В настоящее время среди механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) большое значение придается нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле [1—3]. В многочисленных экспериментальных и клинических работах было доказано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коагуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке [4—6]. Признаки эндотелиальной дисфункции (ЭД) коррелируют с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [7, 8].
С целью фармакологической коррекции ЭД в настоящее время используется ряд препаратов: нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; антагонисты кальция тормозят активность ангиотензина II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 (Et-1) тормозят активность пептида [9, 10]. Особое место занимают средства, оказывающие влияние на активность ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы. Это препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к АТП (БРА), которые помимо снижения синтеза ангиотензина II препятствуют разрушению кининов [10—14]. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.
Лечение иАПФ и БРА позволяет на несколько лет отдалять расчетное время наступления терминальной почечной недостаточности при диабетической нефропатии и недиабетических хронических заболеваниях почек [15]. В связи с этим изучение данной группы препаратов с целью коррекции ЭД у пациентов с ХБП является наиболее перспективным для понимания механизмов нефросклероза.
Цель исследования — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на разной стадии ХБП, возможность их коррекции препаратами группы иАПФ.
Материал и методы
В исследование включены 48 пациентов с ХБП I—IV стадий, средний возраст которых составил 51,6 ± 3,1 года. Наличие ХБП констатировали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3 месяцев и более на основании проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания.
Всем больным назначалась нефропротективная терапия, включавшая иАПФ (фозиноприл), доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД.
Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия поводилось также определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови с использованием набора Endothelin (1—21), “Biomedica Gruppe”. Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0—1 фмоль/мл.
Статистическая обработка полученных данных произведена с использованием пакета компьютерных программ STATISTICA.6 для Windows с использованием параметрических и непараметрических методов. Достоверным считались различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
По результатам исследования вазодилатирующей функции эндотелия у больных разной стадией ХБП определена прямая корреляционная зависимость между снижением СКФ и нарушением эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД), г = 0,72; p < 0,0001 и г = 0,7; p < 0,0001 соответственно.
Важной составляющей патогенеза прогрессирующих заболеваний почек являются ишемические изменения, которые происходят при вазоконстрикции сосудов внутри почки (за счет увеличения содержания эндотелина и уменьшения содержания NO) [16,17]. В нашем исследовании установлена обратная корреляция между скоростью снижения клубочковой фильтрации и уровнем эндотелина-1 (г = -0,7; р < 0,0001) (рис. 1).
Рисунок 1. Корреляционная связь между показателями ЭЗВД, ЭНЗВД, Et-1 и СКФ.
Полученные результаты свидетельствуют, что эндотелиальная дисфункция служит одним из ранних маркеров и является важным патогенетическим звеном в прогрессировании ХБП, суть которой заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими сосудистую стенку сосудов.
При контрольном исследовании показателей вазодилатирующей функции эндотелия сосудов у пациентов с нормальной функцией почек достоверное увеличение показателя ЭЗВД (на 4 % от исходного значения) произошло к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05) и составило 14,67 ± 3,6 % на фоне проводимой нефропротективной терапии иАПФ, при этом только у 1 (4,3%) пациента показатель не достиг нормальных значений. К 12-му месяцу наблюдения у всех исследуемых при проведении пробы с реактивной гиперемией значение ЭЗВД достигло нормы. Прирост ЭЗВД на 4,5 % от исходного значения (р < 0,05) составил 14,77 ± 3,61 % (рис. 2).
Рисунок 2. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП I-II ст.
При контроле уровня эндотелина-1 в плазме крови пациентов данной группы выявлено снижение его концентрации на 11 % от исходного значения к концу исследования (р < 0,05), что составило 0,819 ± 0,118 фмоль/мл. Индивидуальный анализ показал, что повышение уровня эндотелина-1 отмечено только у 2 (16,6 %) пациентов, имевших повышение уровня данного вазоактивного пептида еще до начала лечения.
Как и в 1-й группе, при проведении нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ достоверное (на 24 % от исходного значения) увеличение показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий выявлено к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05). При этом только у 4 (16%) пациентов показатель достиг нормальных значений. При проведении пробы с реактивной гиперемией к 12-му месяцу наблюдения отмечен прирост эндотелий-зависимой вазодилатации на 24,5 % от исходного значения (р < 0,01), который составил 7,32 ± 2,9 %.
При индивидуальном анализе выявлено, что на фоне медикаментозной терапии прирост показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий существенно не различался — 27 и 26 % соответственно. Только в группе пациентов с ХБП III стадии удалось достичь нормализации показателя 5 (41,6 %) больным. В группе больных ХБП IV стадии до лечения у 5 (38,4%) пациентов была выявлена вазоконстрикция или отсутствие реакции сосудистой стенки на стимул; на фоне терапии к 12-му месяцу данные патологические состояния не регистрировались (рис. 3).
Рисунок 3. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП III-IV ст.(*р<0,05)(*р<0,05).
Показатель ЭНЗВД в группе больных ХБП III стадии к концу наблюдения у всех пациентов соответствовал нормальным значениям, а в группе с ХБП IV стадии у 8 (61,5 %) пациентов был нарушен.
У всех пациентов группы с ХБП III и IV стадий до лечения в плазме крови фиксировалась повышенная концентрация эндотелина-1. На фоне терапии выявлено достоверное повышение показателя на 15,3 % к концу исследования (р < 0,01), которое составило 3,19 ± 1,98 фмоль/мл. При этом 7 (31,8%) пациентам все же удалось снизить уровень эндотелина-1, а 1 (4,5 %) пациенту — достичь нормальных значений. Необходимо отметить, что в группе пациентов с ХБП III стадии прирост составил всего 6 %, а в группе больных ХБП IV стадии — 20 % от исходного уровня (рис. 4).
Рисунок 4. Уровень Et-1 у пациентов с ХБП III-IV ст. на фоне терапии иАПФ (*р<0,05).
Таким образом, на фоне терапии препаратами группы иАПФ длительностью более 6 месяцев у пациентов с патологией почек и без нарушения их фильтрационной функции имела место достоверная нормализация ЭЗВД сосудистого эндотелия и снижение уровня эндотелина-1 в крови. В то же время у пациентов с явлениями почечной недостаточности выявлено достоверное улучшение ЭЗВД через 6 месяцев терапии.
При индивидуальном анализе отмечена большая эффективность терапии в группе пациентов с ХБП III стадии по сравнению с группой больных ХБП IV стадии. Вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанными со свойствами предотвращать расщепление брадикинина, а также с блокадой образования ATII — индуктора оксидативного стресса.
В ходе исследования определено достоверное повышение уровня эндотелина-1 при снижении СКФ менее 30 мл/ мин/1,73 см2 даже на фоне проводимой нефропротективной терапии. Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 может являться как причинным фактором функциональных и морфологических изменений в почках, так и следствием почечного заболевания. А при прогрессирующих заболеваниях почек эти механизмы потенцируются и формируют порочный круг, приводя в исходе к формированию терминальной почечной недостаточности.
Таким образом, можно констатировать, что у 27,3 % пациентов с ХБП I—II стадий и у 96,1 % пациентов с ХБП III—IV стадий наблюдается нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, коррелирующее со снижением СКФ. При этом плазменная концентрация эндотелина-1 обратно коррелирует с СКФ. Применение иАПФ при ХБП I—IV стадий улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию к 6-му месяцу терапии и способствует снижению уровня эндотелина-1 у пациентов с расчетной СКФ > 30 мл/мин/1,73 см2.