Применение ингибиторов АПФ с целью коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов на разной стадии хронической болезни почек


А.Н. Федосеев, А.С. Кудрякова, В.В. Смирнов, Т.А. Крутова, К.В. Овсянников

Кафедра внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва; ФГБУ “Федеральный научно-клинический центр” ФМБА России, Москва; Кафедра терапии № 2 факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета, Москва
Цель. Изучение закономерностей формирования эндотелиальной дисфункции у больных на разной стадии хронической болезни почек и возможность их коррекции препаратами из группы ингибиторов АПФ.
Материал и методы. В исследование включено 48 пациентов с хронической болезнью почек I-IV стадий (K/DOQI), которым была проведена оценка сосудодвигательной функции эндотелия в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином, с одновременным определением плазменной концентрации эндотелина-1.
Результаты. Была выявлена прямая корреляционная связь между снижением скорости клубочковой фильтрации и показателями вазодилатирующей активности сосудистой стенки, обратная корреляция с плазменным уровнем эндотелина-1. Применение ингибиторов АПФ позволяет достичь коррекции эндотелий-зависимой вазодилатации у всех пациентов к 6 месяцу лечения и снижения эндотелина-1 у пациентов с сохранной фильтрационной функцией почек.
Заключение. По мере прогрессирования хронической болезни почек наблюдается нарастание дисфункции эндотелия, корректируемой назначением ингибиторов АПФ.

В настоящее время среди механизмов прогрессирования хроничес­кой болезни почек (ХБП) большое значение придается нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле [1—3]. В многочисленных экспериментальных и клинических работах было доказано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коа­гуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке [4—6]. Признаки эндотелиальной дисфункции (ЭД) корре­лируют с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [7, 8].

С целью фармакологической коррекции ЭД в настоящее время используется ряд препаратов: нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; антагонисты кальция тормозят активность ангио­тензина II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 (Et-1) тормозят активность пептида [9, 10]. Особое место занимают средства, оказывающие влияние на активность ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы. Это препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к АТП (БРА), которые помимо снижения синтеза ангиотензина II препятствуют разрушению кининов [10—14]. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.

Лечение иАПФ и БРА позволяет на несколько лет отдалять рас­четное время наступления терминальной почечной недостаточности при диабетической нефропатии и недиабетических хронических заболеваниях почек [15]. В связи с этим изучение данной группы препаратов с целью коррекции ЭД у пациентов с ХБП является наи­более перспективным для понимания механизмов нефросклероза.

Цель исследования — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на разной стадии ХБП, возможность их коррекции препаратами группы иАПФ.

Материал и методы

В исследование включены 48 пациентов с ХБП I—IV стадий, средний возраст которых составил 51,6 ± 3,1 года. Наличие ХБП констатировали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3 месяцев и более на основании прове­денных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания.

Всем больным назначалась нефропротективная терапия, вклю­чавшая иАПФ (фозиноприл), доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД.

Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия поводилось также определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови с использо­ванием набора Endothelin (1—21), “Biomedica Gruppe”. Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0—1 фмоль/мл.

Статистическая обработка полученных данных произ­ведена с использованием пакета компьютерных программ STATISTICA.6 для Windows с использованием параметриче­ских и непараметрических методов. Достоверным считались раз­личия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам исследования вазодилатирующей функции эндо­телия у больных разной стадией ХБП определена прямая корреля­ционная зависимость между снижением СКФ и нарушением эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД), г = 0,72; p < 0,0001 и г = 0,7; p < 0,0001 соответственно.

Важной составляющей патогенеза прогрессирующих заболеваний почек являются ишемические изменения, которые происходят при вазоконстрикции сосудов внутри почки (за счет увеличения содержания эндотелина и уменьшения содержания NO) [16,17]. В нашем исследовании установлена обратная корреляция между скоростью снижения клубочковой фильтрации и уровнем эндотелина-1 (г = -0,7; р < 0,0001) (рис. 1).

Рисунок 1. Корреляционная связь между показателями ЭЗВД, ЭНЗВД, Et-1 и СКФ.

Полученные результаты свидетельствуют, что эндотелиаль­ная дисфункция служит одним из ранних маркеров и явля­ется важным патогенетическим звеном в прогрессировании ХБП, суть которой заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими сосуди­стую стенку сосудов.

При контрольном исследовании показателей вазодилатирующей функции эндотелия сосудов у пациентов с нормальной функцией почек достоверное увеличение показателя ЭЗВД (на 4 % от исходного значения) произошло к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05) и составило 14,67 ± 3,6 % на фоне проводимой нефропротективной терапии иАПФ, при этом только у 1 (4,3%) пациента показатель не достиг нормальных значений. К 12-му месяцу наблюдения у всех исследуемых при проведении пробы с реактивной гипе­ремией значение ЭЗВД достигло нормы. Прирост ЭЗВД на 4,5 % от исходного значения (р < 0,05) составил 14,77 ± 3,61 % (рис. 2).

Рисунок 2. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП I-II ст.

При контроле уровня эндотелина-1 в плазме крови пациентов дан­ной группы выявлено снижение его концентрации на 11 % от исход­ного значения к концу исследования (р < 0,05), что составило 0,819 ± 0,118 фмоль/мл. Индивидуальный анализ показал, что повышение уровня эндотелина-1 отмечено только у 2 (16,6 %) пациентов, имев­ших повышение уровня данного вазоактивного пептида еще до начала лечения.

Как и в 1-й группе, при проведении нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ достоверное (на 24 % от исходного значения) увеличение показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий выявлено к 6-му месяцу наблюдения (р < 0,05). При этом только у 4 (16%) пациентов показатель достиг нормальных значений. При проведении пробы с реактивной гиперемией к 12-му месяцу наблюдения отмечен прирост эндотелий-зависимой вазоди­латации на 24,5 % от исходного значения (р < 0,01), который составил 7,32 ± 2,9 %.

При индивидуальном анализе выявлено, что на фоне меди­каментозной терапии прирост показателя ЭЗВД у пациентов с ХБП III и IV стадий существенно не различался — 27 и 26 % соответственно. Только в группе пациентов с ХБП III стадии удалось достичь нормализации показателя 5 (41,6 %) больным. В группе больных ХБП IV стадии до лечения у 5 (38,4%) пациентов была выявлена вазоконстрикция или отсутствие реакции сосудистой стенки на стимул; на фоне терапии к 12-му месяцу данные патологические состояния не регистрировались (рис. 3).

Рисунок 3. Показатель ЭЗВД (%) на фоне терапии иАПФ у пациентов с ХБП III-IV ст.(*р<0,05)(*р<0,05).

Показатель ЭНЗВД в группе больных ХБП III стадии к концу наблюдения у всех пациентов соответствовал нормальным значени­ям, а в группе с ХБП IV стадии у 8 (61,5 %) пациентов был нарушен.

У всех пациентов группы с ХБП III и IV стадий до лечения в плазме крови фиксировалась повышенная концентрация эндотелина-1. На фоне терапии выявлено достоверное повы­шение показателя на 15,3 % к концу исследования (р < 0,01), которое составило 3,19 ± 1,98 фмоль/мл. При этом 7 (31,8%) пациентам все же удалось снизить уровень эндотелина-1, а 1 (4,5 %) пациенту — достичь нормальных значений. Необходимо отметить, что в группе пациентов с ХБП III стадии прирост составил всего 6 %, а в группе больных ХБП IV стадии — 20 % от исходного уровня (рис. 4).

Рисунок 4. Уровень Et-1 у пациентов с ХБП III-IV ст. на фоне терапии иАПФ (*р<0,05).

Таким образом, на фоне терапии препаратами группы иАПФ длительностью более 6 месяцев у пациентов с патологией почек и без нарушения их фильтрационной функции имела место достоверная нормализация ЭЗВД сосудистого эндотелия и снижение уровня эндотелина-1 в крови. В то же время у пациентов с явлениями почечной недостаточности выявлено достоверное улучшение ЭЗВД через 6 месяцев терапии.

При индивидуальном анализе отмечена большая эффективность терапии в группе пациентов с ХБП III стадии по сравнению с груп­пой больных ХБП IV стадии. Вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанны­ми со свойствами предотвращать расщепление брадикинина, а также с блокадой образования ATII — индуктора оксидативного стресса.

В ходе исследования определено достоверное повыше­ние уровня эндотелина-1 при снижении СКФ менее 30 мл/ мин/1,73 см2 даже на фоне проводимой нефропротективной терапии. Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 может являться как причинным фактором функциональных и морфологических изменений в почках, так и следствием почеч­ного заболевания. А при прогрессирующих заболеваниях почек эти механизмы потенцируются и формируют порочный круг, приводя в исходе к формированию терминальной почечной недостаточности.

Таким образом, можно констатировать, что у 27,3 % пациентов с ХБП I—II стадий и у 96,1 % пациентов с ХБП III—IV стадий наблю­дается нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, коррелирующее со снижением СКФ. При этом плазменная концентрация эндотелина-1 обратно коррелирует с СКФ. Применение иАПФ при ХБП I—IV стадий улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию к 6-му месяцу терапии и способствует снижению уровня эндотелина-1 у пациентов с расчетной СКФ > 30 мл/мин/1,73 см2.


Литература



  1. Меншутина М.А., И.Ю.Панина, А.В.Смирнов, и др. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек. Нефрология. 2004;3(2):48-54.

  2. Coresh J., Stevens L., Levey A.S. Chronic kidney disease is common: what do we do next? Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23:1122-1125.

  3. Kiberd B. The chronic kidney disease epidemic: stepping back and looking forward. Am Soc Nephrol 2006;17:2967-2973.

  4. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита. Современные возможности ее коррекции. Тер. архив. 2005;6:92-96.

  5. Сивцева Е.М. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011;1:47-52.

  6. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. Нефрология. 2005;2(9):16-22.

  7. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. Кардиоваск. терап. и профилактика. 2003;2:79-90.

  8. Серкова В.К., Гороб Н.М. Уровень эндотелина-1 в крови больных гипертонической болезнью и при артериальной гипертензии, обусловленной заболеваниями почек. Укр. терапевт. журн. 2005;1:50-53.

  9. Романовская Г.А., Акатова Е.В., Гороховская Г.Н. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции. Фарматека. 2005;9:31-37.

  10. Cosenzy A. The antagonists of endothelin receptors: results and perspectives. Curr Pharmac Ann. 2005; 1:93-108.

  11. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. 2005. № 12 С. 62-70.

  12. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. Consilium Medicum. 2005;1(1):3-6.

  13. Новикова Н.В. Дисфункция эндотелия - новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Врач. 2005;8::51-53.

  14. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001;345:861-869.

  15. Boffa G.M., Zaninotto M., Bacchiega E. et al. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients. Ital. Heart J. 2005; 6:125-132.

  16. Bohm F., Settergren M., Gonon A.T. et al. The endothelin-1 receptor antagonist bosentan protects against ischaemia/reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans. Clin. Sci. 2005; 108 (4): 357-363.

  17. Bernstein K.E., Sayeski P.P., Doan T. Signal Transduction Pathways of Angiotensin II in the Kidney. In: Wolf G (ed.)The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Diseases. Karger. 2001;16-33.


Об авторах / Для корреспонденции


Федосеев А.Н. – профессор кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, заведующий отделением гемодиализа ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, д.м.н.
Смирнов В.В. – профессор заведующий кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, доктор медицинских наук, заведующий отделением терапии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.
Крутова Т.А. – доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, кандидат медицинских наук, заведующий отделением функциональной диагностики ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.
Овсянников К.В. – доцент кафедры терапии №2 ФПДО МГМСУ, к.м.н.
Кудрякова А.С. – врач отделения гемодиализа ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.
E-mail: alishka0110@rambler.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа