Therapeutic tactics in persistent and recurrent secondary (renal) hyperparathyroidism


O.N. Vetchinnikova, N.M. Zakharova

State Budgetary Medical Institution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow
Clinical management of dialysis patients with a severe course of the secondary hyperparathyroidism is presented. Therapeutic tactics in persistent and recurrent hyperparathyroidism which developed after primary parathyroidectomy included surgical intervention (repeated parathyroidectomy) or combined medication (calcimimetic cinacalcet HCl and synthetic analogues of D-hormone).

Последнее десятилетие ознаменовалось хорошими успехами в лечении таких осложнений хронической болезни почек (ХБП), как анемия и артериальная гипертония, поэтому интерес специалистов переместился в сторону проблемы минерально-костных нарушений. Наиболее распространенным и имеющим серьезные последствия вариантом течения минерально-костной болезни, сопутствующей ХБП, является вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ).

Развитие вторичного (почечного) ГПТ тесно связано с нарушением функции почек. Возникающие в результате снижения функции почек задержка в организме неорганического фосфата, гипокальциемия, нарушение метаболизма D-гормона (кальцитриола) и аномальный кальциемический ответ кости на действие паратиреоидного гормона (ПТГ) – патогенетические факторы, “ответственные” за развитие ГПТ [1]. Методы заместительной почечной терапии, такие как гемо- (ГД) и перитонеальный (ПД) диализы, лишь отчасти восполняют почечные функции, поэтому риск возникновения и/или прогрессирования ГПТ у диализных больных не только сохраняется, но и возрастает пропорционально длительности лечения [2].

Согласно различным источникам треть–половина больных с ХБП V стадии, получающих заместительную диализную терапию, имеют вторичный ГПТ [3–7]. По данным Центра трансплантологии и диализа МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в 2011 г. среди гемодиализных больных частота вторичного
ГПТ колебалась от 21 до 56 % в зависимости от верхнего целевого значения ПТГ – 600 [8] или 300 пг/мл [9], причем распространенность тяжелого ГПТ оказалась практически одинаковой – соответственно 14,7–19,1 %. В популяции перитонеальных больных распространенность вторичного ГПТ на протяжении последних 5–7 лет относительно устойчива: в 2004–2005 гг. он диагностировался в 51,9 % случаев, в 2011 г. – в 45 %, однако частота тяжелого ГПТ удвоилась – соответственно 5,7и 12,0 % [10].

Современная патогенетическая медикаментозная терапия вторичного ГПТ – кальцимиметики, неселективные и селективные активаторы рецепторов к D-гормону, фосфатсвязывающие препараты – не позволяют полностью нормализовать кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у некоторых больных. Такая ситуация наблюдается в случае трансформации диффузной гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) в диффузно-узловую или узловую, и эти больные нуждаются в
выполнении паратиреоидэктомии (ПТЭ). Среди факторов риска выполнения ПТЭ рассматриваются длительность диализной терапии, молодой возраст, женский пол, белая раса, отсутствие диабета, внутривенное применение препаратов витамина D, некоторые сопутствующие заболевания, перенесенная пересадка почки и плазменный уровень ПТГ [2]. По данным той же группы авторов частота ПТЭ среди гемодиализных больных США на протяжении 10 лет (1992–2002) имела двуфазный
характер изменения: она составила 11,6 на 1000 паценто-лет в 1992 г., уменьшилась до 6,8 на 1000 пациенто-лет в 1998 г. и вновь вернулась к первоначальному уровню – 11,8 на 1000 пациенто-лет – в 2002 г.

К серьезным осложнениям послеоперационного периода относятся персистенция и рецидивирование ГПТ. Причиной персистенции, т. е. сохранения вторичного ГПТ после выполненной ПТЭ, является как эктопическое в средостении или в другом месте расположение ОЩЖ, так и неполный объем операции при типичной анатомической локализации желез. Возможность развития рецидива ГПТ в отдаленные после ПТЭ сроки связана с продолжением диализной терапии и сохранением факторов риска возникновения данного осложнения ХБП. Основой – “субстратом” – рецидива вторичного ГПТ могут быть оставленный после субтотальной ПТЭ или аутотрансплантированный в мышцу предплечья фрагмент ОЩЖ, а также обнаруживаемые у некоторых диализных больных в жировой клетчатке, окружающей трахею, мелкие островки паратиреоидной ткани [11].

Встречаемость этих осложнений, согласно опубликованной информации, очень различается и зависит от методики ПТЭ. Так, по данным Эндокринологического научного центра, в целом частота рецидива ГПТ послеоперативного лечения составила 55,9 %: послетотальной ПТЭ – 16,7 %, тотальной
ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ в мышцу предплечья (противоположного расположению артериовенозной фистулы) – 37,5 %, субтотальной ПТЭ – 50 % и неполной ПТЭ – 75–88,9 % [12]. В то же время группа немецких авторов, проанализировавших 606 ПТЭ, выполненных с 1976 по 2009 г.
при вторичном (почечном) ГПТ, представила следующие данные: рецидив ГПТ имел место после тотальной ПТЭ в 0 %, тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ в мышцу предплечья (противоположного расположению артериовенозной фистулы) в 5,4 %, субтотальной ПТЭ в 9,5 % и неполной ПТЭ в 6,1% случаев [13]. Небольшая частота данного осложнения связана с особенностью хирургической тактики – авторы выполняли билатеральную шейную тимэктомию в случае тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ и в случае субтотальной ПТЭ. Ранее же проведенный анализ 461 ПТЭ, дополненной билатеральной шейной тимэктомией, показал, что почти у половины (44,5%) больных в ткани вилочковой железы обнаружены ОЩЖ: эктопированные – 38 %, добавочные – 5,2 % и сочетание тех и других – 1,3 % [14].

Лечение персистирующего и рецидивирующего вторичного ГПТ у диализных больных представляет определенные трудности. Приводим собственные клинические наблюдения по выбору лечебной тактики при развитии такого послеоперационного осложнения.

Таблица 1. Лабораторные показатели пациентки Г. до ПТЭ.

4 эпизода диализного перитонита, последний – тяжелого затяжного течения – послужил причиной перевода на лечение программным ГД в марте 2006 г.; правосторонняя нефрэктомия в июне и экстирпация матки с левым яичником (маточное кровотечение) в октябре того же года. Вторичный ГПТ диагностирован с началом диализной терапии. Стойкие гиперфосфат- и гиперкальциемии не позволили назначить синтетические аналоги D-гормона и кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты (табл. 1).

В связи с развитием тяжелого неконтролируемого вторичного гиперпаратиреоза 21 апреля 2008 г. выполнена ПТЭ. При интраопрационной ревизии визуализированы три увеличенные в размерах ОЩЖ (левые и правая верхняя), которые были удалены (при гистологическом исследовании во всех трех обнаружена многоузловая гиперплазия
из главных и онкоцитарных клеток, стромальный жир отсутствует). Течение послеоперационного периода без осложнений, заживление раны первичным натяжением. В течение первого месяца внутривенное введение глюконата кальция (по показаниям), прием альфакальцидола (2,0 мкг/нед) с последующей отменой. Показатели кальций- фосфорного обмена и костного метаболизма представлены в табл. 2.

В последующие годы состояние пациентки стабильно удовлетворительное, продолжает лечение амбулаторным ГД. Результаты инструментального исследования через несколько лет следующие. Рентгенография кистей (2010): исчезновение субпериостальной резорбции в фалангах, признаки артроза мелких суставов; денситометрия
скелета (2011): в дистальных костях предплечья T-score составило -2,3 SD, в поясничном отделе позвоночника -1,4 SD, в шейке бедра 0,2 SD. ЭхоКГ (2010): сохраняются отложение кальция в створках аортального клапана, крупные включения кальция в створки митрального клапана, кальциноз фиброзного кольца митрального клапана.
Таким образом, выполнение первичной в неполном объеме ПТЭ – удаление трех из четырех расположенных в типичной анатомической позиции ОЩЖ обусловили в послеоперационном периоде персистенцию ГПТ тяжелого течения. Успешная ультразвуковая и радиоизотопная визуализация не обнаруженной во время операции четвертой ОЩЖ, а также согласие пациентки позволили выполнить повторную ПТЭ. Развитие стабильного и умерено выраженного гипопаратиреоза после тотальной ПТЭ привело к нормализации кальций-фосфорного обмена и улучшению костного метаболизма.

Признаки прогрессирования вторичного ГПТ с начала 2006 г. Прием карбоната кальция и лечение альфакальцидолом (2,25–1,5 мкг/нед отмена) в интермиттирующем режиме (из-за гиперфосфатемии). При УЗИ передней поверхности шеи щитовидная железа с четкими ровными контурами: правая доля увеличена 18 х 18 х 43 мм; левая доля – 14 х 16 х 43 мм; перешеек – 5 мм. В правой доле в проекции нижней правой ОЩЖ имеется гипоэхогенное образование 10 х 15 мм. Под контролем УЗИ выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия данного образования. При цитологическом исследовании полученного материала были обнаружены многочисленные скопления пролиферирующих мономорфных клеток. Особенностями этих эпителиальных клеток были небольшие размеры (менее 9 мкм), базофилия ядер, выраженные межклеточные контакты. Цитологическая картина соответствует
гиперплазии главных клеток ОЩЖ (рис. 1).

Рисунок 1. Цитограмма биоптата нижней ОЩЖ пациентки Ш.

На сцинтиграммах в прямой проекции отчетливо визуализируется накопление индикатора в миокарде, печени, слюнных и щитовидной железах. В области щитовидной железы накопление индикатора равномерное, асимметричное, правая доля увеличена в краниокаудальном размере. На отсроченных сцинтиграммах – выраженный естественный клиренс щитовидной железы; очаг аномального накопления в правой инфратиреоидной области. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии шеи и средостения очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата ниже нижнего полюса правой доли щитовидной железы. При рентгенографии кистей выявлены изменения костной структуры: интракортикальная резорбция в фалангах, субпериостальная резорбция с радиальной стороны средних фаланг, акростеолиз, а также обызвествление стенок сосудов. При денситометрии скелета диагностирован остеопенический синдром: шейка бедра и поясничный отдел позвоночника (L1-L4) – соответственно -2,9 SD и -1,8 SD по Т-критерию. При ЭхоКГ выявлены краевая плотность и включения кальция в фиброзное кольцо аортального клапана и включение кальция в фиброзное кольцо митрального клапана.

Таблица 2. Лабораторные показатели пациентки Г. после неполной ПТЭ.

Таблица 3. Лабораторные показатели пациентки Г. после тотальной ПТЭ.

Таблица 4. Лабораторные показатели пациентки Ш. до ПТЭ.

В связи с развитием неконтролируемого ГПТ тяжелого течения 16.10.2007 г. выполнена ПТЭ. Из области типичного расположения ОЩЖ удалено три фрагмента: правая нижняя, левая верхняя, левая
нижняя. При гистологическом исследовании верифицирована только одна – правая нижняя ОЩЖ, в которой определялась диффузная главноклеточная гиперплазия с очагами аденоматозной гиперплазии, представленной фолликулоподобными структурами. Два других фрагмента – жировая клетчатка и ткань щитовидной железы с петрификацией коллоида. Течение раннего послеоперационного периода удовлетворительное, без осложнений. Проводилось лечение карбонатом кальция (5–7 г/сут) и альфакальцидолом (0,75–1 мкг/сут). С декабря 2007 г. в связи с несостоятельностью ПД по ультрафильтрации переведена на лечение программным ГД. В июне 2009 г. по поводу развившейся гангрены выполнена ампутация левой ноги на уровне верхней трети бедра. Рецидив ГПТ зафиксирован через 6 месяцев после ПТЭ (табл. 5). В связи с развитием гиперфосфат- и гиперкальциемии альфакальцидол отменен.

Таблица 5. Лабораторные показатели пациентки Ш. в послеоперационном периоде.

Таблица 6. Показатели денситометрии пациентки Ш.

При повторной сцинтиграфии ОЩЖ в 2009 г.: через 30 минут после введения радиофармпрепарата определяется его накопление в проекции слюнных желез обеих долей щитовидной железы, миокарда; полученное изображение щитовидной железы расположено обычно, распределение радиофармпрепарата в обеих долях диффузное с повышением накопления в проекции левой доли без признаков очаговой фиксации. Через 2 часа очагового накопления радиофармпрепарата, превышающего фоновые значения, в проекции ОЩЖ в настоящем исследовании не выявлено. Костные изменения по результатам рентгенографии кистей и показатели ЭхоКГ без динамики. При динамической денситометрии скелета определено усиление остеопороза во всех отделах (табл. 6).

С весны 2010 г. назначено лечение цинакалцетом (Мимпара®) в дозе 30 мг/сут, через месяц доза препарата увеличена до 60 мг/сут; начиная с 6 месяцев и до настоящего времени доза цинакалцета составляет 30–45–15 мг/сут, доза альфакальцидола (3,5–1,75–1,5–0 мкг/нед) титруется в зависимости от сывороточных концентраций кальция и фосфора. На фоне лечения цинакалцетом с малыми дозами альфа-кальцидола отмечено снижение содержания в крови ПТГ, активности ЩФ, нормализация и стабилизация состояния кальций-фосфорного обмена (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма пациентки Ш. на фоне лечения цинакальцетом с малыми дозами альфакальцидола.

При рентгенографии кистей через год: сохраняется распространенный выраженный остеопороз; субпериостальная резорбция средних фаланг 2–5-го пальцев по медиальной поверхности менее выражена. При динамической денситометрии скелета также положительная динамика в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника (табл. 6). Состояние пациентки удовлетворительное. Продолжает лечение амбулаторным ГД и трудовую деятельность (преподавание уроков музыки в домашних условиях).

Представленное клиническое наблюдение имеет свои особенности. Во-первых, тяжелый неконтролируемый ГПТ развился у пациентки с сахарным диабетом, в то время как, по мнению многих исследователей, для больных с терминальной ХПН в исходе диабетической нефропатии характерны сниженная секреция ПТГ и преобладание низкообменного варианта течения ренальной остеопатии – адинамической костной болезни [3, 5, 6, 15]. В своем исследовании М. Inaba и соавт. [16] убедительно показали, что такие “большие” факторы риска минерально-костных нарушений, как возраст, пол, длительность ГД, сывороточные концентрации кальция, фосфора и магния, не различались у больных без и с сахарным диабетом, но базальный уровень ПТГ у последних был достоверно ниже. Во-вторых, тяжелый неконтролируемый ГПТ, потребовавший оперативного лечения, сформировался всего лишь на втором году диализного лечения.

Быстрое развитие после ПТЭ рецидива (или персистенция) ГПТ, как и в первом случае, обусловлено неполным объемом операции. Но в отличие от первого случая визуализировать оставшиеся ОЩЖ не удалось, поэтому повторное оперативное вмешательство для данной пациентки представляется затруднительным. Назначение ей титруемых доз цинакалцета и альфакальцидола позволило адекватно контролировать секрецию ПТГ и состояние кальций-фосфорного обмена.

Клиническое наблюдение 3. Пациентка Т. 1950 г. р. Хронический гломерулонефрит (без гистологического подтверждения) диагностирован на основании артериальной гипертензии и протеинурии в 1985 г. С июля 1994 г. в связи с развитием терминальной стадии ХПН переведена на лечение программным ГД. Выполнена трансплантация трупной почки 13.03.1995 – через 3 недели, из-за развития необратимого криза отторжения – трансплантатэктомии. С середины 2000 г. появилась
клинико-лабораторная симптоматика тяжелого ГПТ: костно-суставной болевой синдром, изменение походки по типу “утиной”, симптом “красных глаз”, выраженная субпериостальная резорбция медиальных поверхностей средних фаланг, кальциноз фиброзного кольца и створок аортального и митрального клапанов, ионизированный кальций 1,3 ммоль/л, общий кальций 2,6 ммоль/л, фосфор 2,5 ммоль/л, ПТГ более 2500 пг/мл, ЩФ 2614 ЕД/л (норма до 295). Выполнена субтотальная ПТЭ 06.06.2001: в типичном месте обнаружено 4 ОЩЖ, из которых 3 (правые и левая нижняя) удалены, левая верхняя резецирована. В раннем послеоперационном периоде снижение ПТГ до 90 пг/мл, ЩФ – до 562 ЕД/л, ионизированного кальция – до 0,68–0,87 ммоль/л, общего – до 1,4–1,7, фосфора – до 1,3 ммоль/л. На протяжении последующих 8 лет состояние пациентки стабильное (исчезновение костно-суставных
болей, ПТГ – 80–125 пг/мл, ЩФ – 97 ЕД/л, (норма до 117), общий кальций – 2,3–2,5 ммоль/л, фосфор 1,3–1,7 ммоль/л), нерегулярный прием альфакальцидола из-за склонности к гиперкальций- и фосфатемии.

Отклонения лабораторных показателей, характерные для ГПТ, зарегистрированы с середины 2010 г. При динамической денситометрии уменьшение МПКТ в дистальных отделах костей предплечья и шейке
бедра (табл. 7). Рентгенография кистей: умеренно распространенный остеопороз, признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии не определяются.

Таблица 7. Лабораторные показатели и результаты денситометрии скелета пациентки Т.

Таблица 8. Лабораторные показатели пациентки Т. на фоне лечения парикальцитолом и цинакалцетом.

Отклонения лабораторных показателей, характерные для ГПТ, зарегистрированы с середины 2010 г. При динамической денситометрии уменьшение МПКТ в дистальных отделах костей предплечья и шейке
бедра (табл. 7). Рентгенография кистей: умеренно распространенный остеопороз, признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии не определяются.

При УЗИ передней поверхности шеи в проекции нижней половины правой доли щитовидной железы визуализировано единичное узловое гипоэхогенное образование с четкими неровными контурами
с диаметром 6 мм. Под контролем УЗИ выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия данного образования. При цитологическом исследовании обнаружены дистрофически измененные эпителиальные клетки, по морфологическим признакам сходные с главными клетками и группы светлых, скорее онкоцитарных, клеток ОЩЖ, а также признаки функциональной активности клеток (гранулы секрета в цитоплазме) (рис. 3).

Рисунок 3. Цитограммы пунктата узлового образования нижней половины правой доли ЩЖ (правая нижняя ОЩЖ?) пациентки Т.

От предложенной повторной операции ПТЭ пациентка отказалась. С весны 2012 г. начато лечение парикальцитолом – 5 мкг внутривенно после сеанса ГД. На протяжении 3 месяцев отмечено плавное снижение ПТГ и активности ЩФ, но регистрировалась тенденция к нарастанию сывороточных концентраций кальция и фосфора. К лечению добавлен цинакалцет 30 мг/сут; через полгода достигнуты целевые значения показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма
(табл. 8). Переносимость лечения удовлетворительная.

В представленном клиническом наблюдении развитие вторичного ГПТ происходило по “классическому сценарию” – молодая женщина с недиабетической нефропатией, длительным почечным анамнезом, перенесшая неудачную трансплантацию почки, и 6-летней продолжительностью лечения программным ГД [2]. Субтотальная ПТЭ оказалась успешной на протяжении 8–9 лет. Причиной возвратного ГПТ явились либо оставшийся фрагмент ткани ОЩЖ, либо добавочная железа. В пользу
последнего предположения свидетельствует несовпадение локализации между резецированной ОЩЖ (левая верхняя) и локализацией обнаруженным при УЗИ узловым образованием (проекция нижнего полюса правой доли щитовидной железы). Назначение парикальцитола привело к снижению секреции
ПТГ, но нарастанию в крови уровней кальция и фосфора. Параллельный прием цинакалцета обеспечил стойкую нормализацию кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.

Заключение

Персистирующий и рецидивирующий вторичный ГПТ – серьезное осложнение ПТЭ, развитие которого связано с остающейся после операции тканью ОЩЖ. Такая ситуация может иметь место после субтотальной ПТЭ, а также при наличии добавочных или эктопированных в вилочковую железу ОЩЖ. Терапевтическая тактика при персистирующем и рецидивирующем вторичном ГПТ может быть различной. При сохранении тяжелого ГПТ, определении точной локализации оставшейся ОЩЖ и согласии пациента целесообразна повторная ПТЭ. Медикаментозная терапия с использованием синтетических аналогов D-гормона, в т. ч. селективных активаторов рецепторов к D-гормону, и кальцимиметиков также эффективна для лечения персистирующего и рецидивирующего ГПТ. Ее проведение требует динамического и тщательного мониторинга функции ОЩЖ и показателей
кальций-фосфорного обмена. Для некоторых больных применение препаратов D-гормона ограничено исходной или развивающейся в ходе лечения гиперфосфатемией. Комбинация цинакалцета в сочетании с малыми дозами неселективных и селективных синтетических аналогов D-гормона является
предпочтительным вариантом лечения персистирующего и рецидивирующего ГПТ.


About the Autors


Vetchinnikova O.N. – Professor at the Department of Transplantology, Nephrology and Artificial Organs at State Budgetary Medical Institution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Ph.D.
E-mail: olg-vetchinnikova@yandex.ru;
Zakharova N.M. – Head Research Associate at laboratory diagnostics deparment at State Budgetary Medical Institution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Ph.D.


Similar Articles


Бионика Медиа