The role of leptin in the pathogenesis of malnutrition in chronic hemodialysis patients


A.A. Jakovenko, A.M. Esajan, A.Sh. Rumjancev, V.M. Somova

Aim. To clarify the role of leptin in the development of malnutrition in chronic hemodialysis (HD) patients.
Material and methods. The study sample consisted of 78 patients with end-stage renal disease treated with chronic HD, including 38 women and 40 men aged 52,2±12,9 year. Nutritional status and body composition were assessed by integrated nutritional evaluation, caliper measurements, and bioimpedance analysis. The concentration of plasma leptin was determined by radioimmunoassay (Active Human Leptin Elisa, 10-23100i, DSL, USA). The reference ranges were for women – 1,1–27,5 for men – 0,5–13,8 ng/ml.
Results. The study results showed a significant reduction of the basic indicators of nutritional status in HD patients with hyperleptinemia.
Conclusion. Hyperleptinemia may be an independent factor causing the development of malnutrition in chronic HD patients.

Введение

Недостаточность питания (НП) развивается у большинства больных, получающих лечение хроническим гемодиализом (ГД). По данным M. Ruperto et al. [1], доля ГД-пациентов с признаками НП составляет до 75%. Низкие значения маркеров питания ассоциируются с высокой частотой госпитализаций и летальных исходов [2]. К основным причинам развития НП на ГД относят снижение потребления основных нутриентов; метаболические нарушения, свойственные терминальной почечной недостаточности (ТПН) (в частности, увеличение уровня потенциальных «уремических токсинов»), а также влияние факторов, связанных с процедурой ГД [3].

Среди потенциальных «уремических токсинов», ассоциирующихся с развитием НП у больных на ГД, особый интерес вызывает лептин. Лептин – это гормон, открытый в 1994 г., который секретируется адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах и участвует в контроле массы жировой ткани. Основным свойством лептина является ограничение объема потребляемых пищевых продуктов и поддержание липидного обмена на нормальном уровне [4]. Гормон способствует редукции экспрессии генов и биосинтеза нейропептида Υ (белка, родственного белку agouti) и меланин-концентрирующего гормона (природного стимулятора аппетита). Кроме того, он индуцирует экспрессию генов, стимулирующих выработку нейропептидов, снижающих потребление пищи: α-меланоцит-стимулирующий гормон; CART (cocaine amphetamine regulated transcript). Описаны и другие важные функции лептина: снижение секреции инсулина поджелудочной железой, повышение натрийуреза и диуреза, повышение активности симпатической нервной системы, индукция синтеза ряда цитокинов, усиление роста опухолей и их инвазии за счет стимуляции ангиогенеза, участие в регуляции репродуктивной системы, регуляция остеобластической дифференцировки, усиление кальцификации сосудистых клеток и потенцирование протромботической агрегации тромбоцитов [4]. В некоторых научных работах было подтверждено, что у ГД-больных в связи со снижением его экскреции почками отмечается независимо от пола более высокий уровень циркулирующего лептина по сравнению со здоровыми лицами [5]. Успешная трансплантация почек сопровождается снижением уровня лептина сыворотки крови [6]. Ввиду того что лептин подавляет аппетит, увеличивает скорость липолиза и гликогенолиза, было высказано предположение, будто гиперлептинемия у больных на ГД может быть одним из факторов, опосредующих развитие НП [7].

Цель исследования – установить роль лептина в развитии недостаточности питания у больных, получающих лечение хроническим ГД.

Материал и методы

Обследованы 78 больных хронической болезнью почек V стадии, получавших лечение ГД, из них 38 женщин и 40 мужчин в возрасте 52,2±12,9 года. Всем пациентам был поставлен диагноз «первичный хронический гломерулонефрит» как основная причина, приведшая к ТПН. Все больные получали лечение ГД в течение 7,8±2,2 года. Лечение проводилось бикарбонатным ГД на аппаратах «искусственная почка» фирм «Hospal Integra», «Bellco», «Braun», «Fresenius» с использованием воды, подвергнутой глубокой очистке методом обратного осмоса, капиллярных диализаторов с площадью 1,2–2,0 м2. Сеансы диализа проводились три раза в неделю по 4,0–5,5 часов. Проведено традиционное клинико-лабораторное обследование всех пациентов. Для оценки ежедневного потребления белков, жиров, углеводов, общей калорийности рациона пациенты заполняли пищевые дневники, где указывали качественный и количественный состав потребляемой ими пищи в течение недели.

Для оценки нутриционного статуса использовали калиперометрию с расчетом жировой массы тела, окружности мышц плеча (ОМП) (нормальной считали ОМП в пределах 23,0–25,5 см у мужчин и 21,0–23,0 см у женщин), активной массы тела. Кроме того, больным выполняли интегральную двухчастотную импедансометрию с помощью прибора КМ–АР–01 («Диамант», Россия) с расчетом мышечной (нормальным считали диапазон 23,1–27% от общей массы тела) и жировой массы (нормальным считали диапазон 10–23% от общей массы тела). Концентрацию лептина плазмы крови 78 пациентам определили посредством радиоиммунного анализа (Active Human Leptin Elisa, 10 – 23100i, DSL, США). Диапазон нормальных значений для женщин – 1,1–27,5, для мужчин – 0,5–13,8 нг/мл. Кровь для определения лептина забиралась непосредственно перед сеансом ГД. Плазму отделяли путем центрифугирования при 4°С, а затем замораживали при -20°С до проведения исследования. Оценка состояния питания больного производилась с помощью метода комплексной нутриционной оценки [8]. За нормативы по потреблению основных питательных веществ были взяты нормы, рекомендованные ERBP (European Renal Best Practice) [9]. В исследование включили только пациентов с потреблением основных компонентов пищи в соответствии с международными рекомендациями для ГД-больных [9].

Для анализа и оценки полученных данных рассчитали значения среднего арифметического и ее среднеквадратического отклонения (М±σ). Статистическую значимость между групповых различий количественных переменных определили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), бинарных переменных – с помощью χ2 критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05. Для расчетов использовали пакет прикладных статистических программ STATISTICA Ver. 8.0 (StatSoft, Inc.).

Результаты

По результатам лабораторного обследования группа характеризовалась наличием средней степени тяжести анемии (гемоглобин, г/л – 87,7±15,5) и гипоальбуминемии (альбумин, г/л – 30,5±3,3). Уровень азотемии соответствовал ТПН (креатинин сыворотки крови до ГД – 1,05±0,22 ммоль/л, мочевина – 30,0±6,6 ммоль/л). Величина показателя Kt/V (1,35±0,24 у.е.) соответствовала представлению об адекватности дозы ГД.

У всех пациентов при комплексной нутриционной оценке выявлены признаки НП: 1-й степени (у 10 пациентов – 13%), 2-й степени (у 68 больных – 87%); более тяжелых степеней НП выявлено не было.

По данным показателей состава тела, полученных методом калиперометрии и биоимпедансометрии, величина жировой массы тела мужчин варьировалась в пределах нормы (21,5±5,7; 16,3±8,4% соответственно): женщин – по данным калиперометрии (34,0±5,2%) и биоимпедансометрии (25,9±8,0%). Оба значения были выше по сравнению как с показателями мужчин (р<0,001), так и с нормальными значениями. Показатели мышечной массы тела, по данным биоимпедансометрии, были снижены по сравнению с нормальными значениями как у мужчин (13,8±1,1%, p<0,05), так и у женщин (12,1±1,2%; p<0,05), полученные различия между группами мужчин и женщин были достоверными (р<0,001). По данным калиперометрии, объем мышц плеча (ОМП) как у мужчин (24,5±2,4 см), так и у женщин (22,5±4,4 см) был в пределах допустимых значений и достоверно не различался между группами мужчин и женщин (р=0,840).

Всем пациентам было выполнено определение уровня лептина плазмы крови. Нормальный уровень лептина был выявлен у 37 (47%) больных, у 41 (53%) пациента была выявлена гиперлептинемия. Уровень лептина у мужчин чаще был нормальным, у женщин – повышенным; χ2=7,47 р=0,006.

При оценке основных лабораторных показателей в зависимости от уровня лептина плазмы крови были получены следующие результаты (табл. 1).

Характер изменений показателей состава тела, полученных по данным калиперометрии и биоимпедансометрии, в зависимости от уровня лептина плазмы крови представлен в табл. 2.

Результаты непараметрического корреляционного анализа между уровнем лептина плазмы крови и показателями состава тела, лабораторными данными, длительностью ГД представлены в табл. 3.

Коэффициент корреляции между уровнем лептина плазмы крови и объемом мышц плеча по результатом калиперометрии был значительно ниже по сравнению с коэффициентом корреляции между уровнем лептина и процентом мышечной массы по данным биоимпедансометрии (p<0,0002). В связи с этим при дальнейшем статистическом анализе использовали данные биоимпедансометрии. Проведен множественный пошаговый регрессионный анализ, в котором в качестве зависимой переменной использовали лептин, а в качестве независимых – длительность ГД, холестерин, калорийность питания, % мышечной массы тела по данным биоимпедансометрии, % жировой массы тела по данным биоимпедансометрии.

Обсуждение

При определении уровня лептина крови у 53% больных, получавших лечение ГД, выявлена гиперлептинемия. Она достоверно чаще встречалась у женщин по сравнению с мужчинами. Это свидетельствует о том, что у ГД-больных, несмотря на измененный гомеостаз, сохраняются половые различия в уровне лептина, аналогичные тем, что встречаются среди здоровых лиц [10]. При анализе взаимосвязи гиперлептинемии с лабораторными показателями получена ассоциация только с уровнем общего холестерина крови. Нарастание уровня общего холестерина крови при гиперлептинемии, вероятно, может быть объяснено развитием лептинорезистентности с блокадой центрального механизма действия лептина [11].

При анализе взаимосвязи концентрации лептина плазмы крови и состава тела были выявлены диаметрально противоположные результаты в отношении жировой и мышечной массы тела. Так, процент жировой массы тела, определенный как при калиперометрии, так и при биоимпедансометрии, оказался достоверно выше при более высоком уровне лептина плазмы крови, в то время как процент мышечной массы тела был достоверно ниже у больных гиперлептинемией.

Парадокс увеличения показателей жировой ткани при гиперлептинемии у ГД-больных с учетом основной функции лептина напоминает схожее нарастание уровня лептина плазмы крови у людей с ожирением [12]. Гиперлептинемия, вероятно, обусловлена развитием на фоне уремии лептинорезистентности [12].

К наиболее вероятным причинам лептинорезистентности у больных на ГД в настоящее время относят [13]:

  • нарушения функционирования рецептора ob-Rb, что ведет к снижению эффективности действия гормона;
  • торможение пострецепторных механизмов проведения гормонального сигнала;
  • снижение способности лептина проникать через гематоэнцефалический барьер;
  • дисрегуляцию синтеза и его секреции лептина в кровь.

Кроме того, можно думать о нарушении транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, в пользу чего свидетельствует падение отношения концентраций лептина в спинномозговой жидкости и плазмы крови у больных на ГД [14], а также заметное снижение соотношения плазма/спинномозговая жидкость у крыс fa/fa и у крыс Koletsky с нарушениями экспрессии мембранных рецепторов лептина [14].

Под дисрегуляцией синтеза понимают изменение соотношения синтеза свободных и биологически активных фрагментов лептина в пользу последних [15]. Биологически активные фрагменты лептина обладают значительно менее выраженным центральным механизмом действия по сравнению со свободными биоактивными формами гормона [15].

Ряд экспериментальных работ [15, 16] наводит на следующую мысль: резистентность к лептину может быть как частичной так и завершенной. Если резистентность частичная, как при ожирении, индуцированном несбалансированным питанием, то при высоких концентрациях лептин сохраняет способность влиять на жировую ткань и обмен липидов; если резистентность завершенная, как это наблюдалось у мышей db/db в отсутствие функционального ob-Rb, то даже при высоких концентрациях лептин утрачивает возможность реализации центрального механизма действия.

Развитие лептинорезистентности реализуется через блокаду центрального механизма действия лептина – регуляторного влияния его на синтез нейропептидов, участвующих в стимуляции аппетита. В результате лептин утрачивает способность как ограничивать объем потребляемых пищевых продуктов, так и поддерживать липидный обмен на нормальном уровне.

Учтя вышеизложенное, считаем, что полученные нами данные о нарастании показателей жировой массы тела при гиперлептинемии у ГД-больных подтверждают наличие у них лептинорезистентности. В таком случае известное негативное влияние лептина на калорийность питания у тех же больных [16] может быть объяснено с позиций развития у ГД-больных не полной, а частичной лептинорезистентности.

Полученные нами результаты подтверждают показанное ранее отрицательное влияние лептина на мышечную массу тела, что, вероятно, связано с одним из периферических цитокиноподобных действий гормона [17]. Оно осуществляется благодаря нескольким механизмам, а именно за счет:

  • увеличения гидролиза белка и расщепления мышечного белка путем активации ядерного фактора транскрипции-kB (NF-kB) или ubiquitin-proteasome proteolytic system;
  • увеличения термогенеза;
  • повышения потребности в кислороде;
  • экспрессии тРНК несопряженного белка (UCP);
  • увеличения двигательной активности.

Все эти факторы вместе или по отдельности ведут к развитию негативного азотистого баланса и утрате обезжиренной массы тела.

Принимая во внимание значимую роль гиперлептинемии в патогенезе НП у больных, получающих лечение хроническим ГД, особое внимание следует уделять проблеме коррекции этого состояния у данной популяции больных.

В настоящем все методы коррекции гиперлептинемии можно разделить на два основных типа:

  • применение новейших методов заместительной почечной терапии;
  • применение фармакологических препаратов.

При применении обычных методик ГД независимо от типа используемых диализных мембран не происходит удаления ряда значимых потенциальных «уремических токсинов», в т.ч. лептина, что подтверждается данными нашего исследования. При этом использование ГД на основе полисульфоновых диализаторов со сверхвысокой скоростью тока крови (High-flux ГД) в хроническом режиме способствует стойкому удалению лептина из крови [18]. Также применение наиболее современных методов ЗПТ, а именно on-line-гемодиафильтрации, ведет к стойкому снижению уровня лептина плазмы крови [18].

К лекарственным препаратам, способным блокировать побочные эффекты гиперлептинемии, относят таковые, избирательно блокирующие МК4-Р, основной рецептор α-меланоцитстимулирующего гормона. В эту группу входят препараты на основе белка, родственного белку agouti, которые разрабатываются рядом фармакологических компаний [19].


Literature


1. Ruperto M., Sanchez-Munis F.J., Barril G. A clinical approach to the nutritional care process in protein-energy wasting hemodialysis patients. Nutr. Hosp. 2014;29(4):735–750.

2. Isoyama N., Qureshi A.R., Avesani C.M., Lindholm B., Bàràny P., Heimbürger O., Cederholm T., Stenvinkel P., Carrero J.J. Comparative associations of muscle mass and muscle strength with mortality in dialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;9(10):1720–1728.

3. Pupim L.B., Ikizler T.A. Uremic malnutrition: new insights into an old problem: Review. Semin. Dial. (Cambridge, Ma). 2003;16(3):224–232.

4. Ren J. Leptin and hyperleptinemia – from frend to foe for cardiovascular function (review). J. of endocrinology (Bristol). 2004;181(1):1–10.

5. Bossola M., Muscaritoli M., Tazza L., Rossi Fanelli F., Luciani G. Does leptin contribute to uraemic cachexia? Nephrol. Dial. Transplant. (Oxford). 2006;21(4):1125–1126.

6. Malgorzewicz S., Debska-Slizien A., Czajka B., Rutkowski B. Adipokines and nutritional status in kidney transplant recipients. Transplant. Proc. 2014;46(8):2622–2626.

7. Don B.R., Rosales L.M., Levine N.W., Mitch W., Kaysen G.A. Leptin is a negative acute phase protein in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59:1114–1120.

8. Joint WHO/FAO Expert Consultation on Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases: report of a joint WHO/FAO expert consultation. Geneva, Switzerland: World Health Organization. 2003;54–61.

9. Suppl 2

10. Brennan A.M., Mantzoros C.S. Drug insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology – emerging clinical applications. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006;2(6):318–327.

11. Taskapan M.C., Taskapan H., Sahin I., Keskin L., Atmaca H., Ozyalin F. Serum leptin, resistin, and lipid levels in patients with end stage renal failure with regard to dialysis modality. Ren. Fail. 2007;29(2):147–154.

12. Chen K., Li F., Li J., Cai H., Strom S., Bisello A., Kelley D.E., Friedman-Einat M., Skibinski G.A., McCrory M.A., Szalai A.J., Zhao A.Z. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin. Nat. Med. 2006;12(4):425–432.

13. Grattan D.R., Ladyman S.R., Augustine R.A. Hormonal induction of leptin resistance during pregnancy. Physiol. Behav. 2007;91(4):366–374.

14. Munzberg H., Myers M.G. Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance. Nat. Neurosci. 2005;8(5):566–570.

15. Stamatiadis D.N., Chan J.L., Cogswell R., Stefanopoulou H.C., Bullen J., Katsilambros N., Stathakis C.P., Mantzoros C.S. Elevated leptin fragments in renal failure correlate with BMI and haematopoiesis and are normalized by haemodialysis. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2004;60(4):434–441.

16. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Ohannesian J.P., Opentanova I., Goldman W.H., Lynn R.B., Zhang P.L., Sinha M.K., Considine R.V. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet. 1996;348(9021):159–161.

17. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Reviews. Nat. Rev. Immunol. (London). 2006;6(10):772–783.

18. Susantitaphong P., Siribamrungwong m., Jaber B.L. Convective therapies versus low-flux hemodialysis for chronic kidney failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;19(1):2–9.

19. Bossola M., Giungi S., Luciani G., Tazza L. Interventions to counteract anorexia in dialysis patients. J. Ren. Nutr. 2011;21(1):16–19.


Similar Articles


Бионика Медиа