Генетический профиль пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2022.2.25-32

Е.С. Иванова, Е.С. Столяревич, О.Н. Котенко, В.Е. Виноградов, Л.Ю. Артюхина, Н.Ф. Фролова, П.А. Шаталов, В.В. Ильинский

1) Московский городской научно-практический центр нефрологии и патологии трансплантированной почки «ГБУЗ ГКБ No 52» ДЗМ, Москва, Россия; 2) Кафедра нефрологии ФПДО ФГБУ ФГОУ «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия; 3) ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ, Обнинск, Россия; 4) ООО «Генотек», Москва, Россия
Целью настоящего исследования стал анализ спектра генетических мутаций у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС).
Материал и методы. Ретроспективное исследование по результатам генетического исследования 44 пациентов с аГУС, наблюдавшихся на базе Научно-практического центра нефрологии и патологии трансплантированной почки ГКБ No 52 с 2014 по 2021 г.
Результаты. У 68% пациентов с аГУС выявлены мутации в системе комплемента. Среди характерных для аГУС мутаций чаще всего встречались мутации генов CFHR1, CFHR3 – 13 (30%) пациентов. Реже наблюдались мутации в генах С3 – 11 (26%) пациентов, CFH – 8 (19%), CD46 – 2 (5%) пациента. У 5 из 7 пациенток с акушерским аГУС обнаружены характерные для аГУС генетические мутации (CFHR1, CFHR3, CFH, CFI, C3, CD46, THBD). Среди 11 пациентов с аГУС в собственных почках без заместительной почечной терапии у 6 обнаружены патогенные мутации, которые в большинстве случаев (4 пациента) были представлены мутациями CFHR1, CFHR3. В группе пациентов с аГУС и терминальной хронической почечной недостаточностью патогенные мутации обнаружены у 8 из 10 пациентов, в группе аГУС и аллотрансплантации трупной почки – у 11 из 16 пациентов. В обеих группах чаще выявлялись мутации С3, CFH и CFHR1, CFHR3, а среди поражения органов-мишеней преобладало поражение сердца.
Заключение. Полученные данные представляют информацию о генетических причинах болезни и корреляциях генотипа и фенотипа, которые могут прогнозировать прогрессирование заболевания, ответ на терапию и риск рецидива после трансплантации. Это позволяет осуществлять индивидуальный подход к ведению пациентов и лечению, основанному на экспертной интерпретации генетических профилей, что требует проведения генетического скрининга у каждого пациента.
Ключевые слова: генетическое исследование, атипичный гемолитико-уремический синдром, комплемент, тромботическая микроангиопатия
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Nester C.M., Barbour T., de Cordoba S.R., et al. Atypical aHUS: State of the art. Mol. Immunol. 2015;67:31–42.


2. Bu F., Zhang Y., Wang K., et al. Genetic Analysis of 400 Patients Refines Understanding and Implicates a New Gene in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;29(12):2809–19. Doi: 10.1681/ ASN.2018070759.


3. Legendre C.M., Licht C., Muus P., et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2013;368:2169–81.


4. Rathbone J., Kaltenthaler E., Richards A., et al. A systematic review of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). BMJ. Open. 2013;3:e003573.


5. Goodship T.H., Cook H.T., Fakhouri F., et al. Conference Participants: Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: Conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) controversies conference. Kidney Int. 2017;91:539–51.


6. Kavanagh D., Goodship T.H., Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin. Nephrol. 2013;33:508–30.


7. Jokiranta T.S: HUS and atypical HUS. Blood. 2017;129:2847–56.


8. Durey M.A., Sinha A., Togarsimalemath S.K., Bagga A. Anti-complement-factor H-associated glomerulopathies. Nat. Rev. Nephrol. 2016;12:563–78.


9. Noris M., Caprioli .J, Bresin E., et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5(10):1844–59. Doi:10.2215/ CJN.02210310.


10. Lek M., Karczewski K.J., Minikel E.V., et al. Exome Aggregation Consortium: Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536:285–91.


11. Marinozzi M.C., Vergoz L., Rybkine T., et al. Complement factor B mutations in atypical hemolytic uremic syndrome-disease-relevant or benign? J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25:2053–65.


12. Merinero H.M., García S.P., García-Fernández J., et al. Complete functional characterization of disease-associated genetic variants in the complement factor H gene. Kidney Int. 2018;93:470–81.


13. Fakhouri F., Zuber J., Fremeaux-Bacchi V., Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017;217:681–96.


14. Osborne A.J., et al. Statistical validation of rare complement variants provides insights into the molecular basis of atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy. J. Immunol. 2018;200:2464–78.


15. Merle N.S., Church S.E., Fremeaux-Bacchi V., Roumenina L.T. Complement system Part I – molecular mechanisms of activation and regulation. Front. Immunol. 2015;6:262.


16. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A., et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin. J. Am. Soc Nephrol. 2013;8(4):554–62. Doi: 10.2215/CJN.04760512.


17. Maga T.K., Nishimura C.J., Weaver A.E., et al. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum. Mutat. 2010;31(6):E1445–60. Doi: 10.1002/humu.21256.


18. Fujisawa M., Kato H., Yoshida Y., et al. Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome


19. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;21(5):859–67. Doi: 10.1681/ASN.2009070706.


20. Zipfel P.F., Wiech T., Stea E.D., Skerka C. CFHR Gene Variations Provide Insights in the Pathogenesis of the Kidney Diseases Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and C3 Glomerulopathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2020;31(2):241–56. Doi: 10.1681/ASN.2019050515.


21. Nozawa A., Ozeki M., Hori T., et al. A Heterozygous CFHR3-CFHR1 Gene Deletion in a Pediatric Patient With Transplant-associated Thrombotic Microangiopathy Who was Treated With Eculizumab. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018;40(8):e544–46. https://doi.org/10.1097/ MPH.0000000000000986


22. Zipfel P.F., et al. CFHR Gene Variations Provide Insights in the Pathogenesis of the Kidney Diseases Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and C3 Glomerulopathy. J. Am. Society Nephrol.: JASN 2020;31,2:241–56. Doi: 10.1681/ASN.2019050515.


23. Kandari S., Chakurkar V., Gaikwad S., et al. High prevalence of CFHR deletions in Indian women with pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome. Nephrol. (Carlton). 2022;27(3):231–7. Doi: 10.1111/nep.14004.


24. Formeck C., Swiatecka-Urban A. Extra-renal manifestations of atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2019;34(8):1337–48. Doi: 10.1007/s00467-018-4039-7.


25. Noris M., Remuzzi G. Managing and preventing atypical hemolytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation. Curr. Opin Nephrol. Hypertens. 2013;22:704–12.


26. Noris M., Bresin E., Mele C., Remuzzi G. Genetic Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. 2007 Nov 16


Об авторах / Для корреспонденции

Иванова Екатерина Сергеевна – к.м.н., врач-нефролог нефрологического отделения № 1 ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: katerineiv@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7407-5695
Столяревич Екатерина Сергеевна – д.м.н., профессор кафедры нефрологии ФПДО ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ, врач-патологоанатом отделения патологической анатомии ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: Stolyarevich@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0402-8348
Котенко Олег Николаевич – к.м.н., главный внештатный специалист, нефролог ДЗМ, руководитель Научно-практического центра нефрологии и патологии трансплантированной почки ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: olkotenko@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8264-7374
Артюхина Людмила Юрьевна – к.м.н., заведующая нефрологическим отделением № 1 ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: arlyu-1404@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3353-1636
Виноградов Владимир Евгеньевич – заведующий консультативно-диагностическим нефрологическим отделением ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: vino-gradoff@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0184-346Х
Фролова Надия Фяатовна – к.м.н., заместитель главного врача по нефрологической помощи ГБУЗ «ГКБ № 52» ДЗМ. Адрес: 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: nadiya.frolova@yandex.ru
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6086-5220
Шаталов Петр Алексеевич – к.б.н., руководитель молекулярно-генетической службы ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ. Адрес: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5374-8547
Ильинский Валерий Владимирович – генеральный директор ООО «Генотек». Адрес: 105120, Москва, Наставнический пер., 17 стр. 1, подъезд 14 ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4377-2759


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа