Ace inhibitors in endothelial dysfunction correction in patients with c chronic kidney disease


A.N. Fedoseev, A.S. Kudriakova, V.V. Smirnov, T.A. Krutova, K.V. Ovsiannikov

1Department of Internal Diseases at Federal State Budgetary Education Insitution of Additional Professional Education and Advanced Education of Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
Aim. Assessment of development of endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease and efficacy of ACE inhibitors in correction of endothelial function.
Methods. 48 patients with chronic kidney disease stage I – IV (K/DOQI) were included into the study. In all patients endothelium-dependent vasodilation and plasma level of endothelin-1 were assessed.
Results. Glomerular filtration rate (GFR) directly correlated with endothelial dependent vasodilation and inversely correlated with plasma endothelin-1 level. ACE inhibitors were effective in correction of endothelium-dependent vasodilation.
Conclusion. Chronic kidney disease progression is associated with enhancement of endothelial dysfunction, corrected with ACE inhibitors.

В настоящее время среди механизмов прогрессирования хроничес­кой болезни почек (ХБП) большое значение придается нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле [1—3]. В многочисленных экспериментальных и клинических работах было доказано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коа­гуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке [4—6]. Признаки эндотелиальной дисфункции (ЭД) корре­лируют с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [7, 8].

С целью фармакологической коррекции ЭД в настоящее время используется ряд препаратов: нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; антагонисты кальция тормозят активность ангио­тензина II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 (Et-1) тормозят активность пептида [9, 10]. Особое место занимают средства, оказывающие влияние на активность ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы. Это препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к АТП (БРА), которые помимо снижения синтеза ангиотензина II препятствуют разрушению кининов [10—14]. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.

Лечение иАПФ и БРА позволяет на несколько лет отдалять рас­четное время наступления терминальной почечной недостаточности при диабетической нефропатии и недиабетических хронических заболеваниях почек [15]. В связи с этим изучение данной группы препаратов с целью коррекции ЭД у пациентов с ХБП является наи­более перспективным для понимания механизмов нефросклероза.

Цель исследования — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на разной стадии ХБП, возможность их коррекции препаратами группы иАПФ.

Материал и методы

В исследование включены 48 пациентов с ХБП I—IV стадий, средний возраст которых составил 51,6 ± 3,1 года. Наличие ХБП констатировали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3 месяцев и более на основании прове­денных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания.

Всем больным назначалась нефропротективная терапия, вклю­чавшая иАПФ (фозиноприл), доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД.

Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия поводилось также определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови с использо­ванием набора Endothelin (1—21), “Biomedica Gruppe”. Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0—1 фмоль/мл.

Статистическая обработка полученных данных произ­ведена с использованием пакета компьютерных программ STATISTICA.6 для Windows с использованием параметриче­ских и непараметрических методов. Достоверным считались раз­личия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам исследования вазодилатирующей функции эндо­телия у больных разной стадией ХБП определена прямая корреля­ционная зависимость между снижением СКФ и нарушением эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД), г = 0,72; p < 0,0001 и г = 0,7; p < 0,0001 соответственно.

Важной составляющей патогенеза прогрессирующих заболеваний почек являются ишемические изменения, которые происходят при вазоконстрикции сосудов внутри почки (за счет увеличения содержания эндотелина и уменьшения содержания NO) [16,17]. В нашем исследовании установлена обратная корреляция между скоростью снижения клубочковой фильтрации и уровнем эндотелина-1 (г = -0,7; р < 0,0001) (рис. 1).

Рисунок 1. Корреляционная связь между показателями ЭЗВД, ЭНЗВД, Et-1 и СКФ.

Полученные результаты свидетельствуют, что эндотелиаль­ная дисфункция служит одним из ранних маркеров и явля­ется важным патогенетическим звеном в прогрессировании ХБП, суть которой заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими сосуди­стую стенку сосудов.

При контрольном исследовании показателей вазодилатирующей функции эндотелия сосудов у пациентов с нормальной функцией почек достоверное увеличение показателя ЭЗВД (на 4 % от исходного значения) произошло к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05) и составило 14,67 ± 3,6 % на фоне проводимой нефропротективной терапии иАПФ, при этом только у 1 (4,3%) пациента показатель не достиг нормальных значений. К 12-му месяцу наблюдения у всех исследуемых при проведении пробы с реактивной гипе­ремией значение ЭЗВД достигло нормы. Прирост ЭЗВД на 4,5 % от исходного значения (р < 0,05) составил 14,77 ± 3,61 % (рис. 2).

Рисунок 2. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП I-II ст.

При контроле уровня эндотелина-1 в плазме крови пациентов дан­ной группы выявлено снижение его концентрации на 11 % от исход­ного значения к концу исследования (р < 0,05), что составило 0,819 ± 0,118 фмоль/мл. Индивидуальный анализ показал, что повышение уровня эндотелина-1 отмечено только у 2 (16,6 %) пациентов, имев­ших повышение уровня данного вазоактивного пептида еще до начала лечения.

Как и в 1-й группе, при проведении нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ достоверное (на 24 % от исходного значения) увеличение показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий выявлено к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05). При этом только у 4 (16%) пациентов показатель достиг нормальных значений. При проведении пробы с реактивной гиперемией к 12-му месяцу наблюдения отмечен прирост эндотелий-зависимой вазоди­латации на 24,5 % от исходного значения (р < 0,01), который составил 7,32 ± 2,9 %.

При индивидуальном анализе выявлено, что на фоне меди­каментозной терапии прирост показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий существенно не различался — 27 и 26 % соответственно. Только в группе пациентов с ХБП III стадии удалось достичь нормализации показателя 5 (41,6 %) больным. В группе больных ХБП IV стадии до лечения у 5 (38,4%) пациентов была выявлена вазоконстрикция или отсутствие реакции сосудистой стенки на стимул; на фоне терапии к 12-му месяцу данные патологические состояния не регистрировались (рис. 3).

Рисунок 3. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП III-IV ст.(*р<0,05)(*р<0,05).

Показатель ЭНЗВД в группе больных ХБП III стадии к концу наблюдения у всех пациентов соответствовал нормальным значени­ям, а в группе с ХБП IV стадии у 8 (61,5 %) пациентов был нарушен.

У всех пациентов группы с ХБП III и IV стадий до лечения в плазме крови фиксировалась повышенная концентрация эндотелина-1. На фоне терапии выявлено достоверное повы­шение показателя на 15,3 % к концу исследования (р < 0,01), которое составило 3,19 ± 1,98 фмоль/мл. При этом 7 (31,8%) пациентам все же удалось снизить уровень эндотелина-1, а 1 (4,5 %) пациенту — достичь нормальных значений. Необходимо отметить, что в группе пациентов с ХБП III стадии прирост составил всего 6 %, а в группе больных ХБП IV стадии — 20 % от исходного уровня (рис. 4).

Рисунок 4. Уровень Et-1 у пациентов с ХБП III-IV ст. на фоне терапии иАПФ (*р<0,05).

Таким образом, на фоне терапии препаратами группы иАПФ длительностью более 6 месяцев у пациентов с патологией почек и без нарушения их фильтрационной функции имела место достоверная нормализация ЭЗВД сосудистого эндотелия и снижение уровня эндотелина-1 в крови. В то же время у пациентов с явлениями почечной недостаточности выявлено достоверное улучшение ЭЗВД через 6 месяцев терапии.

При индивидуальном анализе отмечена большая эффективность терапии в группе пациентов с ХБП III стадии по сравнению с груп­пой больных ХБП IV стадии. Вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанны­ми со свойствами предотвращать расщепление брадикинина, а также с блокадой образования ATII — индуктора оксидативного стресса.

В ходе исследования определено достоверное повыше­ние уровня эндотелина-1 при снижении СКФ менее 30 мл/ мин/1,73 см2 даже на фоне проводимой нефропротективной терапии. Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 может являться как причинным фактором функциональных и морфологических изменений в почках, так и следствием почеч­ного заболевания. А при прогрессирующих заболеваниях почек эти механизмы потенцируются и формируют порочный круг, приводя в исходе к формированию терминальной почечной недостаточности.

Таким образом, можно констатировать, что у 27,3 % пациентов с ХБП I—II стадий и у 96,1 % пациентов с ХБП III—IV стадий наблю­дается нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, коррелирующее со снижением СКФ. При этом плазменная концентрация эндотелина-1 обратно коррелирует с СКФ. Применение иАПФ при ХБП I—IV стадий улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию к 6-му месяцу терапии и способствует снижению уровня эндотелина-1 у пациентов с расчетной СКФ > 30 мл/мин/1,73 см2.


About the Autors


Fedoseev A.N. - professor of Department of Internal Diseases at Federal State Budgetary Education Insitution of Additional Professional Education and Advanced Education of Federal Medical-Biological Agency of Russia.
Smirnov V.V. – professor, head of Department of Internal Diseases at Federal State Budgetary Education Insitution of Additional Professional Education and Advanced Education of Federal Medical-Biological Agency of Russia.
Krutova T.A. - associate professor at Department of Internal Diseases at Federal State Budgetary Education Insitution of Additional Professional Education and Advanced Education of Federal Medical-Biological Agency of Russia, head of functional diagnostics department at Federal State Budgetary Education Insitution “Federal Scietific-Clinical Center” of Federal Medical-Biological Agency of Russia, Ph.D;
Ovsiannikov K.V. – associate professor at 3Therapy department #2 of Post Diploma Education Faculty of Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow, Ph.D.;
Kudriakova A.S. – specialist at Hemodialysis department at Federal State Budgetary Education Insitution “Federal Scietific-Clinical Center” of Federal Medical-Biological Agency of Russia.
E-mail: alishka0110@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа