно было составить дозы 40, 60, а также 80 мг не более чем 1–2 шприцами, не прибегая к нерациональному использованию препарата). Анализ последующего потребления шприцев с различными дозами НМГ по системе ДЛО в целом по городу (в части, адресованной пациентам на заместительной почечной терапии) показал, что не менее 25 % пациентов, получавших НМГ в качестве антикоагулянта на гемодиализе, были переведены на меньшие дозы (40 мг) НМГ. В последующие годы заказ шприцев с дозой 20 мг был, соответственно, сокращен.

Другое принципиальное отличие заключается в следующем: НФГ метаболизируется печеночным и почечным механизмами, в то время как НМГ зависят только от почечного клиренса. Таким образом, больные почечной недостаточностью имеют потенциальный риск развития кровотечений за счет снижения почечного клиренса НМГ и более выраженного антикоагуляционного эффекта. Тем не менее было показано, что применение НМГ на гемодиализе ассоциировалось с меньшим, чем НФГ, количеством эпизодов кровотечений [8]. Возможно, это связано с меньшим связыванием НМГ с тромбоцитами и меньшим проявлением дисфункции тромбоцитов.

Антикоагулянтная активность гепарина обусловлена не только опосредованной антитромбином-III ингибицией тромбина и Ха-фактора (в меньшей степени – других факторов свертывания), но и стимуляцией высвобождения из эндотелия ингибитора тканевого фактора (TFPI), подавляющего активность внешнего (контактного) механизма коагуляции. Запасы TFPI в эндотелиальных клетках могут истощаться в связи с длительным применением гепарина в ходе сеансов гемодиализа. В небольшом, но достаточно продолжительном (6 месяцев) рандомизированном исследовании продемонстрированы меньшие проявления внутрисосудистого свертывания в группе пациентов на НМГ, что позволило авторам предполагать большую эффективность НМГ по сравнению с НФГ в отношении признаков внутрисосудистой гиперкоагуляции.

В качестве вероятной причины названо меньшее истощающее влияние НМГ на эндотелиальный пул TFPI [9], что находит подтверждение и в других публикациях [10]. Кроме того, если НМГ приводили лишь к преходящему снижению ингибитора активатора плазминогена-1 и тромбомодулина, то НФГ приводил к заметному истощению их запасов, что может быть причиной развития нежелательной гиперкоагуляции и риска тромбообразования [11].

НФГ активирует фермент липопротеинлипазу, что может сопровождаться увеличением сывороточной концентрации триглицеридов. В свою очередь перевод с терапии НФГ на НМГ улучшал липидный профиль у гемодиализных пациентов [12]. Было также показано, что назначение НМГ вместо НФГ уменьшало эффект потери костной массы, выявляемый при денситометрии [13]. Гепарин имеет свойство уменьшать секрецию альдостерона надпочечниками, и было выявлено, что даже у пациентов с анурией это может влиять на выведение калия кишечником и приводить к гиперкалиемии [14]. Еще одним редким, но грозным осложнением применения гепаринов является гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ-II), вызываемая образованием антител к комплексу гепарин – антигепариновый фактор тромбоцитов. Считается, что частота встречаемости этого осложнения при использовании НФГ составляет 1–3 %, в то время как при применении НМГ – меньше 1 % [15].

К одной из потенциальных отрицательных особенностей применения НМГ по сравнению с НФГотносится отмеченная выше трудность лабораторного мониторинга антикоагуляционного эффекта [16]. Другой отрицательной особенностью применения НМГ является отсутствие для этих препаратов специфического антидота. Протамина сульфат, являющийся антидотом для НФГ, малоэффективен в отношении НМГ – в особенности для препаратов с высоким коэффициентом активности анти-Ха/анти-IIа. Кроме того, значение имеет возможность удаления НМГ при лечении гемодиафильтрацией (ГДФ) или применения high flux мембран. Тем самым увеличивается риск тромбоза экстракорпорального контура, особенно в сочетании с выраженной гемоконцентрацией в венозном конце диализатора в ходе ГДФ, однако степень увеличения этого риска изучена недостаточно. В исследовании Stefánsson et al. сообщалось о значимо большей дозе НМГ при терапии ГДФ по сравнению с гемодиализом [17], в то время как в испанском исследовании антикоагуляции при гемодиализе дозы как НМГ, так и НФГ не различались при использовании низко/высокопоточного диализа или он-лайн ГДФ; при этом для проведения ГДФ НМГ использовался в 2 раза чаще [7].

Альтернативой применения гепаринов в качестве антикоагуляционной терапии на гемодиализе является региональная цитратная антикоагуляция. Механизмом действия цитрата в качестве антикоагулянта является связывание в экстракорпоральном контуре ионизированного кальция, необходимого для активации каскада свертывания. Этот метод весьма непрост в своей реализации и может вызывать различные осложнения, такие как гипокальциемия и метаболический алкалоз, и на текущий момент рекомендован к применению только больными с высоким риском кровотечения или с продолжающимся кровотечением наряду с безгепариновым диализом [1]. Перспективную группу антикоагуляционных препаратов составляют гепариноиды, которые по своей структуре являются сульфатированными мукополисахаридами и относятся к гликозаминогликанам и пентасахаридам. В практике гемодиализа известно применение препарата фондапаринукс натрия [18], который является синтетическим ингибитором активированного фактора X и в своей пентасахаридной структуре схож с НФГ и НМГ, но обладает меньшим количеством отрицательно заряженных сульфатных групп, с чем связана возможность его безопасного применения пациентами с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией [19]. Однако данные о применении гепариноидов на гемодиализе на текущий момент весьма ограничены,и требуются дальнейшие исследования для подтверждения их эффективности и изучения профиля безопасности.

Еще одной альтернативой традиционного применения гепарина служит использование специально созданных гепаринизированных диализных мембран. Их применение позволяет двум третям пациентов снижать дозу как НМГ, так и НФГ наполовину (с 64 ± 14 до 35 ± 12 МЕ/кг, p < 0,0001 и с 82 ± 18 до 46 ± 13 МЕ/кг, p < 0,0001 соответственно) [20]. Критерием прекращения дальнейшего снижения дозы гепаринов в исследовании был рост венозного давления, а также снижение качества отмывки диализатора и системы после диализа.

Что же касается сравнительной стоимости НФГ и НМГ, то в первые годы выхода на фармакологический рынок стоимость НМГ была значимо выше. На текущий момент цена НМГ также может показаться более высокой по сравнению с НФГ, однако эта цена включает стоимость предзаполненного шприца, предусматривающего одно болюсное введение сестринским персоналом, в отличие от НФМ, введение которого требует значимо больших трудозатрат, связанных с выполнением начального болюса и приготовлением раствора для дальнейшего помпового введения или повторного болюса.

Помимо этого стоит учитывать стоимость терапии возможных осложнений от применения НФГ, частота встречаемости которых, как было показано ранее, намного выше, чем у НМГ [21]. Основываясь на многочисленных клинических исследованиях, авторы Европейских рекомендаций по оптимальной практике гемодиализа рекомендуют предпочтительно использовать НМГ по сравнению с НФГ, обозначая этот тезис как рекомендацию с высокой степенью доказательности [1, 2].


Литература


1. European Best Practice Guidelines. Section V. Chronic intermittent haemodialysis and prevention of clotting in the extracorporal system. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(Suppl. 7):63–71.

2. Европейские рекомендации по оптимальной практике гемодиализа (часть 1). Нефрология и диализ. 2005; (Прил.):65–74.

3. Martínez-González J., Rodríguez C. New challenges for a second-generation low-molecular-weight heparin: focus on bemiparin. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8(5):625–634.

4. Greaves M. Control of anticoagulation subcommittee of the scientific and standardization committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Limitations of the laboratory monitoring of heparin therapy. Scientific and standardization committee communications on behalf of the control of anticoagulation subcommittee of the scientific and standardization committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Thromb. Haemostst. 2002; 87: 163–164.

5. Kirwan C.J., Baig Z.F., Platton S. et al. Anti-Xa Activity Supports Using a Simple Dosing Algorithm for Tinzaparin for Anticoagulation in Hemodialysis. Nephron. Clin. Pract. 2013; 123(1–2):7–12.

6. Davenport A., Lai K.N., Hertel J. et al. Anticoagulation. In: Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS (eds). Handbook of Dialysis, 4th edn. Amsterdam: Wolters Kluwer Health. 2007; 204–218.

7. Herrero-Calvo J.A., González-Parra E., Pérez-García R. et al. Spanish study of anticoagulation in haemodialysis. Nefrologia. 2012; 32(2):143–152.

8. Lim W., Cook D.J., Crowther M.A. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for haemodialysis patients with end stage renal failure: A meta-analysis of randomised controlled trials. J. Am. Soc. Nephrol. 2004;

15: 192–206.

9. Козловская Н.Л., Котлярова Г.В., Сафонов В.В. и соавт. Влияние нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов на параметры внутрисосудистого свертывания крови у больных, получающих лечение программным гемодиализом. Нефрология и диализ. 2007; Т. 9. № 1.

10. Naumnik B., Borawski J., Mysliwiec M. Different effects of enoxaparin and unfractionated heparin on extrinsic blood coagulation during haemodialysis: a prospective study. Nephrol Dial Transplant 2003;18(7):1376–1382.

11. Naumnik B., Pawlak K., Mysliwiec M. Unfractionated heparin but not enoxaparin causes delayed plasma PAI-1 depletion in hemodialysis patients: a prospective study. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2009; 15(1):84–91.

12. Deuber H.J., Schulz W. Reduced lipid concentrations during four years of dialysis with low molecular weight heparin. Kidney Int. 1991; 40: 496–500.

13. Lai K.N., Ho K., Cheung R.C. et al. Effect of low molecular weight heparin on bone metabolism and hyperlipidaemia in patients on maintenance haemodialysis. Int. J. Artif. Organs. 2001; 24: 447–455.

14. Oster J.R., Singer I., Fishman L.M. Heparin induced aldosterone suppression and hyperkalemia. Am. J. Med. 1995; 98: 575–86.

15. Charif R., Davenport A. Heparin-induced thrombocytopenia: An uncommon but serious complication of heparin use in renal replacement therapy. Hemodial. Int. 2006; 10:235–240.

16. Шило В. Ю., Хасабов Н. Н., Денисов А. Ю. Низкомолекулярные гепарины у больных на программном гемодиализе: опыт применения фраксипарина. Нефрология и диализ. 2006. 8(2):184–188.

17. Stefánsson B.V., Abramson M., Nilsson U. et al. Hemodiafiltration Improves Plasma 25-Hepcidin Levels: A Prospective, Randomized, Blinded, Cross-Over Study Comparing Hemodialysis and Hemodiafiltration. Nephron Extra.

2012; 2:55–65.

18. Sombolos K.I., Fragia T.K., Gionanlis L.C. et al. Use of fondaparinux as an anticoagulant during hemodialysis: a preliminary study. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46(4):198–203.

19. Dager W.E., Andersen J., Nutescu E. Special considerations with fondaparinux therapy: heparin-induced thrombocytopenia and wound healing. Pharmacotherapy 2004; 24(7pt 2):88–94S.

20. Kessler M., Gangemi C., Gutierrez Martones A. et al. Heparin-grafted dialysis membrane allows minimal systemic anticoagulation in regular hemodialysis patients: a prospective proof-of-concept study. Hemodial Int. 2013; 17(2):282–293.

21. Шило ВЮ. Низкомолекулярные гепарины в гемодиализе: многолетний опыт применения далтепарина. Клиницист. 2008; 2:55–61.


Об авторах / Для корреспонденции


Вишневский К.А. – врач отделения диализа СПб ГБУЗ "Городская Мариинская больница";
Герасимчук Р.П. – врач отделения диализа СПб ГБУЗ "Городская Мариинская больница";
Земченков А.Ю. – зав. отделением диализа СПб ГБУЗ "Городская Мариинская больница", доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова.
E-mail: kletk@inbox.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа