В настоящее время мировое, в т. ч. отечественное, медицинское сообщество активно внедряют формат П4, т. е. медицина все больше становится персонализированной, предсказательной, превентивной и партнерской. Генетики первыми пришли к пониманию того, что невозможно познать целое явление, изучая отдельные его части исключительно на клеточном или субклеточном уровнях. Так возникли новые направления – геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика. За последние несколько лет стало очевидным, что любые биологические системы должны рассматриваться как интегративное целое, функционирующее в системе взаимосвязанных компонентов [1].

В современной педиатрии проблема хронического пиелонефрита занимает одну из ведущих позиций вследствие тенденции к росту распространенности, высокой частоте латентных и субклинических форм, склонности к прогрессированию и рецидивированию. У пациентов с вторичным пиелонефритом сохраняется высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП) с формированием хронической почечной недостаточности (ХПН) и снижением качества жизни уже в детском возрасте [2]. Значительно возросла доля маломанифестных и латентных форм течения ренальной инфекции, протекающей на фоне врожденных аномалий ОМС, дисметаболической нефропатии, что требует индивидуальных подходов к диагностике и ведению таких больных [3].

В последние годы особое место в патогенезе хронических нефропатий придается нарушению функции сосудистого эндотелия. Считают, что дисфункция эндотелия почти всегда является следствием почечного заболевания и приводит к ремоделированию кровеносных сосудов в процессе хронического воспаления. Изменения в артериальном русле почки воспалительного, спастического, склеротического характера способствуют уменьшению притока артериальной крови к нефрону и возникновению тубулоинтерстициальных изменений, гиалинозу и фиброзу интерстиции, дистрофии канальцев. Установлено, что при динамическом наблюдении детей с хроническим пиелонефритом через 7 лет лишь в 14 % случаев отмечено полное выздоровление. Результаты анализа ранее проведенных исследований показали, что стадии ХПН развиваются при длительности заболевания более 15 лет, в то время как ранние нарушения функции почек наступают уже в первые 5 лет заболевания.

Взаимоотношения между уропатогенными бактериями и организмом человека обеспечивают несколько составляющих: во-первых, это вирулентность самой бактерии; во-вторых, – состояние адаптивной иммунной защиты (лимфоциты, антитела и др.), кроме того, – состояние уродинамики [4]. Механизмы, приводящие к почечному воспалению и тубулоинтерстициальному фиброзу, которые могут быть следствием ИМВП, не полностью известны, однако представления о них постоянно расширяются. К их числу относится неограниченный доступ бактерий к почечной лоханке, чему способствует ПМР у маленьких детей, наличие нейрогенного мочевого пузыря у представителей более старших возрастных групп и функциональные, а также органические обструкции в любом возрасте. Важным звеном патогенеза служит бактериальная адгезия к уротелию, обеспечивающаяся с помощью факторов вирулентности бактерий, прежде всего Р-фимбрий уропатогенной кишечной палочки. Это вызывает внутриклеточную передачу сигнала через Toll-подобные рецепторы 4 в уротелиальных клеточных мембранах, которые в свою очередь приводят к выбросу медиаторов воспаления, таких как факторы комплемента, цитокины и молекулы адгезии. В результате развивается как бактериальное, так и тубулоинтерстициальное воспаление, которое может либо быть подавленным либо разрешится фиброзом. Факторы, предрасполагающие к фиброзному исходу почечного воспаления у детей, не до конца известны. С помощью анализа только хорошо изученных факторов фиброгенеза невозможно полностью объяснить различия в скорости фиброзной трансформации ткани почек у разных больных [5]. В связи с этим дальнейшее изучение закономерностей формирования нефросклероза при пиелонефрите у детей представляет значительный интерес.

Мочевой тракт здоровых детей свободен от бактерий и лишь в дистальных отделах уретры могут присутствовать единичные колонии дифтероидов и стрептококков. Стерильность мочи обеспечивается неизмененной уродинамикой, бактерицидной активностью мочи и уротелия, достаточным уровнем секреции IgА, протеина Тамм-Хорсфолла, низкомолекулярных олигосахаридов [6]. Однако при формировании в организме ребенка источника уропатогенных микроорганизмов и преодолении иммунобиологических барьеров организма хозяина возникает миграция уропатогенов в органы мочевой системы. Далее происходит адгезия и колонизация уропатогенами органов мочевой системы. Вследствие стандартной местной воспалительной реакции развивается спазм сосудов микроциркуляции, ведущий к местной гипоксии, развитию воспалительного и оксидативного стресса. Оксидативный (окислительный) стресс (ОСТР) – это повреждение тканей в результате избыточного образования окислительных компонентов (оксидантов) и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты (АОЗ). ОСТР является важным патогенетическим звеном многих патологических состояний и болезней, в т. ч. ХБП [7].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют в пользу важной роли генетической предрасположенности к развитию микробновоспалительного процесса в почках и интенсивности изменений на фоне оксидативного стресса.

В настоящее время уже известно, что биологически активные соединения: цитокины, гуморальные факторы роста, оксид азота, интерлейкины, молекулы клеточной адгезии ICAM, VCAM влияют на возникновение воспалительной реакции, процессы клеточной пролиферации при воспалительном процессе в почках и осуществляют иммунорегуляцию. Математическое моделирование активности противовоспалительных цитокинов показывает быстрое нарастание их количества даже у детей первых месяцев жизни, что сопровождается благоприятным течением заболевания. Можно предполагать, что медленное нарастание активности противовоспалительных цитокинов – по-видимому, особенность реактивности больного ребенка и может проявить себя в дальнейшей жизни повторными воспалительными заболеваниями и формированием рубцовой ткани.

Становится все более очевидным, что почка в результате нарушения своих разнообразных функции может активно вмешиваться в процессы формирования и модификации как традиционных, так и иных предикторов сосудистого повреждения – хронического воспаления, хронического оксидативного стресса, анемии, альбуминурии, фосфорно-кальциевого метаболизма. В современной классификации ХБП отдельной строкой были выделены факторы риска развития и прогрессирования хронической почечной патологии, среди которых установлены т. н. потенциально модифицируемые и немодифицируемые [8].

К новым и до сих пор мало изученным модифицируемым факторам относится гипергомоцистеинемия (ГГЦ), являющаяся результатом нарушений обмена гомоцистеина (ГЦ) – серосодержащей аминокислоты. На сегодняшний день достоверно известно, что повышенное содержание гомоцистеина в крови является причиной возникновения повреждений в тканях [9]. Распространенность ГГЦ среди пациентов с ХБП в несколько раз превышает общепопуляционную уже при начальной дисфункции почек, а концентрация ГЦ может достигать очень высокого уровня у лиц с выраженными нарушениями функционального состояния органа, в особенности среди больных, получающих заместительную почечную терапию.

В то же время проведены научные исследования, посвященные изучению роли ГЦ как нефротоксического фактора, доказана связь ГГЦ с развитием микроальбуминурии. ГГЦ является потенциально изменяемым (модифицируемым) фактором риска: уровень ГЦ поддается медикаментозной коррекции. Интерес к ГГЦ в нефрологии также обусловлен прямым участием ГЦ в атеросклеротическом процессе, лежащем в основе сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся основной причиной смертности среди взрослых пациентов с ХБП.

С 1990-х гг. повышенная концентрация ГЦ в крови признана независимым фактором риска развития атеросклероза [10, 11].

Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, образующаяся в процессе обмена метионина и цистеина. Метионин, входящий в состав естественных пищевых белков, в организме человека метаболизируется путем деметилирования с образованием S-аденозилгомоцистеина в гомоцистеин. Реакция деметилирования метионина обратима: так, в печени гомоцистеин реметилируется при участии фермента гомоцистеинметилтрансферазы. В качестве донора метильной группы в этом случае выступает бетаин [9]. Возможен и другой путь реметилирования гомоцистеина под действием метионинсинтетазы. Данная реакция невозможна при недостатке витамина В12, представляющего собой кофермент метионинсинтетазы. Донором метильной группы в этом случае является 5-метилентетрагидрофолиевая кислота, коферментная форма известного антианемического витаминного фактора. При недостатке фолиевой кислоты или витамина В12 один из основных путей обмена гомоцистеина может быть блокирован, что приводит к гипергомоцистеинемии. Гомоцистеин также может катаболизироваться в процессе транссульфурирования путем превращения в цистеин через цистатионин при участии фермента цистатионин-бета-синтетазы [12], коферментом при этом является витамин В6. Продукты дальнейшего преобразования цистеина и метионина экскретируются почками.

В норме уровень гомоцистеина плазмы крови составляет 5–15 мкмоль/л. В течение жизни средний уровень увеличивается на 3–5 мкмоль/л.

К настоящему времени описано много факторов, влияющих на концентрацию гомоцистеина в крови. Основные причины – изменение активности ферментов, обеспечивающих метаболические процессы, а также снижение функциональной способности почек, что способствует нарушению выведения гомоцистеина из организма с мочой [13]. Снижение активности ферментов по большей части обусловлено наследственными дефектами – ферментопатиями. Наиболее частой ферментопатией, приводящей к повышению концентрации гомоцистеина в крови, является точковая мутация гена метилентетра-гидрофолатредуктазы. Данная мутация приводит к образованию термолабильного варианта фермента, обладающего вдвое сниженной активностью по сравнению с нормальным типом [14, 15]. Гомозиготный вариант этой мутации (ТТ-генотип) встречается среди 10–13 % представителей белой расы, вызывает повышение уровня гомоцистеина в крови (в среднем на 50 %) в случае недостаточного поступления фолатов с пищей [16]. Пищевым факторам отводится значимая роль в развитии гипергомоцистеинемии. Диета с низким содержанием фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 может приводить к блокаде соответствующих метаболических путей. До 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком одного или более вышеназванных веществ [17]. Наибольшее значение среди витаминов, принимающих участие в обменных процессах, принадлежит фолиевой кислоте. Фолат – это непосредственный донор метильных групп для превращения гомоцистеина в метионин. Витамины В6 и В12, напротив, не расходуются в процессе метаболизма, а функционируют лишь в качестве кофакторов. Среди факторов, располагающих к гипергомоцистеинемии, следует отметить употребление наркотиков, а также психоэмоциональные нагрузки [18]. Повышение уровня гомоцистеина обнаружено среди лиц, ведущих малоподвижный образ жизни.

Гомоцистеин благодаря наличию в своем составе SH-группы обладает прооксидантной активностью: при высоком уровне гомоцистеина в крови он подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы [19]. Образовавшиеся в процессе окисления гомоцистеина анион О- и гидроксильный ион ОН- инициируют перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению эндотелиальных клеток и образованию окисленных липопротеидов плазмы крови [20]. Окислительная модификация липопротеидов низкой плотности способствует образованию пенистых клеток, что в свою очередь стимулирует оксидативный стресс. Через окислительный стресс гомоцистеин инициирует каскад воспалительных реакций, вызванных активацией нуклеарного фактора каппа-В-противовоспалительного фактора транскрипции и экспрессии стрессзависимых генов [21]. Гомоцистеин также нарушает нормальную продукцию NO эндотелиальными клетками, понижает биодоступность NO, т. к. меньшается синтез последнего. Усиление перекисного окисления липидов с участием гомоцистеина приводит как к уменьшению продукции NO ферментом NO-синтазой, так и прямой деградации NO [22]. Нарушение тонкого баланса системы оксида азота, в первую очередь из-за развития оксидативного стресса, усиливает дисфункцию эндотелия. Кроме того, гомоцистеин снижает экспрессию глутатионпероксидазы в эндотелиальных клетках [23], что также усиливает перекисное окисление липидов активными формами кислорода, выделяемыми при окислении.

В исследованиях на животных было продемонстрировано усиление гиперплазии неоинтимы после повреждения сосуда на фоне гипергомоцистеинемии. По-видимому, гомоцистеин усиливает образование воспалительных цитокинов и факторов роста, а также непосредственно влияет на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [24]. Предполагается, что гомоцистеин способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов как непосредственно, так и путем взаимодействия с факторами гемостаза [25]. В литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин стимулирует агрегацию и адгезию тромбоцитов [26]. За счет понижения активности антитромбина-III и эндогенного гепарина при гипергомоцистеинемии увеличивается активность тромбина [27]. Повышенный уровень гомоцистеина повышает активность V, XII факторов свертывания крови. Под влиянием гипергомоцистеинемии снижается связывание аннексина-I – тканевого активатора плазминогена – с рецепторами эндотелиальных клеток [28, 29]. Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада.

В последующем в многочисленных работах, посвященных проблеме гипергомоцистеинемии, было показано, что она является фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоза артерий среднего и мелкого калибров, а также приводит к гломерулярной дисфункции и гломерулярному склерозу [13]. Однако механизм, приводящий к таким последствиям гипергомоцистеинемии, до сих пор остается недостаточно изученным.

Под влиянием гомоцистеина липопротеиды низкой плотности окисляются с образованием мелких плотных частиц, склонных к агрегации. Эти микрочастицы поглощаются макрофагами с образованием пенистых клеток, которые с током крови попадают в различные ткани организма, в т. ч. и в тубулоинтерстициальную ткань почек. Пенистые клетки являются новым дополнительным источником реактивных радикалов кислорода, что приводит к еще большему повреждению эндотелия сосудистой стенки, способствует отложению в ней холестерина и липидов, пропитыванию белками, нарушению проницаемости, тромбогенезу [30].

В некоторых работах доказана способность гомоцистеина активировать эластазу с последующей деградацией эластина и разрыхлением эндотелия, что значительно облегчает депонирование кальция, холестерина, липидов – основных компонентов, деформирующих сосудистую стенку [31].

Установлено также, что гомоцистеин снижает продукцию эндотелина-1 (ЭТ-1). Эндотелин-1 – это белок, состоящий из 21 аминокислоты, синтезируемой сосудистым эндотелием. Путем связывания со специфическими трансмембранными рецепторами гладкомышечных клеток ЭТ-1 стимулирует их пролиферацию, а также производит мощное вазоконстрикторное действие. Эти основные свойства эндотелина определяют его роль в развитии патологии сосудов. Однако ЭТ-1 способен вызывать и депрессорную реакцию, взаимодействуя с трансмембранными рецепторами, но уже эндотелиальных клеток [32, 33].

Известно, что почки играют существенную роль в метаболизме гомоцистеина. Более чем 99,5 % гомоцистеина реабсорбируются и подвергаются превращению в клетках канальцев главным образом по пути транссульфирования или в меньшей степени по пути реметилирования. Вероятно, что при повышенном содержании гомоцистеина в организме независимо от ее причин почечные канальцы будут одними из первых, испытывающих на себе все неблагоприятные эффекты.

Таким образом, гипергомоцистеинемия служит ключевым фактором для запуска многих патогенетических механизмов. К ним относится способность гомоцистеина в повышенной концентрации оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов, стимулировать накопление коллагена и рост гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, нарушать соотношение между факторами вазодилатации и вазоконстрикции, а также вызывать нарушения в системе свертывания крови. Следствием этого являются повреждения гломерулярного и канальцевого аппарата и интерстициальной ткани, создаются условия для прогрессирования нефропатий. Поэтому в настоящее время гипергомоцистеинемию можно рассматривать в качестве фактора риска и прогрессирования патологии почек, в т. ч. хронического пиелонефрита с исходом в образование рубцовой ткани. Это вызывает необходимость дальнейшего изучения проблемы гипергомоцистеинемии и поиска путей ее коррекции.