Введение
Криоглобулинемический васкулит (КВ) – иммунокомплексный васкулит, вызванный криоглобулинами, с преимущественным поражением капилляров, венул и/или артериол, характеризуется системным воспалительным синдромом с развитием пурпуры, артралгий, поражения нервной системы, почек, легких. Продукция криоглобулинов, как правило, является следствием основного заболевания: наиболее часто встречаются лимфопролиферативные, аутоиммунные заболевания, инфицирование вирусом гепатита С. На долю идиопатического КВ приходится 5–10% всех случаев [1–4]. Диагноз КВ основывается на наличии клинических признаков и выявлении сывороточных криоглобулинов (классификационные критерии итальянской группы изучения криоглобулинемии, 2011) [5]. Концентрация криоглобулинов выше 50 мг/л считается диагностически значимой для констатации криоглобулинемии [2, 3, 6].
Поражение почек встречается у трети больных КВ, мембранопролиферативный профиль гломерулонефрита (ГН) является наиболее частым типом поражения почек (70–80%). При этом гломеpуляpные повреждения отличаются от тех, которые можно видеть при идиопатическом мембpанопpолифеpативном ГН и при диффузном пpолифеpативном волчаночном ГН. Показано, что выявляемые крупные депозиты идентичны циpкулиpующему кpиоглобулину [7, 8].
Терапия КВ основана на установлении причинного фактора. Иммуносупрессивная терапия рекомендована пациентам с тяжелыми формами КВ [1–8].
Клиническое наблюдение
Пациентка А. 57 лет. Наследственность по заболеваниям почек не отягощена, изменений в анализах крови и мочи, повышения артериального давления (АД) не было. В июле 2022 г. (56 лет) после переохлаждения впервые отметила появление отеков стоп, общей слабости, повышение АД до 180 и 100 мм рт.ст., была госпитализирована.
При обследовании выявлен нефротический синдром (НС) – альбумин 32 г/л, суточная протеинурия 3,5 г), анемия – гемоглобин (Hb) 95 г/л. Проводился онкопоиск, убедительных данных за наличие новообразований не получено, маркеры ВИЧ, вирусных гепатитов В, С отрицательные. Была назначена симптоматическая терапия. Выраженность протеинурии и отечного синдрома нарастали, появилась выраженная слабость в ногах. В августе 2022 г. была переведена в отделение нефрологии ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова.
Данные объективного осмотра: кожные покровы бледные, отеки до степени анасарки, АД – 150 и 90 мм рт.ст., мелкоточечные геморрагические высыпания на коже голеней, участки гиперпигментации. Лабораторные данные: анемия (Нb – 81 г/л), НС (альбумин – 25 г/л, суточная протеинурия – 8,4 г), креатинин – 122 мкмоль/л, С-реактивный белок – 20,3 мг/л, проба Нечипоренко: лейкоциты – 125 700/мл, эритроциты – 3000/мл. Антинуклеарные антитела (АНA), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), ревматоидный фактор (РФ), волчаночный антикоагулянт – отрицательные. С4 – 0,1 г/л (0,15–0,57 г/л), С3 – 1,23 (0,83–1,93 г/л), «М»-градиент сыворотки крови и мочи не обнаружен. Стернальная пункция: костный мозг нормоклеточный, плазматические клетки – 1%; трепанобиопсия – патологии не выявлено.
На основании полученных данных был сформулирован предварительный диагноз: «хронический ГН, смешанная форма, стадия обострения. Анемия». Проводилась терапия: фуросемид 40 мг, бисопролол 10 мг, тромбо АСС 100 мг, аторвастатин 20 мг, ципрофлоксацин 400 мг/сут. Нефробиопсия была выполнена 31.08.2022.
Световая микроскопия. Проведены окраски: гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Массону. В препарате 25 клубочков, 4 из которых полностью склерозированы. Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, выглядят гиперклеточными за счет мезангиальной и эндокапиллярной пролиферации с задержкой воспалительных клеток в просвете капиллярных петель. При окраске трихром по Массону определяются фуксинофильные депозиты в мезангии и на периферии капиллярных петель, в т.ч. по типу «гиалиновых тромбов» в одном клубочке. Стенки капиллярных петель утолщены, имеются двойные контуры. Отек и формирующийся фиброз интерстиция с сопутствующей атрофией канальцев занимают около 15–20% площади паренхимы. Очаговая неспецифическая инфильтрация интерстиция мононуклеарами. Артерии и артериолы – без особенностей.
Иммунофлуоресценция: иммуноглобулин G (IgG) – мезангий и периферия капиллярных петель ++, IgM ++, IgA – негативно. С3 – то же, что IgG, – следы. C1q – то же, что IgG, – следы. Каппа – то же, что IgG +. Лямбда – то же, что IgG +, фибрин – негативно.
Заключение. Диффузный пролиферативный ГН с крупными субэндотелиальными депозитами и преимущественным свечением IgG и IgM. Данная морфологическая картина наиболее характерна для криоглобулинемического нефрита.
Таким образом, с учетом наличия классификационных критериев КВ (общая слабость, пурпура на нижних конечностях с участками гиперпигментации, клиника периферической невропатии, снижение С4 фракции комплемента), результатов нефробиопсии, а также отсутствия данных за вторичный характер выявленных изменений был сформулирован диагноз: «идиопатический криоглобулинемический ГН. НС. Анемия средней степени тяжести».
В связи с наличием НС была показана терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и циклофосфамидом (ЦФ). Однако с учетом выраженной стойкой лейкоцитурии нейтрофильного характера от проведения пульс-терапии было решено воздержаться, назначен преднизолон 60 мг/сут. внутрь.
Получены результаты бактериологического исследования мочи: выделен Enterococcus faecalis 104 КОЕ/мл, чувствительный к гентамицину, ванкомицину, линезолиду, устойчивый к цефтриаксону, ципрофлоксацину, амоксициллину. Был назначен линезолид 600 мг 2 раза в сутки, на этом фоне лейкоцитурия не определялась. Спустя 2 недели отмечена отрицательная динамика: снижение уровня Нb до 70 г/л, нарастание уровней мочевины до 48,7 ммоль/л, креатинина до 289 мкмоль/л, уменьшение диуреза до 500 мл/сут., что в совокупности с НС (альбумин – 21 г/л, суточная протеинурия – 5,4 г) говорило о высокой активности нефрита. Были получены результаты исследования криоглобулинов сыворотки крови – 56 мкг/мл.
Диагноз был уточнен: «идиопатический криоглобулинемический ГН высокой степени активности. НС. ОПП 2-й стадии. Анемия».
Проводили гемодиализ № 6, трансфузию свежезамороженной плазмы № 8, эритроцитарной взвеси № 2; пульс-терапия: ГКС (суммарно введено 2,5 г преднизолона) и ЦФ 1 г. На этом фоне отмечалась нормализация азотемии, однако сохранялся НС. Кроме того, на 10-е сутки после введения ЦФ возникла панцитопения – лейкоциты 2,1×109/л, тромбоциты 115×109/л, сохранялась выраженная анемия: Нb – 66 г/л, эритроциты – 2,1×1012/л.
С учетом НС с признаками ОПП, отсутствия эффекта от проводимой терапии ГКС и ЦФ, невозможности дальнейшего введения ЦФ была выполнена конверсия – назначен ритуксимаб по 500 мг № 3. На этом фоне в течение месяца значительно уменьшились отечный синдром, общая слабость, стабилизировались показатели АД, улучшилось общее самочувствие. Через 2 месяца (январь 2023 г.): суточная протеинурия – 0,22 г, альбумин – 26,4 г/л, креатинин – 96,7 мкмоль/л, Нb – 95 г/л. К февралю 2023 г. была достигнута полная ремиссия ГН, Нb – 126 г/л. Через 6 месяцев (май 2023 г.) доза преднизолона снижена до 20 мг/сут., выполнено повторное введение ритуксимаба 1000 мг. Последнее наблюдение – февраль 2024 г.: сохраняется ремиссия ГН, преднизолон отменен, назначен азатиоприн 100 мг/сут.
Обсуждение
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует трудности диагностики и лечения КВ. Из классификационных критериев КВ были выявлены типичная пурпура, гиперпигментациия на коже нижних конечностей, выраженная общая слабость, периферическая невропатия, снижение фракции С4 комплемента, патологическая концентрация криоглобулинов в сыворотке крови. Следует обратить внимание на характерные изменения при нефробиопсии – мембранопролиферативный профиль изменений с отложением крупных субэндотелиальных депозитов в мезангии и на периферии капиллярных петель, представленных IgG и IgM. Клинически поражение почек проявлялось НС и ОПП, что свидетельствовало о высокой активности васкулита. Таким образом, первичная верификация заболевания стала возможной только благодаря нефробиопсии. После исключения основных причин КВ трактовался как идиопатический.
У пациентки длительное время сохранялась стойкая выраженная лейкоцитурия нейтрофильного характера, что, возможно, свидетельствовало о локальном снижении противоинфекционной защиты на фоне высокой активности заболевания, в связи с чем менялась антибактериальная терапия.
Также был отмечен недостаточный эффект от индукционной терапии ГКС и ЦФ, развитие панцитопении на фоне введения ЦФ, что ограничивало возможность его использования в дальнейшем. Проведение анти-B-клеточной терапии привело к быстрому достижению ремиссии.
Заключение
КВ имеет полиморфные клинические проявления и может дебютировать с поражения различных органов и систем, в связи с чем тщательная комплексная оценка клинико-лабораторно-инструментальных данных с обязательным выполнением нефробиопсии является залогом успешной диагностики КВ с поражением почек. В случае отсутствия эффекта от терапии первой линии назначение анти-В-клеточной терапии способно обеспечивать достижение ремиссии заболевания.
