В настоящее время среди механизмов прогрессирования хроничес­кой болезни почек (ХБП) большое значение придается нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле [1—3]. В многочисленных экспериментальных и клинических работах было доказано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коа­гуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке [4—6]. Признаки эндотелиальной дисфункции (ЭД) корре­лируют с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [7, 8].

С целью фармакологической коррекции ЭД в настоящее время используется ряд препаратов: нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; антагонисты кальция тормозят активность ангио­тензина II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 (Et-1) тормозят активность пептида [9, 10]. Особое место занимают средства, оказывающие влияние на активность ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы. Это препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к АТП (БРА), которые помимо снижения синтеза ангиотензина II препятствуют разрушению кининов [10—14]. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.

Лечение иАПФ и БРА позволяет на несколько лет отдалять рас­четное время наступления терминальной почечной недостаточности при диабетической нефропатии и недиабетических хронических заболеваниях почек [15]. В связи с этим изучение данной группы препаратов с целью коррекции ЭД у пациентов с ХБП является наи­более перспективным для понимания механизмов нефросклероза.

Цель исследования — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на разной стадии ХБП, возможность их коррекции препаратами группы иАПФ.

Материал и методы

В исследование включены 48 пациентов с ХБП I—IV стадий, средний возраст которых составил 51,6 ± 3,1 года. Наличие ХБП констатировали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3 месяцев и более на основании прове­денных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания.

Всем больным назначалась нефропротективная терапия, вклю­чавшая иАПФ (фозиноприл), доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД.

Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия поводилось также определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови с использо­ванием набора Endothelin (1—21), “Biomedica Gruppe”. Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0—1 фмоль/мл.

Статистическая обработка полученных данных произ­ведена с использованием пакета компьютерных программ STATISTICA.6 для Windows с использованием параметриче­ских и непараметрических методов. Достоверным считались раз­личия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам исследования вазодилатирующей функции эндо­телия у больных разной стадией ХБП определена прямая корреля­ционная зависимость между снижением СКФ и нарушением эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД), г = 0,72; p < 0,0001 и г = 0,7; p < 0,0001 соответственно.

Важной составляющей патогенеза прогрессирующих заболеваний почек являются ишемические изменения, которые происходят при вазоконстрикции сосудов внутри почки (за счет увеличения содержания эндотелина и уменьшения содержания NO) [16,17]. В нашем исследовании установлена обратная корреляция между скоростью снижения клубочковой фильтрации и уровнем эндотелина-1 (г = -0,7; р < 0,0001) (рис. 1).

Рисунок 1. Корреляционная связь между показателями ЭЗВД, ЭНЗВД, Et-1 и СКФ.

Полученные результаты свидетельствуют, что эндотелиаль­ная дисфункция служит одним из ранних маркеров и явля­ется важным патогенетическим звеном в прогрессировании ХБП, суть которой заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими сосуди­стую стенку сосудов.

При контрольном исследовании показателей вазодилатирующей функции эндотелия сосудов у пациентов с нормальной функцией почек достоверное увеличение показателя ЭЗВД (на 4 % от исходного значения) произошло к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05) и составило 14,67 ± 3,6 % на фоне проводимой нефропротективной терапии иАПФ, при этом только у 1 (4,3%) пациента показатель не достиг нормальных значений. К 12-му месяцу наблюдения у всех исследуемых при проведении пробы с реактивной гипе­ремией значение ЭЗВД достигло нормы. Прирост ЭЗВД на 4,5 % от исходного значения (р < 0,05) составил 14,77 ± 3,61 % (рис. 2).

Рисунок 2. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП I-II ст.

При контроле уровня эндотелина-1 в плазме крови пациентов дан­ной группы выявлено снижение его концентрации на 11 % от исход­ного значения к концу исследования (р < 0,05), что составило 0,819 ± 0,118 фмоль/мл. Индивидуальный анализ показал, что повышение уровня эндотелина-1 отмечено только у 2 (16,6 %) пациентов, имев­ших повышение уровня данного вазоактивного пептида еще до начала лечения.

Как и в 1-й группе, при проведении нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ достоверное (на 24 % от исходного значения) увеличение показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий выявлено к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05). При этом только у 4 (16%) пациентов показатель достиг нормальных значений. При проведении пробы с реактивной гиперемией к 12-му месяцу наблюдения отмечен прирост эндотелий-зависимой вазоди­латации на 24,5 % от исходного значения (р < 0,01), который составил 7,32 ± 2,9 %.

Показатель ЭНЗВД в группе больных ХБП III стадии к концу наблюдения у всех пациентов соответствовал нормальным значени­ям, а в группе с ХБП IV стадии у 8 (61,5 %) пациентов был нарушен.

У всех пациентов группы с ХБП III и IV стадий до лечения в плазме крови фиксировалась повышенная концентрация эндотелина-1. На фоне терапии выявлено достоверное повы­шение показателя на 15,3 % к концу исследования (р < 0,01), которое составило 3,19 ± 1,98 фмоль/мл. При этом 7 (31,8%) пациентам все же удалось снизить уровень эндотелина-1, а 1 (4,5 %) пациенту — достичь нормальных значений. Необходимо отметить, что в группе пациентов с ХБП III стадии прирост составил всего 6 %, а в группе больных ХБП IV стадии — 20 % от исходного уровня (рис. 4).

Рисунок 4. Уровень Et-1 у пациентов с ХБП III-IV ст. на фоне терапии иАПФ (*р<0,05).

Таким образом, на фоне терапии препаратами группы иАПФ длительностью более 6 месяцев у пациентов с патологией почек и без нарушения их фильтрационной функции имела место достоверная нормализация ЭЗВД сосудистого эндотелия и снижение уровня эндотелина-1 в крови. В то же время у пациентов с явлениями почечной недостаточности выявлено достоверное улучшение ЭЗВД через 6 месяцев терапии.

При индивидуальном анализе отмечена большая эффективность терапии в группе пациентов с ХБП III стадии по сравнению с груп­пой больных ХБП IV стадии. Вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанны­ми со свойствами предотвращать расщепление брадикинина, а также с блокадой образования ATII — индуктора оксидативного стресса.