У большинства больных уремией, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), как правило, выявляются многочисленные нарушения минерально-костного обмена, в то время как начальные этапы этих осложнений служат предметом интенсивных исследований. Обсуждение первичных событий, вызывающих минерально-костные нарушения (МКН) у больных хронической болезнью почек (ХБП), – предмет предлагаемого обзора.

Хотя детский рахит был известен еще целителям в древности, подробно его клинические проявления были описаны только в XVII в. [F. Glisson, цит. по 1], а еще через 250 лет было установлено, что появление симптомов рахита связано с дефицитом жирорастворимой субстанции, содержащейся в масле из печени трески [2]. В последующем эта субстанция была названа холекальциферолом [3].

Целенаправленно лечить рахит, назначая детям печеночное масло трески, стал D. Schentte (1824) [цит. по 1], а 100 лет спустя K. Huldschinsky установил, что излечение рахита достигается и при облучении тела ультрафиолетовым светом [4] или при длительном пребывании детей на солнце [5]. Предшественником витамина Д в коже, активируемым ультрафиолетовым облучением, оказался 7-дегидрохолестерин [6].

В 1931 г. F. Askew и соавт. [7] установили структуру витамина Д, а в дальнейшем были идентифицированы метаболиты витамина Д – 25(OH)D3 (кальцидиол) и 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) [8, 9], выяснена роль почек в биосинтезе кальцитриола [10 –12] и показано, что при нарушении функции почек снижается активность 1α-гидроксилазы – фермента, конвертирующего 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 [13].

Последующие исследования позволили установить ведущую роль кальцитриола в активной абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и ее снижение при нарушении функции почек, поскольку дефицит 1,25(OH)2D3 уменьшает экспрессию кальциевых каналов (TRPV6), по которым кальций поступает в энтероциты и в последующем с участием калбиндина и Ca-АТФазы – в циркуляцию [14, 15].

Эффекты кальцитриола опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR), экспрессированными на клетках различных органов (миокарда, простаты, testis, поджелудочной железы, паращитовидных желез и т.д.), позволяя кальцитриолу – Д-гормону – влиять на функции различных систем организма. В частности, взаимодействие кальцитриола с VDR на паращитовидных железах тормозит гиперплазию клеток паращитовидных желез и повышение секреции паратгормона (ПТГ).

К основным причинам дефицита кальцитриола относятся уменьшение массы действующих нефронов, поскольку кальцитриол образуется в эпителии подвергающихся деструкции проксимальных канальцев, нутриционный дефицит предшественника кальцитриола – кальцидиола [25(OH)D3], снижение активности 1α-гидроксилазы, потерями метаболитов витамина Д с мочой больными нефротическим синдромом, ацидоз, влияние FGF23 и ряда других молекул.

Нарушение метаболизма витамина Д развивается уже на ранних стадиях ХБП [16, 17]. По данным A. Levin и соавт. [18], при обследовании 1814 больных низкие значения 1,25(OH)2D3 в сыворотке выявлены у 13% пациентов с СКФ>80 мл/мин и у 60% больных с СКФ<30 мл/мин. Уровень кальция в сыворотке крови оставался нормальным при СКФ≤40 мл/мин.

Выявление дефицита кальцитриола у больных II ст. ХБП, т.е. у пациентов с практически нормальной или незначительно сниженной функцией почек, и роль дефицита 1,25(OH)2D3 в развитии вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) – самой частой формы ренальной остеодистрофии (у 40–87% больных перед поступлением на ЗПТ) [19‒21], стали основанием на протяжении многих лет считать дефицит 1,25(OH)2D3 первичным событием в развитии ренальной остеодистрофии. В то время метаболиты витамина Д являлись основным средством лечения ВГПТ.

В 1994 г. Q. Cai и соавт. [22] выделили из сыворотки больного онкогенной остеомаляцией гипофосфатемический фактор FGF23, являющийся продуктом гена, мутация которого ассоциирована с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR).

В физиологических условиях FGF23, представляющий полипептид, содержащий 251 аминокислоту, секретируемый остеобластами и в большей степени остеоцитами [23], служит одним из важнейших регуляторов метаболизма фосфата у человека. Подобно ПТГ или через ПТГ FGF23, тормозя экспрессию транспортеров фосфата (Na/Pi IIa и Na/Pi IIc) на апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев, вызывает гиперфосфатурию и гипофосфатемию, а также угнетает синтез кальцитриола, ингибируя активность 1α-гидроксилазы (CYP27B1). Одновременно FGF23 стимулирует 24-гидроксилазу (CYP24), трансформирующую кальцитриол в 24,25(OH)2D – метаболит витамина Д с меньшей биологической активностью [24]. Повышение секреции FGF23 и его содержания в сыворотке у человека индуцируется явной или скрытой гиперфосфатемией – повышением фракционной экскреции фосфора с мочой [24, 25], а также кальцитриолом [26].

К основным внепочечным эффектам FGF23 относятся развитие гипертрофии левого желудочка и супрессирование продукции ПТГ путем влияния на mРНК ПТГ [27], в то время как ПТГ стимулирует продукцию FGF23. Эта стимуляция осуществляется через Wnt-сигнальный путь, поскольку блокируется гиперэкспрессией склеростина [28]. В отличие от здоровых у больных ХБП FGF23 не снижает секреции ПТГ, а служит скорее предиктором рефрактерного ВГПТ, вынуждая прибегать к паратиреоидэктомии [29–31]. У крыс с уремией паратиреоидэктомия предупреждает пятикратное повышение в сыворотке содержания FGF23 [28], свидетельствуя, что на ранних стадиях экспериментальной ХПН повышение FGF23 зависит не только от гиперфосфатемии, но и от высоких значений ПТГ. Те же авторы продемонстрировали, что добавление in vitro к остеобластоподобным клеткам ПТГ в 4 раза повышало экспрессию мРНК FGF23.

Общепризнанно, что гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и высокий уровень FGF23 в сыворотке ассоциирован с увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности не только среди больных ХБП [32‒34], но и в популяции [35]. У преддиализных пациентов FGF23 ускоряет прогрессирование ХПН [36].

На ранних стадиях ХБП уровень FGF23 и ПТГ в сыворотке больных повышаются, в то время как содержание кальция и фосфора остаются в пределах нормальных значений [18, 37]. T. Isakova и соавт. [38] обследовали 3874 больных ХБП 2–4-й ст. с нормальным содержанием фосфора и ПТГ в сыворотке, однако уровень FGF23 был у них значимо выше, чем у здоровых людей. У больных при любых значениях СКФ повышение FGF23 в сыворотке наблюдалось чаще, чем выявлялись гиперфосфатемия и признаки ВГПТ. Авторы считают, что повышение FGF23 – наиболее ранний и чувствительный биомаркер нарушений минерального обмена у больных ХБП.

Эти клинические, а также экспериментальны данные [39] позволили предположить, что повышение FGF23 является первичным событием в развитии ренальной остеодистрофии, призванным предупреждать гиперфосфатемию. Согласно этому сценарию, FGF23 через ингибицию CYP27B1 и повышение активности CYP24 (ферменты, влияющие на синтез кальцитриола) снижает в циркуляции 1,25(OH)2D3, адаптивно уменьшая абсобрцию фосфора в ЖКТ, но способствуя развитию ВГПТ [39, 40].

При нормальном уровне фосфора сыворотки первичным сигналом для увеличения продукции FGF23 мог бы предположительно быть внутриклеточный фосфат [41]. Частично это предположение подтверждается фактом, согласно которому перегрузка фосфатом эпителия проксимальных канальцев снижает синтез кальцитриола [42, 43]. Для больных ранними стадиями ХБП маркером перегрузки фосфором, индуцирующим синтез FGF23, является, как упоминалось, повышение его фракционной экскреции с мочой, оправдывая назначение фосфатсвязывающих препаратов (ФСП) пациентам даже при нормофосфатемии [44]. У больных терминальной уремией гиперфосфатемия сочетается с высокими значениями FGF23 в сыворотке и нередко с ВГПТ, но и в этом случае ограничение потребления фосфатов и/или назначение не содержащих кальция ФСП способно снижать уровень FGF23. Как ВГПТ, так и широко применяемые для его лечения кальцидиол и кальцитриол способствуют гиперфосфатемии, усугубляющей кальцификацию сосудов, клапанов сердца, мягких тканей. Применение ФСП, в частности севеламера, снижает в сыворотке содержание фосфора и FGF23, предупреждает и замедляет кальцификацию коронарных сосудов, улучшая прогноз больных [45, 46].

Секреция FGF23 остеоцитами и остеобластами возрастает при повышении фосфатной нагрузки, а ингибирующее влияние FGF23 на реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах осуществляется при взаимодействии этой субстанции со специфическими рецепторами FGFR1 и FGFR3. Это взаимодействие происходит при участии фактора α-Klotho, синтезируемого в дистальных канальцах почек и в plexus choroideus головного мозга. Мутация гена, кодирующего фактор Klotho, существующего в секретируемой и мембранно-связанной формах, ускоряет процессы, свойственные старению организма, от чего ген, собственно, и получил свое название [47, 48].

В отличие от FGF23 секретируемый Klotho считается ренопротективным фактором, замедляющим при гипреэкспрессии прогрессирование экспериментального гломерулонефрита [49, 50], и уменьшает тяжесть острого ишемического повреждения почек, предупреждая апоптоз клеток [51], однако это утверждение разделяется не всеми исследователями. Так, S. Seiler и соавт. [52], наблюдавшие в течение 2,2 года 312 больных 2–4-й ст. ХБП, не подтвердили зависимости уровня sKlotho в сыворотке от величины СКФ и показателей минерального обмена (ПТГ, FGF23, фракционной экспрессии фосфата). Уровень sKlotho в сыворотке коррелировал только с возрастом пациентов.

Klotho не только обеспечивает взаимодействие FGF23 со специфическими рецепторами, но и обладает не зависимым от FGF23 фосфатурическим эффектом. У больных ХБП по мере снижения функции почек содержание FGF23 в сыворотке нарастает, а Klotho снижается. Уменьшение секреции Klotho наблюдается у больных уже с 1-й ст. ХБП [53, 54]. Эти факты позволили упомянутым авторам предположить, что именно снижение продукции Klotho является первичным событием в развитии ренальной остеодистрофии.

У диализных больных экспрессия α-Klotho в ткани почек составляет 5–15% нормальной [55], причем снижение Klotho предшествует повышению FGF23 [56]. Понижение в сыворотке FGF23 и паратиреоидэктомия повышают уровень 1,25(OH)2D3 и экспрессию Klotho в ткани почек [57].

Пристальное внимание в настоящее время привлекают состояния, связанные с передачей сигнала, вызывающего экспрессию генов. Значение правильности передачи сигнала особенно ярко проявляется в эмбриональном периоде. Индивидуальное развитие любого многоклеточного организма начинается с зиготы, образующейся вследствие слияния половых клеток, из которой в последующем благодаря митотическому делению образуется многоклеточный организм. Так, у взрослого человека из зиготы образуется в среднем 1013 клеток, имеющих изначально идентичную генетическую информацию, но организующихся в различные органы и ткани. Все разнообразие клеточных типов организма обусловлено дифференциальной активностью генов, получающих соответствующие сигналы. В каждый момент в любой клетке используется от 1 до 3% активированных структурных генов. Сбои в передаче сигнала могут вызывать появление различных аномалий [58]. При различных генетических дефектах вмешательством в передачу сигнала можно добиться впечатляющих результатов.

Примером такого успешного вмешательства может служить применение лозартана при синдроме Марфана, в основе которого лежит мутация гена FBN1, кодирующего фибриллин-1 – основной компонент внеклеточных миофибрилл. Гладкомышечные клетки у больных синдромом Марфана синтезируют и секретируют молекулы трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), которые находятся во внеклеточном матриксе в виде неактивного комплекса про-ТФР-β+ТФР-связывающий белок. Аномальный фибриллин вызывает активацию этого комплекса, следствием чего являются фосфорилирование Smad-2, его транcлокация в ядро клеток и экспрессия мутировавших генов [59–61]. Лозартан блокирует активацию ТФР-β, замедляя образование аневризмы аорты [62, 63].

По данным L. Zhou и соавт. (2015), промоутерная область всех генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) имеет участки, с которыми реагируют транскрипционные факторы – Т-клеточный (TCF) и лимфоид-усиливающий (LEF), ответ-ственные совместно с β-катенином за экспрессию генов РАС [64]. Бета-катенин индуцирует взаимодействие этих факторов с эпителием почечных дистальных канальцев. Гиперэкспрессия β-катенина или различных Wnt-лигандов активирует все гены РАС, тогда как молекула ICG-001, ингибирующая экспрессию β-катенина, устраняет активацию генов. Эта молекула восстанавливает экспрессию нефрина, подоцина, фактора Wilm's tumor-1, ослабляет активацию интерстициальных миофибробластов, замедляет расширение мезангиального матрикса, развитие воспаления и фиброза у мышей с адриамициновой нефропатией. У животных на фоне лечения ICG-001 исчезают протеинурия и морфологические проявления поражения почек.

Одним из наиболее биологически значимых и изученных является Wnt-сигнальный путь, открытый в 1980 г., контролирующий процессы пролиферации клеток, начиная с эмбриогенеза до развития и функционирования многих органов и систем у взрослого человека в норме и при патологии, включая мочеполовую и костную системы.

Семейство Wnt-протеинов у человека насчитывает 19 белков, название которых произошло от названия гена Wingless, подавляющего у дрозофил развитие крыльев [65, 66], и онкогена млекопитающих (int-1), ответственного за интеграцию вируса рака молочных желез у мышей [67]. Онкоген int-1 оказался гомологичным одному из сегментов гена Wingless [68]. Для передачи сигнала внеклеточные Wnt-протеины взаимодействуют с гетеродимерным рецепторным комплексом, состоящим из Frizzled-(Fz, закрученного)-рецептора [69] и рецептара, родственного протеинам 5 или 6 липопротеинкиназы низкой плотности (LRP 5/6) [70].

Основой канонического пути передачи сигнала является стабилизация цитоплазматического белка β-катенина (β-cat), осуществляющего экспрессию различных генов. В отсутствие Wnt-сигнала «деструктирующий комплекс», включающий цитоплазматический белок Axin, APC (adenomatous polyposis coli) – белок – супрессор опухолей, мутация гена которого индуцирует семейный аденоматозный полипоз кишечника, белок Dishevelled (Dvl), казеинкиназу 1 (CK1) и киназу гликогенсинтазы (GSK-3), отсоединяется от Fz-рецептора и локализуется в цитоплазме. Бета-катенин фосфорилируется канизами CK1 и GSK3, убиквитинируется убиквитинлигазой (E3) и деградирует протеасомами. В случае получения сигнала Wnt-протеин (лиганд) связывает мембранный Fz-рецептор, следствием чего становится активация Dvl, и «деструктирующий комплекс» объединяется с фосфорилированным фрагментом LRP 5/6, который диссоциирует и прекращает фосфорилирование β-катенина, предупреждая его деградацию и усиливая ресинтез [71]. В свою очередь β-катенин повышает активность ряда транскрипционных факторов, индуцирующих экспрессию генов.

Канонический Wnt/β-cat-сигнал играет ведущую роль во многих жизненно важных процессах, таких как самообновление кроветворных стволовых клеток [72], в цистогенезе при аутосомно-доминантной кистозной болезни почек [73], опухолевом росте [74] и т.д. Помимо канонического (Wnt/β-cat) Wnt-сигнал активирует Wnt/Ca2+ и Wnt/PP-пути (Wnt/planar cell polarity pathway).

В соответствии с темой обзора более подробно рассмотрим значение Wnt-сигнала для нефрогенеза, патологии почек и костной системы.

Например, в почках активирование канонического Wnt/β-cat сигнального пути с участием лигандов Wnt9b и Wnt4 определяет развитие тубулярного эпителия и дифференциацию нефронов [75, 76], в то же время генетическое или артифициальное нарушение сигнала вызывает гиподисплазию или развитие фиброза почек [77, 78]. Активация канонического Wnt/β-cat-сигнального пути необходима для регенерации почек [79], восстановления структуры и функции почек при экспериментальной ишемической острой почечной недостаточности [80].

Не менее важна роль Wnt/β-cat-сигнального пути в формировании костной ткани. Мезенхимальные стволовые клетки (MSCS) человека могут дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондроциты [81–83]. Именно под контролем Wnt/β-cat-сигнала MSCS трансформируются в остеобласты [84].

Нарушения канонического сигнального пути может вызывать тяжелые нарушения остеогенеза. Так, единичная мутация гена LPR-5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5) значимо повышает плотность костной ткани [85], а другая мутация гена LPR-5 оказывает противоположный эффект, индуцируя osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG) – синдром, характеризующийся остеопорозом, множественными переломами, слепотой [86]. Через Wnt/β-cat-сигнальный путь осуществляется влияние ПТГ на костную ткань [87], активированный паракринный Wnt-сигнал индуцирует сердечно-сосудистую кальцификацию у мышей с диабетом [88]. Не исключено, что Wnt-сигнал способствует синтезу FGF23 [89].

Склеростин и диккопф (Dickkopf) – основные ингибиторыWnt/β-cat-сигнального пути. Склеростин – продукт гена SOST, локализованного на хромосоме 17, был открыт в 2001 г. и считался антагонистом костного морфогенного белка (BMP), влияющего на формирование кости [90]. Позднее оказалось, что склеростин, связываясь с рецепторами LRP 5/6, блокирует передачу Wnt-сигнала во внутренние структуры клетки, нарушая накопление β-катенина, пролиферацию и дифференцировку остеобластов, индуцируя их апоптоз [91]. Мутация гена, кодирующего склеростин, вызывает заболевания, характеризующиеся повышенным костеобразованием [92]. В популяции уровень склеростина выше у мужчин, чем у женщин, и у обоих полов повышается с возрастом и прямо коррелирует с индексом массы тела [93].

При ХБП уровень склеростина в сыворотке больных повышается при снижении функции почек, достигая максимума у пациентов на ЗПТ – главным образом за счет увеличения его экспрессии [94]. У больных на диализе высокие значения склеростина в сыворотке проявляются высокообменной болезнью костной ткани, кальцификацией сосудов и клапанов сердца [95]. Однако недавно были опубликованы результаты репрезентативного исследования NECOSAD, в котором на большом материале (673 больных на гемодиализе) было показано, что общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых осложнений были существенно ниже среди пациентов с повышенным уровнем склеростина в сыворотке по сравнению с больными с низкими его значениями [96].

В настоящее время проводится более 10 исследований по безопасности и эффективности моноклональных антисклероcтиновых антител (AMG-785) при постменопаузальном остеопорозе у женщин,больных с низкой костной массой, у пациентов с ХБП 4–5-й ст.

Dickkopf-1 (DKK-1) – гликопротеин с молекулярной массой 45 кДа, представитель небольшого семейства секретируемых протеинов, способных ингибировать Wnt/β-cat-сигнал путем связывания с ко-рецепторами белка, родственного рецептору ЛДЛ 5/6. Во время эмбриогенеза DKK-1 экспрессируется во многих органах и тканях, включая скелет [97]. Уменьшение продукции DKK-1 повышает формирование и объем костной ткани [98, 99]. Экспрессия аберрантного гена DKK1 и повышение уровня DKK-1 в плазме из костного мозга, приводящее к дисфункции остеобластов, вызывают остеолитические изменения при множественной миеломе [100], а нейтрализующие Dickkopf антитела (BHQ880) in vitro повышали дифференциацию остеобластов и снижали секрецию интерлейкина-6. У мышей линии SCID с комбинированным иммунодефицитом и имплантатом костной ткани плода человека с инкорпорированными миеломными клетками лечение BHQ880 увеличивало число остеобластов, повышало в сыворотке уровень остеокальцина и площадь трабекулярной кости. Одновременно антитела стабилизировали β-катенин и ингибировали рост миеломных клеток [99]. У кошек DKK-1 контролирует развитие сосочков пирамидок в почке [101]. Дисрегуляция генов DKK-1 вызывает многочисленные аномалии внутренних органов, включая сердце, головной мозг, глаза, эктопию головы у лягушек и т.д. Гиперэкспрессия DKK-1 выявлена у человека при ряде злокачественных опухолей [102], при суставном синдроме, протекающем с ремоделированием суставов [103].

Нарушение Wnt/β-cat-сигнала обнаруживается уже на ранних стадиях заболевания почек как у экспериментальных животных, так и у человека. По данным Y. Sabbagh и соавт. [104], у jck-мышей с генетическим поликистозом почек начиная с 6-й недели жизни снижается СКФ и все животные погибают к 20-й неделе жизни, причем у 40–60% выявляется кальцификация сосудов. Нарушение функции почек сопровождается у мышей повышением активности остеокластов и усилением процессов костеобразования на фоне возрастающих значений FGF23 и ПТГ в сыворотке, причем уровень FGF23 повышается существенно раньше (с 9-й недели), чем ПТГ. У животных установлено повышение экспрессии генов, вовлеченных в усиление активности остеокластов (RANK, PANKL, катенин K, тартрат-резистентная кислая фосфатаза) и снижение экспрессии генов, кодирующих щелочную фосфатазу, остеокальцин, коллаген I типа, влияющих на активность остеобластов. Изменения экспрессии генов было ассоциировано с нарушением Wnt/β-cat-сигнального пути в остеоцитах, о чем свидетельствовало повышение числа остеоцитов, экспрессирующих ингибитор Wnt-сигнала склеростин, mРНК sFRP4, а также фосфорилированный β-катенин. Повышение в сыворотке уровня склеростина до возрастания ПТГ, по мнению T. Bellido и соавт. [105], свидетельствует, что именно нарушение Wnt-сигнала служит триггером ремоделирования костной ткани при ХБП.

О нарушении Wnt-сигнала на ранних стадиях ХБП свидетельствует и работа R. De Oliveire и соавт. [44], в которой проанализированы результаты обследования 40 больных с клубочковой фильтрацией от 45 до 15 мл/мин (в среднем 32,5 мл/мин) и нормальным содержанием в сыворотке кальция, фосфора, нормальной суточной, но с повышенной фракционной экскрецией фосфата. Уровень ПТГ и FGF23 в сыворотке был повышен, как и содержание склеростина, DKK-1 и лептина. Между уровнями склеростина, FGF23, DDK-1 и лептина выявлена прямая зависимость, свидетельствующая, что при ХБП существует зависимость между Wnt-сигнальным путем и гормонами, вовлеченными в метаболизм энергии. Приведенные данные свидетельствуют, что нарушения Wnt-сигнального пути и энергии развиваются еще на ранних стадиях ХБП и влияют на ремоделирование костной ткани.

Особый интерес вызывает исследование Y. Fang и соавт. (2014), в эксперименте показавшее, что у мышей с диабетом и поражением почек, соответствующим ХБП 2-й ст. у человека, повышается почечная продукция ингибиторов Wnt-сигнального пути, DKK-1, склеростина и фактора Klotho, сопровождающаяся изменением костей по типу адинамического заболевания скелета [106]. Нейтрализация DKK-1 моноклональными антителами приводила к коррекции остеодистрофии и предупреждала кальцификацию сосудов. В аорте животных при введении антител снижалась экспрессия продуцируемого остеобластами фактора транскрипции Runx2, восстанавливалась экспрессия Klotho и повышалась экспрессия сосудистого протеина 22α, продуцируемого гладкомышечными клетками. Одновременно в сыворотке снижался уровень склеростина, в то время как концентрация FGF23 оставалась повышенной. Назначение экспериментальным животным лантана карбоната снижало уровень FGF23, но не влияло на костные изменения и не предупреждало кальцификацию сосудов. Сочетание анти-DKK-1-антител и лантана карбоната полностью излечивало остеодистрофию.

Результаты исследования подтверждают факт, согласно которому МКН развиваются уже на ранних стадиях ХБП и нарушение Wnt-сигнала является триггером развития ренальной остеодистрофии еще при нормальных значениях кальция и фосфора сыворотки. Устранение сигнальных нарушений (введение анти-DKK-1-антител в сочетании с фосфатбиндерами) нормализует структуру костной ткани, не влияя на СКФ и другие функциональные параметры.

Таким образом, в понимании развития начальных МКН у больных ХБП можно выделить три периода. С момента идентификации структуры и функции метаболитов витамина Д (1970-е гг.) ренальную остеодистрофию связывали с дефицитом кальцитриола. В 1990-е гг. начинается интенсивное изучение FGF23, фактора Klotho и нарушений гемостаза фосфата. Повышение продукции FGF23, ингибирующей активность 1α-гидроксилазы и усугубляющей дефицит 1,25(OH)2D3, позволило рассматривать FGF23 и/или Klotho как решающие факторы в развитии МКН. На современном этапе экспериментальные данные свидетельствуют, что первичным звеном в развитии ренальной остеодистрофии, возможно, является нарушение Wnt-сигнального пути, коррекция которого нормализует структуру костной ткани и предупреждает кальцификацию сосудов. Это открывает определенные терапевтические перспективы, поскольку подтверждено, что устранение влияния ингибиторов Wnt-сигнального пути позволяет успешно лечить и излечивать некоторые заболевания скелета.