Role of phosphate-binders in treatment of bone-mineral disturbances in chronic kidney disease with emphasis on phosphate homeostasis disorders in their development (review)


N.A. Mikhailova

Nephrology and hemodialysis department at State Budgetary Educational Institution of additional professional education Russian Medical Academy of post diploma Education of Russian Federation, Moscow
Role of phosphate-binders in correction of phosphate-calcium metabolism disturbances in chronic kidney disease are discussed.

Фосфор (Р) наряду с кальцием (Са) является одним из наиболее распространенных анионов в организме. На его долю приходится примерно 1 % веса тела (~20 000 ммоль). Распределение включает преимущественно 3 пространства: 85 % – в минерализованной кости, 14 % – в клетках мягких тканей (~2000 ммоль) и менее 1 % – во внеклеточной жидкости (~15 ммоль). Внутри клетки Р широко представлен в анионах, создающих отрицательный заряд внутриклеточного пространства и находится в двух формах: неорганической (не связанной с какими-либо углеродсодержащими элементами) и органической (связанной с углеводами, нуклеиновыми кислотами, липидами и т. д.). В крови Р циркулирует преимущественно в 3 формах, и только 25 % связаны с белками. В ультрафильтрате примерно 60 % фосфата ионизированы и 40 % связаны с катионами, такими как Са, магний и натрий. Общая фракция ультрафильтруемого фосфата снижается, когда внеклеточная концентрация кальция повышается, возможно, вследствие образования кальций-протеиновых наночастиц, играющих важную роль в предотвращении кальцификации мягких тканей и сосудов. Количество и распределение Р в организме определяются его критическим значением для множества жизненно важных процессов: от развития скелета и минерализации кости до диссоциации кислорода от гемоглобина (табл. 1). Определение “фосфор” в клинической практике подразумевает определение концентрации ионов фосфата, и результат означает концентрацию элементарного фосфора (Рi). Нормальные значения для Рi являются лабораторно-специфичными, в типичном случае соответствуют 0,8–1,45 ммоль/л. На результаты анализа могут влиять неаккуратная сепарация эритроцитов при центрифугировании и недавнее употребление в пищу фосфатсодержащих продуктов. Существует обратная зависимость между Рi сыворотки и рН: ацидоз повышает уровень Рi, в то время как алкалоз снижает. Уровень Рi меняется в течение дня с низшей точкой утром натощак (поэтому для большей точности и сравниваемости результатов следует измерять Рi утром натощак). Кроме того, имеется тенденция повышения уровня Рi летом и снижения зимой. Следует помнить, что у детей нормальный уровень Pi существенно выше, чем у взрослых, и составляет для детей в возрасте до 1 года 1,6–2,7, после 1 года – 1,1–2,0 ммоль/л.

Роль фосфора в процессах поддержания жизни

Гомеостаз Р поддерживается равновесием между абсорбцией диетического Р в кишке, мобилизацией из кости и экскрецией почками [1]. Эти процессы регулируются несколькими эндокринными факторами. Витамин Д (ВД) и паратиреоидный гормон (ПТГ), хорошо изученные как регуляторы кальциевого гомеостаза, также играют важную роль в гомеостазе Р [2, 3]. Кальцитриол, секретируемый проксимальными канальцами, действует в кишке как промоутер абсорбции Са и Р. Кроме того, он действует на кость, стимулируя остеокластогенез и мобилизацию Са и Р из этого
резервуара. Таким образом, ВД может стимулировать повышение не только Са, но и Р. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в проксимальных канальцах, опосредованно повышая абсорбцию Са и Р в кишке, и ускоряет резорбцию кости, в т. ч. способствуя освобождению Са и Р. Однако в крови ПТГ повышает уровень Са, но не Р, поскольку он увеличивает экскрецию Р почками. Таким образом, в отличие от ВД при сохранной СКФ ПТГ селективно повышает только уровень Са. Третьим эндокринным фактором, не менее важным в гомеостазе Р, является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) фосфатонин, открытый чуть более 10 лет назад, индуцирующий негативный баланс Р, подавляя реабсорбцию Р, и синтез кальцитриола почками. N-концевая половина FGF-23 полностью гомологична другим 22 факторам роста фибробластов (FGF1-22), С-концевая половина уникальна для FGF-23 и не содержит типичного гепаринсвязывающего домена, сохраненного у других FGF [4]. Способность FGF
связываться с гепарином и гепаран-сульфатом незаменима для их функции, потому что: 1) гепарин напрямую участвует в физическом взаимодействии между FGF и FGF-рецептором (FGFR), образовывая гепарин–FGF–FGFR-тройной комплекс; 2) гепарин и гепаран-сульфат привязывают FGF к экстрацеллюлярному матриксу и позволяют FGF действовать как паракринные/аутокринные факторы. Действительно, сам по себе FGF-23 с отсутствующим гепаринсвязывающим доменом имеет крайне низкую аффинность к любому известному FGFR. Не имея прочной связи с экстрацеллюлярным матриксом, FGF-23 выходит в системную циркуляцию и действует как эндокринный фактор. Среди 22 членов суперсемейства FGF лигандов,FGF-21, FGF-19 и FGF-15 (ортолог FGF-19 у мышей) также не имеют гепаринсвязывающего домена и функционируют как эндокринные факторы. Эти FGF составляют подсемейство FGF-19 и называются эндокринными FGF [5]. Однако до определенного времени существовала необъяснимая диссоциация между эффективностью действия FGF-23
в стимулировании экскреции Р и его крайне низкой концентрацией в сыворотке (~1 пмоль/л), явно недостаточной для успешного воздействия в условиях низкой аффинности к FGFR [6]. Открытый на 10 лет ранее ген Клото, преимущественно экспрессированный в почках и кодирующий специфический
белок, также названный Клото, ассоциировался с фенотипом ускоренного старения и никак не связывался с FGF-23, пока не не выяснилось, что Клото-дефицитные и нокаутированные по FGF-23 мыши имеют идентичный фенотип. FGF-23/-мыши обнаруживали повышенную реабсорбцию Р и повышенный уровень кальцитриола, что сопровождалось гиперфосфатемией, гиперкальциемией и сосудистой кальцификацией [7]. В дополнение к этим предсказуемым изменениям у мышей были неожиданные признаки преждевременного старения, аналогичные клото-дефицитным мышам. Это наблюдение указывало на то, что FGF-23 и Клото могут функционировать в общем пути передачи сигнала. Действительно, было установлено, что Клото формирует двойной комплекс с несколькими изоформами FGFR (FGFR1c, 3c и 4) и что связывание Клото с этими FGFR значительно повышает их аффинность к FGF-23 [8]. Иначе говоря, Клото функционирует как облигатный ко-рецептор для FGF-23. Эти находки были подтверждены позже в независимом исследовании [9]. Специфичная для
почек экспрессия Клото объясняет, почему FGF-23 может идентифицировать почки как орган-мишень среди множества органов, экспрессирующих различные изоформы FGFR.

Рисунок. Центральная роль фосфатов в патогенезе МКН-ХБП.

При прогрессировании ХБП по мере уменьшения массы действующих нефронов снижается экскреция фосфатов. Для обеспечения нормофосфатемии увеличивается секреция FGF-23 остеоцитами, повышение уровня которого в сыворотке определяется уже на ранних стадиях ХБП. FGF-23, с одной стороны, снижает продукцию кальцитриола и, следовательно, абсорбцию Р в кишечнике, с другой – подавляет реабсорбцию Р в почках, уменьшая экспрессию Na/Pi котранспортера на апикальных мембранах канальцевого эпителия. Дополнительным стимулом секреции FGF-23 является дефицит Клото в почках при уремии, что является причиной резистентности органа к воздействию фосфатонина. Механизм гиперсекреции FGF-23 обеспечивает нормальный уровень Рi, несмотря на существенное снижение СКФ. Однако тот же механизм является одной из причин гиповитаминоза
Д при уремии, снижения уровня Са, последующей стимуляции синтеза и секреции ПТГ паращитовидными железами. В результате сложных взаимодействий межу всеми участниками регуляции гомеостаза Р формируется синдром МКН-ХБП, включающий гиповитаминоз Д, гипокальциемию, гиперфосфатемию, дефицит Клото, повышенные уровни ПТГ и FGF-23 (см. рисунок). Накопление Р ведет к глобальному изменению процессов жизнеобеспечения организма, о которых говорилось выше, и может расцениваться как фосфотоксический стресс. Вкупе с дефицитом Клото последний является инициатором приобретенного “синдрома преждевременного старения”
организма при уремии, характеризующегося прекращением роста (у детей), остеопенией, ускоренной медианой и интимальной кальцификацией, гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), атрофией гонад, жировой ткани и кожи, когнитивной недостаточностью, эмфиземой легких и
в конечном итоге – существенным сокращением продолжительности жизни. Взаимосвязь фосфотоксического стресса и синдрома преждевременного старения подтверждается тем, что коррекция уровня фосфатов диетой, фосфатбиндерами (ФБ) или генетическими манипуляциями (в эксперименте) сопровождается смягчением или исчезновением старческого фенотипа [10].

Гиперфосфатемия является одним из самых сильных стимулов, индуцирующих кардиоваскулярную кальцификацию. Ряд экспериментальных исследований документально подтвердил, что высокая концентрация Р провоцирует фенотипическую трансформацию гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки с последующей депозицией гидроксиапатита, экспрессией костных протеинов и экстрацеллюлярного матрикса, характеризующихся усилением de novo остеобластной
транскрипции Runx2 (cbfa-1) [11, 12].

К настоящему времени опубликованы результаты множества обсервационных исследований, продемонстрировавших связь между повышенным уровнем Р и нежелательными клиническими исходами для больных ХБП. В 1998 г. исследователи USRDS (United States Renal Data Sistem) продемонстрировали повышение относительного риска (ОР) смерти на 6 % на каждый 1 мг/дл (0,323 ммоль/л) повышения Р сыворотки для преобладающего большинства больных на гемодиализе [13].
Последующие публикации, использовавшие большие независимые базы данных от различных провайдеров ГД в США и данные DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study), подтвердили 4–8 %-ное повышение ОР смерти на каждый 1 мг% Р сверх нормы для больных, леченных гемодиализом [14, 15]. По данным большинства исследователей повышение ОР смерти от любых причин наблюдается при повышении значений Рi до 5–5,5 мг/дл (1,6–1,78 ммоль/л) у этих больных. Поскольку гиперфосфатемия является одной из основных причин ускоренной сосудистой кальцификации (СК), исследовались взаимоотношения между Р, сердечно-сосудистой (СС) смертностью и СС-событиями. Системный обзор 4 исследований показал, что Р повышает ОР СС-смертности на 9–13 % на каждый 1 мг/дл увеличения его уровня в сыворотке [16]. Границей, после которой возрастает ОР СС-смерти, также является уровень 5,5 мг%. Однако данные USRDS установили несколько “волн” повышения СС-смертности, начиная с уровня 4,5 мг% (1,45 ммоль/л) [17]. Причем диализные больные, ранее имевшие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), подвержены большему риску СС-смерти при повышении Рi, особенно если это сопровождается повышением уровня Са. Гипотеза, будто повышение уровня Pi само по себе вносит прямой вклад в заболеваемость и смертность, подтверждена недавно опубликованными данными о додиализных стадиях ХБП и в общей популяции, которые также показали прямую связь между уровнем Р сыворотки и СС-событиями, общей и СС-смертностью. Было показано, что у больных ХБП III– IV стадий ОР общей смертности повышен на 23–62 % при увеличении уровня Р на 1 мг% выше нормы [18]. Для этих больных критической границей является уровень 3,5 мг% (1,13 ммоль/л), при которой ОР смерти составляет 1,32–1,90 даже после тщательных статистических поправок. В другом исследовании подтвержден тот же критический уровень Р, повышающий ОР (1,27) СС-событий и смертности для 4127 больных с предшествовавшей ИБС (19). Sigrist и соавт. показали, что у больных ХБП IV–V ст. повышение Р напрямую связано с СК, жесткостью сосудов и смертностью (20). Неожиданным стало наблюдавшееся в популяции возрастание ОР СС-событий на 55 % у лиц, исходно не имевших ХБП и ССЗ с повышенным уровнем Р в рамках исследования, продолжавшегося в течение 13 лет (и скорректированного по другим факторам риска ССЗ) [21]. В исследовании ARIC (Оценка риска атеросклероза в обществе), которое также продолжалось 13 лет и в котором участвовали 15 732 взрослых испытуемых, было показано, что исходный уровень Р связан с будущим риском инсульта и смерти (хотя и не от коронарного синдрома) [22]. Широко применяющиеся в клинике маркеры состояния сердечно-сосудистой системы, такие как ГМЛЖ и лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), также прямо коррелируют с уровнем Рi сыворотки выше 3,5 (1,13 ммоль/л) и 4 мг% (1,3ммоль/л) соответственно в общей популяции без ХБП [23 ,24].

Приведенные данные о гомеостазе Р, его влиянии на заболеваемость и смертность больных ХБП делают снижение гиперфосфатемии одной из главных целей терапии МКН-ХБП (и III–V стадий ХБП в целом). В то же время это и одна из самых сложных задач: уровень Pi > 1,98 ммоль/л наблюдается у 35 % больных на ГД [25]. Комплекс терапевтических мероприятий включает ограничение потребления
богатых Р продуктов, интенсификацию диализа и назначение ФБ. Однако диетические ограничения, хотя и совершенно необходимые, недостаточно эффективны вследствие невозможности снижения потребления белка менее 0,9–1 г/кг веса тела больного в сутки на V ст. ХБП во избежание развития нутриционной недостаточности. Ночной диализ (6 раз в неделю по 6–8 часов) и частый диализ (6 раз в неделю по 1,5–2,75 часа) снижают уровень Pi через 12 месяцев на 1,24 и 0,46 мг/дл соответственно [20]. Но стоимость таких режимов ГД зачастую превышает возможности финансирования. Применение ФБ сочетает действенность и доступность, и это определяет их ведущую роль в терапии гиперфосфатемии.

Различные группы ФБ представлены в табл. 2. Идеального ФБ, сочетающего эффективность, безопасность, хорошую переносимость и дешевизну, в настоящее время не существует. Все приведенные ФБ обладают своими “плюсами” и “минусами”. Задача врача – выбрать наиболее подходящий ФБ для каждого конкретного больного, сообразуясь с клиническими и лабораторными показателями и соотношением цена/качество.

Фосфатбиндеры, применяемые в терапии МКН-ХБП

Гидроксид алюминия является самым эффективным и недорогим ФБ на сегодняшний день, но его токсические эффекты включают мозговую, костную патологию, супрессию ПЩЖ и анемию [26, 27]. Токсичность алюминия в экспериментах на животных впервые была показана в 1897 г. [28], в 1921 г. аналогичные эффекты были описаны у рабочих на индустриальных объектах [29]. В 1976 г. впервые была показана связь между алюминием и энцефалопатией у диализных больных [30]. Нарушения психомоторных функций, имеющих отношение к алюминию, наблюдались среди гемодиализных больных даже без явных у них признаков алюминиевой токсичности [31]. Биодоступность гидроокиси алюминия невелика (0,01%), но при длительном приеме и отсутствии выведения почками может приводить к значительной токсической нагрузке. Несмотря на то что алюминиевая интоксикация в
прошлом была прежде всего следствием неподготовленной воды для диализата, длительное использование гидроокиси алюминия в качестве ФБ не рекомендуется. В руководстве K/DOQI применение гидроокиси алюминия диализными больными рекомендуется ограничить 4 неделями.

Таблица 3. Сравнительные характеристики ацетата и карбоната кальция [36, 44, 45].

Ионобменная смола севеламер представлена в двух вариантах: севеламер-гидрохлорид (Ренагель) и севеламер-карбонат (Ренвела). В РФ зарегистрирован и доступен только севеламер-гидрохлорид. Ренагель присоединяет несколько молекул Р в обмен на ионы хлора. Повышение концентрации хлора
может усугублять ацидоз, который нивелируется в процессе диализа, но способствует диспепсическим, когнитивным и метаболическим расстройствам в междиализный период. Кроме того, конкурентное связывание фосфата с желчными кислотами приводит к потере 50 % связывающей способности Ренагеля в присутствии повышенного содержания желчных кислот [32]. Основное преимущество севеламера – достоверно более редкие эпизоды гиперкальциемии на фоне его приема в качестве ФБ [33]. Поскольку кальциевая нагрузка в условиях гиперфосфатемии является дополнительным стимулом кальцификации сосудов и клапанов, можно ожидать, что применение Ренагеля в качестве ФБ должно
быть более безопасным в отношении прогрессирования СК. В исследовании G.M. Chertow и соавт. [34], а также в исследовании RIND [35], сравнивавших влияние Ренагеля и кальций-содержащих ФБ на СК, была продемонстрирована меньшая степень прогрессирования СК на фоне приема Ренагеля. В то
же время исследование CARE 2 показало одинаковую скорость прогрессирования СК в группах приема Ренагеля и ацетата кальция при дополнительном назначении аторвастатина в группе ацетата кальция (с целью уравнять ацетат кальция с Ренагелем по влиянию на концентрацию в сыворотке липопротеидов низкой плотности) [36]. Исследование BRIC тоже не подтвердило преимуществ Ренагеля над ацетатом кальция по отношению к прогрессированию СК при длительном использовании [37]. В недавно опубликованном 48-недельном рандомизированном открытом исследовании севеламера и карбоната кальция в параллельных группах приведены данные, свидетельствующие о достоверном преимуществе севеламера в отношении повышения фетуина А, снижении FGF-23 и частоты эпизодов
гиперкальциемии [38]. Однако общая и СС-заболеваемость, а также смертность не различались в сравниваемых группах. Очевидно, граница опасной кальциевой нагрузки пока твердо не установлена и, вероятно, является индивидуальной и зависящей от множества дополнительных факторов (не только уровня фетуина А, но и других ингибиторов кальцификации, скорости костного обмена, выраженности гиперфосфатемии и т. д.). Все же при наличии гиперкальциемии Ренагель является
более предпочтительным ФБ.

Лантана карбонат (Фосренол) – редкоземельный металл, обладающий высоким, избирательным сродством к Р и крайне низкой биодоступностью (0,00089 %) [39]. Лантан не проходит ни через гематоэнцефалический, ни через ретинальный и плацентарный барьеры [40]. Эффективность лантана сходна с гидроксидом алюминия, также не зависит от рН среды ЖКТ и концентрации желчных кислот [41]. Частота гиперкальциемии значимо ниже при использовании в качестве ФБ лантана карбоната по сравнению с кальцийсодержащими ФБ [42]. В экспериментальных моделях и у добровольцев назначение лантана карбоната не увеличивало абсорбцию кальция в кишечнике, в то время как карбонат кальция и севеламер увеличивали всасывание и экскрецию кальция [43]. Основными препятствиями к широкому использованию лантана являются высокая частота диспепсических расстройств, значительная стоимость и малая доступность (в РФ препарат хотя и зарегистрирован, но уже длительное время не ввозится). Кальцийсодержащие ФБ широко применяются в силу доступности и высокой эффективности. Общим правилом их использования в соответствии с рекомендациями K/DOQI является ограничение дозы (не более 1500 мг/сут элементарного кальция) и отмена при повышении
Са сыворотки ≥ 2,6 ммоль/л. Кальций представлен в виде солей карбоната и ацетата. Ацетат кальция имеет ряд преимуществ над карбонатом кальция, как видно из табл. 3.

Емкость ацетата кальция почти вдвое больше таковой карбоната кальция, что позволяет существенно снижать возможность гиперкальциемии и эктопической кальцификации. Кроме того, активность ацетата кальция сохраняется в щелочной и слабокислой среде, в то время как карбонат кальция проявляет максимальную емкость только в очень узком интервале рН–около 5. Единственным недостатком ацетата кальция по сравнению с карбонатом является возникновение изжоги у больных со склонностью к гиперацидным состояниям.

С недавнего времени в РФ зарегистрирован и доступен больным комбинированный ФБ, содержащий в 1 таблетке 435 мг ацетата кальция (110 мг элементарного кальция) и 235 мг карбоната магния (60 мг элементарного магния) – ОсваРен. Фосфорсвязывающая способность ОсваРена составляет 744,8 мг/г и значительно превышает таковую ацетата кальция (600,6 мг/г) и севеламера (533 мг/г). Таким образом, сочетание ацетата кальция с карбонатом магния позволяет снижать кальциевую нагрузку, одновременно увеличивая фосфат-связывающую емкость. Кроме того, изучение влияния уровня магния на различные конечные точки в общей популяции и среди диализных пациентов обнаружило множество благоприятных эффектов, сопровождающих его повышение в сыворотке. Известно, что как среди больных ХБП, так и в общей популяции гипомагниемия наблюдается значительно чаще, чем нормо- и тем более гипермагниемия. Гипомагниемию усугубляет прием ингибиторов протонной
помпы и диуретиков, которые широко применяются как в общей, так и в популяции больных ХБП [46]. В то же время многочисленные эпидемиологические исследования показали, что низкий уровень магния в общей популяции достоверно связан с частотой возникновения артериальной гипертензии (АГ) и регидностью сосудов, заболеваемостью сахарным диабетом 2 типа (СД2) и инсулинорезистентностью
[47], повышенным риском развития метаболического синдрома (48), предсердными и желудочковыми аритмиями [49]. Изучение баз данных диализных больных в США (27,5 тыс. больных) и в Европе (30 тыс.) показало прямую зависимость годовой выживаемости этих больных и уровня Mg сыворотки. Причем наилучшая выживаемость ассоциировалась с легкой клинически не значимой гипермагниемией (> 1,13 ммоль/л) [51]. Можно сделать вывод, что гипомагниемия является недооцененным фактором риска общей и СС-смертности для больных ХБП вследствие отсутствия рутинного определения
уровня Mg сыворотки у этих больных (56). За последние годы опубликовано несколько клинических исследований влияния уровня Mg сыворотки на выраженность и прогрессирование СК, достоверно свидетельствующих, что существует обратная связь между уровнем Mg и степенью выраженности СК
[50, 51], а также скоростью ее прогрессирования у больных VД-стадии ХБП (52). В исследованиях in vitro показано, что Mg образует более мелкие и легче растворимые кристаллы гидроксиапатита [53, 54], уменьшает экспрессию гена остеобластов и приобретение ГМКС фенотипа остеоцита [53] и в
дозозависимой манере уменьшает экспрессию cbfa-1 в ГМКС, предотвращая СК de novo и уменьшая уже существующую. В недавнем сочетанном in vitro и in vivo исследовании также показано, что повышение уровня Mg сыворотки эффективно уменьшает СК [53].

Сравнительные исследования ОсваРена и севеламера показали, что этот кальцийсодержащий ФБ не уступает как в эффективности, так и в безопасности бескальциевому ФБ, а по некоторым важным параметрам превосходит его. В рандомизированное контролируемое исследование CALMAG [55]
были включены 255 больных (закончили исследование 204 больных), продолжительность приема препаратов составила 25 недель. Оба ФБ одинаково эффективно снижали уровень Р и FGF-23, в то же время ОсваРен в отличие от Ренагеля стабилизировал уровни маркеров обмена кости (костную
фосфатазу и С-концевые телопептиды коллагена I типа). Уровень Са сыворотки был незначительно выше (но в пределах нормальных значений) в группе, получавшей ОсваРен, однако частота эпизодов гиперкальциемии не различалась по группам. Немаловажно, что прием ОсваРена в 2 раза реже, чем Ренагель (21 случай против 54), вызывал диспепсические расстройства и стоимость терапии ОсваРеном оказалась на 80 % дешевле, чем Ренагелем. Недавно представлены новые данные экспериментального сравнительного исследования влияния ОсваРена и Ренвела на развитие медианной кальцификации у крыс с аденин-индуцированной уремией. Было продемонстрировано что у крыс, получавших ОсваРен, эффективно снижался не только уровень Р, но и ПТГ, а у получавших Ренагель – только уровень
Р. Прощадь кальцификации аорты уменьшалась одинаково в обеих группах, но содержание Са в ткани уменьшалось только в случае приема ОсваРена [57].

Важным остается вопрос о сроках начала терапии ФБ. Учитывая повышение FGF-23 на ранних стадиях ХБП, обеспечивающего компенсаторную фосфатурию и поддержание нормофосфатемии, сообразуясь с прямым негативным влиянием этого фактора на общую и СС-смертность, было бы целесообразно назначение ФБ одновременно со снижением СКФ, несмотря на нормальный уровень Рi сыворотки. Опубликованы результаты двух проспективных рандомизированных исследований по применению ФБ на додиализных стадиях ХБП. D. Russo и соавт. [58] исследовали влияние карбоната кальция и севеламера на прогрессирование кальцификции коронарных артерий у 90 больных III–V стадий ХБП, ранее не принимавших ФБ. Больные были разделены на 3 группы (по 30 человек в каждой), леченных
только гипофосфатной и гипофосфатной диетой в сочетании с фиксированными дозами карбоната кальция (2 г/сут) или севеламера гидрохлорида (1,6 г/сут). Через 2 года наименьшее прогрессирование СК было отмечено в группе, получавшей севеламер, но статистической достоверности различий между группами достигнуто не было (вероятно, из-за малочисленности больных). В то же время степень прогрессирования во всех группах была небольшой, поэтому результат расценен как положительный опыт раннего применения ФБ и сделан вывод о большей безопасности карбоната кальция на додиализном этапе, чем для диализных пациентов. В 2012 г. опубликованы результаты исследования Block GA и соавт. [59], также сделавших попытку оценить пользу раннего применения ФБ. В исследование были включены 148 больных, но закончили его только 108, что тоже повлекло за собой существенное уменьшение пригодных для анализа данных в группах, получавших ацетат кальция, севеламер и лантана карбонат. В целом в объединенной группе получавших ФБ уровни ПТГ и FGF-23 не изменились по сравнениию с контролем, однако при сравнении групп, получавших различные ФБ, оказалось, что FGF-23 у леченных севеламером значимо снизился по сравнению с контролем, у получавших карбонат кальция – значимо повысился и в группе леченных лантаном карбоната – не отличался от контроля. Через 9 месяцев у больных, получавших ФБ, отмечено достоверно более высокое прогрессирование СК, но анализ полученных результатов затруднителен, т. к. из-за малого числа больных в каждой отдельной группе ФБ они были объединены в общую “активно леченную группу”, которую сравнивали с контролем. Неизвестно, сколько больных из этой объединенной группы получали кальциевые ФБ. Следует отметить, что все больные получали 1000 ЕД/сут холекальциферола, что в сочетании с кальциевыми ФБ могло отразиться на результатах. Критические замечания к дизайну исследования и трактовке полученных данных высказали T.B. Druke и Z.A. Massy в своих комментариях к статье G.A. Block и соавт. [60]. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для прояснения вопроса о сроках назначения ФБ.

В заключение необходимо подчеркнуть, что МКН-ХБП – это сложный многофакторный процесс, многие звенья которого до сих пор остаются неясными. Ошибкой было бы думать, что только назначение ФБ и нормализация Рi сыворотки способны кардинально решить проблему лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена и многообразных последствий этих нарушений. На данный момент не существует клинических исследований, показывающих улучшение конечных точек при любом лечении, направленном только на нормализацию уровня Рi. Подход к терапии должен быть комплексным и индивидуальным, учитывающим все лабораторные и клинические проявления МКН-ХБП у каждого
конкретного больного, но это не является темой данного обзора.


About the Autors


Mikhailova N.A. – professor, head of nephrology and hemodialysis department at State Budgetary Educational Institution of additional professional education Russian Medical Academy of post diploma Education of Ministry of Health of Russian Federation, Ph.D.


Similar Articles


Бионика Медиа