New iron-containing phosphate-binding agents for the correction of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease


V.M. Ermolenko, N.N. Filatova

This review summarizes the information about the new iron-containing phosphate-binding agents with equal efficacy and safety to other phosphate binders.
The iron oxyhydroxide (Velphoro) reduces the serum phosphorus levels, the significantly reduces pill burden, improving the compliance of patients to therapy and its results, and iron citrate increases the body iron stores, reducing the cost of treatment of anemia in patients with CKD.

Коррекция гиперфосфатемии, не только ухудшающей состояние скелета, но и утяжеляющей сердечно-сосудистую патологию, остается важнейшей проблемой лечения больных хронической болезнью почек (ХБП). Уровень неорганического фосфора (Pi) в сыворотке больных, превышающий 4,0 мг/л, ускоряет прогрессирование нефропатии [1], индуцирует резистентность к нефропротективному действию блокаторов ингибиторов АПФ [2], кальцификацию сосудов [3], повышает сердечно-сосудистую и общую смертность среди не только нефрологических пациентов [4; 5], но и здоровых людей [6].

У больных ХБП уже на ранних стадиях заболевания включаются механизмы, способствующие удержанию фосфора сыворотки в оптимальных пределах. При снижении СКФ<70 мл/мин повышается секреция остеоцитами и остеокластами фактора роста фибробластов 23 (FGF23) [7], обладающего в сочетании с фактором Klotho фосфатурическим эффектом и тормозящего конверсию 25OHD3 в 1,25(OH)2D3. Кальцитриол в свою очередь повышает абсорбцию фосфата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а фосфор стимулирует секрецию паратгормона (ПТГ), обладающего, как и FGF23, способностью ингибировать реабсорбцию Pi в проксимальных канальцах. Таким образом, организм использует два различных механизма (через ПТГ и FGF23), предупреждающих гиперфосфатемию и действующих через один и тот же эффектор (ингибирование NaPi-IIa и IIc транспортеров).

При падении СКФ<30 мл/мин адаптивные механизмы не в состоянии препятствовать развитию гиперфосфатемии, которую практически невозможно контролировать диетой с ограничением потребления фосфатов и диализом. Поэтому нейтральный баланс фосфора стремятся поддерживать назначением фосфат-связывающих препаратов (ФСП), препятствующих всасыванию фосфатов в ЖКТ.

В настоящее время все ФСП подразделяются на содержащие и не содержащие кальций. Первые (кальция карбонат и кальция ацетат) довольно эффективно снижают уровень Pi в сыворотке крови, уменьшая абсорбцию PO42- в ЖКТ, однако их использование чревато развитием гиперкальциемии и усилением внекостной кальцификации, в т.ч. сосудов, что во много раз повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому в кальций-содержащих ФСП доза элементарного кальция не должна превышать 1,5 г/сут.

Вторые (севеламер, лантана карбонат и др.) не содержат в структуре ионов кальция, но в равной степени снижают уровень Pi, однако их применение вызывает диспепсию и необходимость приема множества таблеток, что отрицательно влияет на комплаентность. Севеламера гидрохлорид, нерастворимый полимер, помимо PO42- связывает ряд лекарственных препаратов, включая метаболиты витамина Д, и усиливает метаболический ацидоз. При приеме лантана карбоната в организме образуется лантана фосфат, который частично элиминируется, а частично откладывается в различных органах, главным образом в печени, и последствия этого накопления окончательно не изучены. Известно, что лантана карбонат влияет на биодоступность тетрациклина, фторхинолонов, левотироксина. Эти препараты, как и антациды, содержащие алюминий, магний, кальций, не рекомендуют применять с лантаном одновременно, а с интервалом не менее 2 часов.

Соли алюминия, хотя и обладают хорошими фосфат-связующими свойствами, могут вызывать изменения со стороны ЦНС, нарушения минерализации скелета, усугублять анемию. Поэтому их применение ограничено двумя 3-недельными периодами в течение года.

Необходимо учитывать, что не содержащие кальций ФСП способны снижать у больных уровень в сыворотке ПТГ [8] и даже FGF23, в то время как ацетат кальция повышает уровень FGF23 в сыворотке [9].

В последние годы в качестве ФСП все чаще используются различные соли железа, хотя гипофосфатемические эффекты препаратов железа были известны еще в середине прошлого века.

Все медицинские препараты, содержащие железо, представляют собой карбогидратные сферические наночастицы, содержащие Fe3+-гидроксидное ядро (Fe III), окутанное карбогидратной (углеводной) стабилизирующей оболочкой, которая предупреждает токсическое воздействие свободного железа на органы и ткани. Если химическая структура ядра во всех используемых препаратах Fe (III) идентична, то размер ядра, состав оболочки и общий размер частиц различны. Основой оболочки могут быть сахароза (венофер, ликферр), глюконат (феррлецит), декстраны. Разница в молекулярной массе обусловливает фармакокинетические и другие различия препаратов железа.

Более четверти века назад было установлено, что нерастворимое полинуклеарное соединение гидроксида Fe III способно связывать фосфат (у человека 1,0 г этого соединения связывает 1,33 ммоль фосфата) и может применяться в качестве ФСП. Важно, что это соединение оксигидроксида железа (sucroferric oxyhydroxide) не растворяется при температуре 370С и практически не усваивается организмом: у голодающих и неголодающих белых мышей утилизируется соответственно 0,55 и 0,46% введенного 59Fe3+ оксигидроксида железа [10].

В открытом неконтролируемом исследовании O. Hergessell и E. Ritz (1999) назначали «stabilized polynuclear iron hydroxide» в дозе 2,5 г 3 раза в сутки 13 больным с креатинином сыворотки 5,4 ммоль/л и уровнем фосфора 2,2 ммоль/л. Через 2 недели лечения содержание Pi в сыворотке снизилось на 20%, а его выведение с мочой – на 37%. Содержание в сыворотке ПТГ, метаболитов витамина Д и железа не изменилось. Побочными явлениями были умеренно выраженная диарея и изменение цвета кала [11].

Препарат оказался эффективным не только для больных на гемодиализе, но и для пациентов с преддиализной хронической почечной недостаточностью (ХПН), снижая уровень фосфора в сыворотке и не оказывая влияния на метаболизм железа [12], и в 2013 г. был разрешен FDA к применению в США в качестве ФСП под названием Velphoro, или PA21.

Каждая таблетка Velphoro, которую необходимо разжевывать, содержит 500 мг железа, что эквивалентно 2500 мг sucroferric oxyhydroxide. В ЖКТ PO42- образует с Velphoro нерастворимое соединение, а наполнители – сахароза и крахмал – абсорбируются. В дальнейшем экспериментально было установлено, что связывание PO42- оксигидроксидом железа происходит при pH от 1,2 до 7,5, а связывающая способность (PBC) 1 таблетки препарата равна 130 мг фосфата.

В рандомизированном контролируемом исследовании R. Wüthrich и соавт. (2013) сравнивали PBC Velphoro и севеламера у 154 больных, лечившихся диализом в 50 центрах Европы и США. Доза севеламера составляла 4,8 г/сут, Velphoro – 1,15–12,5 г/сут. В дозе 5 г/сут Velphoro не уступал севеламеру в гипофосфатемическом эффекте, а число побочных реакций было практически одинаковым (21,1 и 23,1%) [13].

Результаты наиболее масштабного исследования, касавшегося эффективности и безопасности Velphoro, были представлены J. Floege и соавт. в 2014 г. Из 1059 пациентов с ХБП, лечившихся гемо- или перитонеальным диализом, 707 для коррекции гиперфосфатемии назначали на 24 недели Velphoro по 1,3–3,0 г/сут и 348 больным – севеламера карбонат по 4,8–14,4 г/сут.

В первые 12 недель лечения (общая продолжительность исследования составила 52 недели) содержание в сыворотке Pi снизилось соответственно на 2,2 и 2,4 мг/дл. В последующем для поддержания достигнутого эффекта больные должны были принимать в сутки 3 таблетки Velphoro или 8 таблеток севеламера. Velphoro практически не оказывал влияния на метаболизм железа: по сравнению с исходным уровень ферритина сыворотки изменялся от -10,5 до 21,0 нг/мл, а насыщение трансферрина железом – от -0,1 до 3,1%. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея (24%), в основном умеренная, не требовавшая отмены, изменение цвета кала (16%) и тошнота (10%) [14].

A. Covic и соавт. (2016) при post hoc-анализе исследования J. Floege и соавт. показали, что Velphoro при длительном применении минимально влияет на метаболизм железа. Всего в исследовании, продолжавшемся 52 недели, участвовали 1059 пациентов, а закончили исследование 549. В первые 24 недели лечения уровень ферритина в сыворотке больных, получавших Velphoro, повысился на 119 нг/мл (против 56,2 нг/мл в контроле), насыщение трансферрина железом возросло на 4,6% (в контроле – на 0,6%), гемоглобин повысился на 1,6 г/л (в контроле снизился на 1,1 г/л) [15; 14]. Исследование подтвердило минимальную абсорбцию железа при лечении Velphoro.

J. Daugirdas и соавт. (2011) установили, что больным на лечении стандартным гемодиализом с минимальным диурезом или его отсутствием для поддержания целевой фосфатемии необходимо получать ежедневно 6 г кальция карбоната, а относительный коэффициент связывания фосфата (relative phosphate-binding coefficient – RPBC) различных ФСП они сравнивали с RPBC 1 г кальция карбоната [16]. С учетом полученных данных авторы рассчитали, что больные, получавшие 6,0 г/сут кальция карбоната (8 таблеток по 750 мг), при переводе на лечение севеламером должны принимать по 10 таблеток препарата севеламера и только 3,75 таблетки Velphoro. Не удивительно, что более высокая приверженность к лечению отмечена у 84,9% больных, получавших Velphoro, по сравнению с 79,7% пациентов, принимавших севеламер. В Североамериканских диализных центрах фирмы Fresenius 3150 гемодиализных больных, получавших различные фосфатбиндеры, были переведены на Velphoro. Уровень фосфора в сыворотке больных снизился, а число принимаемых таблеток ФСП сократилось с 8,4 до 3,7 в сутки [17].

Необходимость приема большого количества таблеток ФСП является одной из основных причин некомплаентности больных. Согласно исследованию M. Battistella и соавт. (2016), у 25% пациентов с некомплаентностью она была связана с недостаточно понятными причинами назначения этих лекарственных препаратов [18].

Рекомендованная начальная доза Velphoro равняласть 500 мг с еженедельным при необходимости повышением, чтобы уровень фосфора в крови не превышал 5,5 мг/дл. Таблетки Velphoro должны разжевываться во время еды. Другие медикаменты, например доксициклин, должны приниматься за час до Velphoro.

Другим ФСП, разрешенным во многих странах для коррекции гиперфосфатемии у больных ХБП, является железа цитрат (ЖЦ). Одно из первых исследований по коррекции гиперфосфатемии у диализных пациентов препаратами ЖЦ было проведено W. Yang с соавт. в 2002 г. [19]. В этом исследовании 55 пациентам из 2 городских госпиталей после 2-недельного washout-периода назначали на 4 недели ЖЦ (3 г/сут) или кальция карбонат (2 г/сут) и в дальнейшем перекрестно меняли лечение. У больных, получавших кальция карбонат, содержание Pi в сыворотке снизилось с 7,2 до 5,2 мг/дл и у пациентов, лечившихся ЖЦ, с 6,7 до 5,7 мг/дл. На фоне приема кальция карбоната у больных незначительно повысился уровень кальция в сыворотке крови. Лечение ЖЦ не сопровождалось изменениями в сыворотке концентрации алюминия и кальцитриола, хотя у экспериментальных животных добавление цитрата к пище повышало абсорбцию алюминия в ЖКТ и его отложение в скелете и головном мозге [20]. Побочными реакциями на фоне лечения ЖЦ были желудочно-кишечные нарушения, не потребовавшие прекращения лечения.

M. Sinsakul и соавт. назначали ЖЦ 2 группам больных на гемодиализе с уровнем фосфора в сыворотке ≥2,5 и ≥3,5 мг/дл [21]. Пациенты первой группы принимали ежедневно 6–15 таблеток ФСП, второй группы – ≥12. Препарат назначали в начальной дозе 4,5 г/сут и изменяли дозу препарата таким образом, чтобы содержание Pi в сыворотке не превышало 5,5 мг/дл. После 4 недель лечения содержание Ca и Pi в сыворотке не изменилось, в то время как уровень ферритина возрос с 554 до 609 мкг/л, а насыщение трансферрина увеличилось с 30 до 35%. Авторы пришли к следующему заключению: ЖЦ не следует назначать пациентам с ферритином сыворотки ≥1000 мкг/л и насыщением трансферрина >50%. Основными побочными реакциями во время приема ЖЦ оказались изменение цвета стула, запоры, метеоризм.

В исследовании J. Dwyer и соавт. (2013) 151 больному на хроническом гемодиализе назначали ЖЦ на 28 дней в возрастающих дозах (1,0; 6,0 и 8,0 г/сут). Pi в сыворотке снизился по группам на 0,1; 1,7 и 2,1 мг/дл, подтвердив, что, как и при применении других ФСП, гипофосфатемический эффект ЖЦ дозозависим [22].

ЖЦ снижал фосфор сыворотки и у больных ХБП 4-й ст. K. Yokoyama и соавт. (2014) назначали плацебо или ЖЦ на 12 недель 90 больным с СКФ=9,21 мл/мин [23]. В результате лечения уровень Pi в сыворотке снизился в среднем на 1,29 мг/дл (в группе плацебо – на 0,06 мг/дл), а целевые значения Pi (2,5–4,5 мг/дл) были достигнуты 64,9% пациентов (в группе плацебо – 6,9%). У получавших ФСП снизился уровень FGF23 и значимо повысились железо сыворотки, ферритин и насыщение трансферрина. Побочные реакции в виде желудочно-кишечного дискомфорта отмечены у 30% пациентов, лечившихся ЖЦ, и у 26,7%, получавших плацебо.

В настоящее время подведены предварительные итоги 3-й фазы открытого рандомизированного исследования безопасности и эффективности ЖЦ [24]. В исследование был включен 441 диализный больной, которому в течение 52 недель в качестве ФСП назначали ЖЦ, севеламера карбонат или кальция ацетат (Phoslo), а последние 4 недели – плацебо. Контрольную группу составили 149 пациентов. Ежедневно больные принимали по 8 капсул ЖЦ, 7,7 таблетки кальция ацетата и 9 таблеток севеламера. По эффективности (снижение фосфора сыворотки) ЖЦ не уступал севеламеру, карбонату и ацетату кальция и значимо превосходил плацебо. Одновременно у больных, получавших ЖЦ, на 47% возрос ферритин сыворотки (с 593 до 899 нг/мл) и на 24% увеличилось насыщение железом трансферрина (39 против 30% в контроле), что позволило сократить в/в введение препаратов железа (12,95 против 26,88 мг/нед в контроле) и снизить дозу ЭПО (5306 против 6951 ЕД/нед в контроле). Число побочных реакций значимо не различалось в основной группе и в контроле. Основными побочными реакциями при лечении ЖЦ стали диарея, тошнота, запоры, рвота. У всех пациентов произошло не имевшее клинического значения изменение окраски стула, однако это не препятствовало лабораторному определению присутствия крови в кале. Суммарное число побочных реакций у больных, лечившихся ЖЦ, и в контроле значимо не различалось, однако серьезные побочные реакции у первых возникали реже (39,14 против 49%). Из-за побочных реакций 21% больных, получавших ЖЦ, были вынуждены прервать лечение. Несмотря на прием препарата в течение 52 недель, содержание алюминия в сыворотке больных практически не изменилось (6 и 7 мкг/л).

Каждая таблетка содержит 210 мг ЖЦ. Согласно расчетам J. Daugirdas и соавт. (2011) [16], 9 таблеток ЖЦ эквивалентны 6 таблеткам кальция карбоната. Лечение ЖЦ рекомендуется начинать с приема 2 таблеток 3 раза в день во время еды и при необходимости повышать дозу препарата каждые 1–2 недели. Максимальная доза равняется 12 таблеткам в сутки. Не следует начинать лечение больным с перегрузкой железом, а если таковая возникла во время лечения, переходить на использование других ФСП. Показатели метаболизма железа больных необходимо мониторировать с частотой, как при внутривенном введении препаратов железа.

Уменьшение потребности в применении железа и эритропоэтинов отражается на стоимости лечения. Согласно R. Mutell и соавт., расходы, связанные с применением эритропоэтинов и железа больными, получавшими ЖЦ, уменьшились на 8,15 и 33,8% [25]. В результате месячная стоимость лечения гемодиализом сократилась на 160 долл. США. В масштабах США применение в качестве ФСП ЖЦ могло бы сэкономить в год 0,9–1,1 млрд долл. [26].

Наряду со снижением фосфора содержащие железо ФСП оказывают существенное влияние на другие показатели МКН. По данным A. Iida и соавт., у крыс с нарушенной функцией почек ЖЦ уменьшал уровни фосфора в сыворотке, произведение CaxPi и содержание кальция в аорте [27]. Одновременно у животных снижались и ПТГ, и гиперплазия паращитовидных желез, а в бедренной кости уменьшался фиброз и образование остеоида.

У крыс с ХПН содержащие железо ФСП (Velphoro) снижают уровень не только фосфора и ПТГ в сыворотке (как и кальция карбонат), но и FGF23 [28], что особенно важно для диализных пациентов, поскольку FGF23 вызывает гипертрофию левого желудочка, отрицательно влияющую на выживаемость [29].

У 90 недиализных больных с СКФ 9,21 мл/мин прием ЖЦ в течение 12 недель привел к снижению в сыворотке FGF23 на 142 пг/мл, в то время как у пациентов контрольной группы снижение было менее выраженным (на 67 пг/мл) [23].

В аналогичном исследовании, выполненном G. Block и соавт. (2015), у 149 больных с СКФ<60 мл/мин на фоне 12-недельного лечения ЖЦ уровень FGF23 в сыворотке снизился со 159 до 105 пг/мл [30].

Приведенные данные свидетельствуют, что содержащие железо ФСП не уступают другим фосфатбиндерам в способности корригировать гиперфосфатемию, на вызывая серьезных побочных реакций, что обеспечивает высокую комплаентность при их применении. Для назначения Velphoro практически не существует противопоказаний. ЦЖ не рекомендуют использовать больным с избыточными запасами железа.

В заключение приводим интересный факт, не получивший пока объяснений. У больных на хроническом гемодиализе дефицит железа обычно восполняется в/в введением, поскольку пероральный его прием часто вызывает диспепсию и отказ от лечения. Например, диализные больные для поддержания рекомендуемых показателей метаболизма железа должны ежедневно принимать по 8 таблеток железа сульфата (суммарно 195 мг элементарного Fe). В то же время в 8 таблетках ЖЦ содержится 1980 мг железа, а симптомы со стороны ЖКТ выражены значительно меньше и практически не вызывают необходимости в смене ФСП.

В настоящее время проводятся испытания других содержащих железо ФСП – iron-magnesium hydroxycarbonate, SBR759 (полимерный комплекс, содержащий Fe[III] и крахмал), ferric citrate уже применяется в клинике [31].


Similar Articles


Бионика Медиа