Согласно международным рекомендациям экспертов KDIGO [1], нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хрониче­ской болезни почек рассматривают как системное заболевание, включающее не только собственно дисметаболизм кальция и фосфатов, связанные с ними изменения в структуре костного скелета и расстройства секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), но и, по существу, генерализованную кальцификацию сосудистой стенки, сопряженную со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Во многом именно с гиперфосфатемией связывают заметное ухудшение долго­срочного сердечно-сосудистого прогноза, наблюдаемое среди пациентов с хронической болезнью почек: почти половина этих больных, у которых сывороточный уровень фосфатов нахо­дится на верхней границе нормы, погибают в течение первых 4 лет.

Феномен сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности известен очень давно. Сегодня очевидно, что данный феномен начинает формироваться весьма рано — по существу задолго до того, как лаборатор­ные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта фосфат-иона и ионов натрия на уровне сосудистой гладкомышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [2].

Можно утверждать, что нарушения фосфорно-кальциево­го обмена являются серьезной проблемой уже на III стадии хронической болезни почек, когда пациент зачастую еще систематически не наблюдается специалистом-нефрологом [3]. Кальцификация сосудистой стенки при хронической почечной недостаточности имеет ряд четких детерминант, среди которых возраст, продолжительность пребывания на программном гемодиализе, выраженность гиперкальциемии и кальциевой нагрузки, в т. ч. алиментарной [4]. Установлено, что темп сосудистой кальцификации максимален для пожилых и больных сахарным диабетом.

Депозиция кальция в сосудистой стенке на ранних стадиях хронической болезни почек представляет собой один из наи­более значимых факторов риска ее дальнейшего прогресси­рования. Собственно, нарушения минерализации костной ткани, нередко усугубляемые нерациональным применением кальций-содержащих препаратов, назначаемых с целью кор­рекции гиперфосфатемии, сопряжены с увеличением частоты эпизодов гиперкальциемии, в свою очередь ассоциированной с нарастающим кальцинозом коронарных артерий и стенки аорты, особенно выраженной, как уже было сказано, у больных сахарным диабетом [5, 6].

В связи с этим одной из первоочередных задач по долго­срочному ведению пациентов с хронической болезнью почек является создание и поддержание “терапевтического коридора” в величинах сывороточной концентрации кальция, фосфатов и фосфорно-кальциевого произведения. Именно поэтому среди имеющихся в распоряжении клинициста терапевтических стратегий в настоящее время существенную роль отводят фосфат-байндерам, среди задач применения которых не только собственно связывание фосфат-иона, но и предупреждение аккумуляции кальция и других металлов, в частности алюминия.

Севеламера гидрохлорид (Ренагель) - фосфат-байндер, действующий непосредственно в кишечнике и не абсорби­рующийся, не содержащий ни кальция, ни алюминия, стал доступным к применению в реальной клинической практике со второй половины 1990-х гг. В контролируемых клинических исследованиях удалось продемонстрировать эффективность севеламера не только с точки зрения его влияния на лабора­торные показатели, характеризующие фосфорно-кальциевый обмен, но и на состояние костной ткани, темп сосудистой кальцификации и сердечно-сосудистую смертность.

Положительное влияние севеламера на сердечно-сосудистый прогноз показано в нескольких клинических исследований и подтверждено результатами мета-анализа. Так, исследование DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) [7] было посвящено сравнительной оценке влияния севеламера и других фосфат-байндеров на параметры, описывающие заболеваемость и смертность более чем 2000 больных, находящихся на програм­мном гемодиализе. Несмотря на то что четких различий по эффективности севеламера и других фосфат-байндеров с точки зрения динамики заболеваемости и смертности установить не удалось, в одном из повторных анализов результатов данного исследования было выявлено, что благодаря использованию севеламера уменьшились частота госпитализаций, связанных со всеми возможными причинами, а также продолжительность пребывания пациентов в стационаре [8]. Следует подчеркнуть, что 50 % больных, включенных в исследование DCOR, страдали сахарным диабетом, следовательно, относились к группе, отли­чающейся максимальным темпом сосудистой кальцификации и наибольшим риском связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, большинство пациентов из исследования DCOR относились к категории лиц пожилого возраста (средний возраст их составил 62 года). В качестве препаратов сравнения были выбраны кальция ацетат (PhosLo) и каль­ция карбонат (TUMS). Первые результаты исследования не продемонстрировали существенной разницы в достигнутых показателях общей и сердечно-сосудистой смертности. Тем не менее при сопоставлении группы больных в возрасте > 65 лет и более молодой возрастной группы, получавшей кальций-содержащие фосфат-байндеры, было зарегистрировано снижение общей смертности на 23 % (р=0,02) среди пожилых больных, получавших севеламер. Именно у пациентов в возрасте старше 65 лет было отмечено и наиболее заметное уменьшение продолжительности пребывания в стационаре, а у тех больных, кто по-прежнему участвовал в исследовании в течение более 2 лет, продолжая принимать севеламер, достоверно снизилась и смертность.

В исследовании RIND (Renagel in New Dialysis Patients) прием ренагеля позволил пациентам, которым был начат програм­мный гемодиализ, добиться замедления прогрессирования кальцификации коронарных артерий в сопоставлении с теми из них, кто получал кальций-содержащие фосфат-байндеры [9]. Выполненный впоследствии анализ данных, полученных в исследовании RIND [10], показал, что смертность в группе пациентов, рандомизированных к приему севеламера, ока­залась несколько ниже. Многофакторный анализ выявил, что использование кальций-содержащих фосфат-байндеров было сопряжено с увеличением вероятности смерти в 3,1 раза. Выраженность кальцификации коронарных артерий была независимым предиктором смерти. Пациенты без кальциноза коронарных артерий (индекс коронарного кальциноза = 0) отличались наименьшей смертностью (3,3/100 человеко-лет) по сравнению с теми, у кого индекс коронарного кальциноза составлял от 1 до 400 (7/100 человеко-лет) и превосходил 400 (14,7/100 человеко-лет) (р = 0,002). Исходный индекс коро­нарного кальциноза > 400 был ассоциирован с увеличением вероятности смерти в 4,5 раза (р = 0,016). A.M. Borzecki и соавт. (2007) [11] также продемонстрировали, что для пациентов, которым был начат программный гемодиализ, применение севеламера было сопряжено со снижением смертности на 33 % по сравнению с теми из них, кто получал фосфат-байндеры, содержавшие кальций.

Мета-анализ 5 клинических исследований [12], включивший 2429 пациентов (2103 из них — из обсуждавшегося ранее иссле­дования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигнутое благодаря применению севеламера по сравнению с кальций-содержащими фосфат-байндерами. Очевидно, что интерпретация васкулопротективных эффектов севеламера может быть более достоверной при ориентации именно на результаты крупных контролируемых клинических исследований, а не только на опыт отдельных клинических центров, нередко оказывавшихся противоречивым в связи с небольшим числом пациентов и относительно непродолжительным их наблюдением. Следует подчеркнуть, что, ориентируясь на принципы доказательной медицины, непосредственные резуль­таты контролируемых клинических исследований всегда более убедительны, чем данные, полученные в ходе их мета-анализа.

Отдельные клинические исследования [13, 14], например исследование “Treat-to-Goal”, а также уже упоминавшееся исследование RIND, указывают, что севеламер замедляет формирование кальциноза коронарных артерий по сравнению с кальций-содержащими фосфат-байндерами. В исследовании CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaluation) [15], напротив, темп прогрессирования коронарного кальциноза оказался одинаковым для пациентов, получавших севеламер или кальция ацетат, при условии достижения ими контроля над показа­телями, характеризующими обмен липопротеидов. Вместе с тем к результатам исследования CARE-2 следует относиться с большой осторожностью: во-первых, распределение пациентов по группам не было слепым, во-вторых, продолжительность исследования была небольшой (12 месяцев) и, очевидно, недо­статочной для демонстрации динамики коронарной кальцифи­кации и различий во влиянии на нее фосфат-байндеров. Кроме того, масса пациентов по разным причинам преждевременно прекращали участие в исследовании CARE-2. Таким образом, от севеламера можно ожидать существенного замедления темпа коронарного кальциноза (очевидно, также и кальциноза других крупных ветвей аорты), но выраженность терапевтического эффекта данного препарата с этой точки зрения нуждается в дальнейшем уточнении в крупных контролируемых клиниче­ских исследованиях. Персистирующая гиперфосфатемия может рассматриваться как самостоятельное показание к назначению севеламера, который, по-видимому, далеко не всегда следует противопоставлять кальций-содержащим фосфат-байндерам, а назначать их, в частности, в комбинации.

Ряд клинических исследований был посвящен прямому срав­нению севеламера с кальций-содержащими фосфат-байндерами с позиций их влияния на лабораторные параметры, характе­ризующие фосфорно-кальциевый обмен, и сывороточный уровень ПТГ. Проспективное исследование “Treat-to-Goal” [14], включившее 200 пациентов, находившихся на програм­мном гемодиализе, рандомизированных к приему севеламера или кальций-содержащих фосфат-байндеров в течение года, показало, что использование севеламера ассоциировалось с меньшей частотой гиперкальциемии (5 против 16 % в груп­пе принимавших кальций-содержащие фосфат-байндеры), наименьшей степенью снижения сывороточной концентрации кальция (9,5 против 9,7 мг/дл соответственно), уменьшением частоты обнаружения низкого сывороточного уровня ПТГ (30 против 57 % соответственно).

Исследование“Treat-to-Goal” также выявило способность севеламера уменьшать сывороточную концентрацию холестери­на липопротеинов низкой плотности (ЛНП) не менее чем на 15 % больных хронической болезнью почек как на предиализных ее стадиях, так и получающих заместительную почечную терапию. E. Ferramosca et al. (2005) [16] показали, что при использовании севеламера гемодиализными больными удается констатировать снижение сывороточного уровня С-реактивного белка, что в свою очередь позволяет говорить о плейотропных, в т. ч. противовоспалительном, эффектах данного фосфат-байндера, очевидно, являющегося важной составляющей его вакулопротективного действия. Использование севеламера сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, неизбежно сопутствующих хронической болезни почек, в частности гиперурикемии, а также снижением плаз­менного уровня фетуина А [17].

Продолжают накапливаться результаты клинических иссле­дований, указывающих на положительное влияние севеламера на структуру костной ткани пациентов с хронической болезнью почек различных стадий. A. Ferreira и соавт. (2008) [18] выпол­няли биопсию кости пациентам, находившимся на программном гемодиализе и получавшим в течение года севеламер или кальция карбонат. Благодаря применению севеламера было достигнуто существенное увеличение темпа формирования костной ткани и улучшение ее трабекулярной архитектоники по сравнению с теми, кому был назначен кальция карбонат.