Роль матриксных металлопротеиназ в прогрессировании наследственных заболеваний почек (Обзор литературы)


З.Р. Баширова

ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России
Настоящий обзор посвящен роли матриксных металлопротеиназ при наследственных почечных заболеваниях: синдроме Альпорта и кистозах почек.

Семейство матриксных металлопротеиназ

Матриксные металлопротеиназы (MMП) представляют собой семейство структурно связанных протеолитических ферментов, содержащих ион Zn2+ в активном центре. ММП секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, хондроциты, остеобласты и др.) и гидролизируют все компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани [1, 2].

ММП играют важную роль во многих физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, морфогенез, репродукция и ремоделирование ткани, а также в различных патологических процессах. Изменение активности ММП (как увеличение, так и снижение) сопутствует многим заболеваниям человека (опухоли, фиброзирующие заболевания сердца, легких, печени и почек, артрит, язвенная болезнь желудка и т. д.).

Общая характеристика ММП и их ингибиторов

Большинство ММП секретируются как латентные проферменты. Отдельные представители ММП, связанные с клеточной мембраной, известные как ММП мембранного типа (МТ-МПП), секретируются в функционально активной форме [3]. Активация латентных про-МПП осуществляется под действием плазмина или других ММП [4–6].

В структуре всех ММП выделяют сигнальный пептид, необходимый для успешной секреции из клетки; пропептидный участок, при отщеплении которого ММП активируются; каталитический домен, имеющий координационные связи с катионом цинка каталитического центра, и шарнирный регион. Каталитический домен включает два иона Zn2+ и три иона Са2+. Все ферменты, кроме ММП-7, имеют концевой гемопексиноподобный домен, содержащий центр связывания субстрата. В ММП-2, -9 выявлен дополнительный участок включения в каталитическом домене, схожий с фибронектином 2-го типа, который, по-видимому, обеспечивает высокое сродство желатиназ к мембранным компонентам [6]. Пропептид содержит пептидную последовательность PRCGV/NPD, получившую название «цистеиновый выключатель», поскольку содержит SH-группу, которая, связываясь с атомом Zn2+ в активном центре, поддерживает молекулу ММП в форме зимогена (предшественника ММП неактивной формы). После гидролитического удаления пропептида и освобождения Zn2+-связывающего центра происходит активация ММП.

В настоящее время известно более 30 ММП, объединенных в 6 различных групп (табл. 1).

ММП различаются между собой по молекулярной структуре, субстратной специфичности и распределению в тканях. Наиболее изучены ферменты группы желатиназ – ММП-2 и ММП-9. Именно этим ферментам принадлежит ведущая роль в расщеплении коллагена IV типа, ламинина, некоторых хемокинов. ММП из группы коллагеназ участвуют в деградации коллагенов I, II, III типов. ММП мембранного типа являются рецепторами и активаторами других ММП и обеспечивают протеолиз в околоклеточном пространстве. Группа «других» ММП включает разные пептидазы, которые секретируются единичными типами клеток или экспрессируются в особых ситуациях [4, 7].

Основная биологическая функция ММП заключается в удалении компонентов внеклеточного матрикса. Металлопротеазы регулируют действие ростовых факторов: сосудистого эндотелиального фактора роста, рецептора фактора роста фибробластов, эпителиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста [8]. ММП-2, -3, -7, -9 способствуют активации трансформирующего фактора роста β, являющегося хемоатрактантом для моноцитов, высвобождая его из матрикса [9]. Отщепление CD44, опосредованное МТ1-ММП, ассоциировано с клеточной миграцией. Под воздействием протеолиза ММП некоторые компоненты внеклеточного матрикса начинают демонстрировать скрытые биологические функции: так, деградация коллагена 1-го типа коллагеназами ассоциирована с активизацией остеокластов [10].

Металлопротеиназы продуцируются нормальными или трансформированными клетками: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, остеокластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками [11].

Активность ферментов зависит от уровня экспрессии их генов и от наличия активаторов и ингибиторов. Экспрессия ММП сходна с экспрессией белков острой фазы. Транскрипцию и экспрессию ММП индуцируют интерлейкин-1, тромбоцитарный эндотелиальный фактор роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов, фактор некроза опухоли-α, подавляет эти процессы трансформирующий фактор роста -β1 [1, 9, 12–14].

Регуляция активности ферментов на посттрансляционном уровне осуществляется активацией зимогенов или взаимодействием с тканевыми ингибиторами ММП (ТИММП) [6]. Предшественники ММП активируются в межклеточной среде преимущественно плазмином и другими протеиназами, в т. ч. и ММП, а также тиолмодифицирующими агентами (4-аминофенилмеркуриевый ацетат, HgCl2 и N-этималеимид). Низкая pH, гипертермия и ПОЛ также могут активировать металлопротеазы [3] .

Протеолитическая активность ММП зависит от взаимодействия факторов, способствующих активации латентных про-ММП (плазмин, система урокиназа/рецептор урокиназы), и факторов, ингибирующих эти процессы. Среди последних особое значение принадлежит тканевым ингибиторам матриксных металлопротеиназ (ТИМП) и ингибитору активатора плазминогена I типа (ПАИ-I) [1].

Естественные ингибиторы ММП подразделяются на тканевые и плазматические. Известно четыре представителя подкласса ТИМП. Как и ММП, они экспрессируются во всех органах и тканях. Хотя гены ТИМП обладают большим структурным сходством, для самих белков характерны специфические биохимические особенности и физиологические функции. Все ТИМП являются секретируемыми белками, но могут быть связанными с компонентами клеточных мембран. Для проявления ингибиторной активности ТИМП взаимодействуют с активным центром ММП, причем отвечает за это аминокислотная последовательность N-концевого домена, содержащая дисульфидные связи, которая обладает способностью вмешиваться в активные центры каталитического домена про-ММП. От С-терминальной части молекулы зависит специфичность связывания ТИМП с компонентами ЭЦМ.

В настоящее время хорошо изучены ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4, которые различаются по специфическому действию на металлопротеиназы (табл. 2). Так, ТИМП-1 наиболее активно ингибирует ММP-9, в то время как ТИМП-2 подавляет активность ММП-2 [1].

Важным ингибитором ММП является ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ПАИ-1), способный блокировать активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и препятствовать образованию плазмина. Блокируя плазминообразование, ПАИ-1 препятствует активации ММП. Другой механизм его подавляющего действия связан со способностью соединяться с активатором плазминогена урокиназного типа, что предотвращает индуцированную урокиназой активацию МТ-ММП, с помощью которой образуется функционально активная форма ММП-2 [3].

Другая группа ингибиторов ММП – это плазматические α-микроглобулины (ММП осуществляет их протеолиз, изменяя их конформацию). В результате ингибитор активируется и ковалентно связывается с ММП, после чего эти комплексы взаимодействуют с рецепторами, транспортируются внутрь клеток и разрушаются мегзином и другими ингибиторами [3, 15].

ММП и деградация ЭЦМ

Субстратная специфичность семейства ММП весьма вариабельна. Так, ММП-3, ММП-7 и ММП-10, относящиеся к классу стромелизинов, разрушают протеогликаны, фибронектин, коллагены, желатин [16]. ММП-11 взаимодействуют с ламинином и фибронектином [17]. Коллагеназы ММП-1, ММП-8 и ММП-13 лизируют как фибриллярные, так и нефибриллярные коллагены (I, II, III типов). Желатиназы ММП-2 и ММП-9 активно разрушают денатурированные коллагены. Кроме того, ММП-9 специфично взаимодействует с компонентами базальной мембраны – коллагеном IV типа и эластином, а ММП-2 в свою очередь – с коллагеном I типа [16, 18]. Мишенью ММП-12 является эластин и в меньшей степени – фибронектин [19].

Экспрессия и функции MMП и их ингибиторов в почках

В физиологических условиях в почках синтезируются ММП -2, -3, -9, -13, -14, -24, -25, -27, -28, а также ТИМП -1, -2 и -3, которые экспрессируются многими видами клеток: мезангиальными, эндотелиальными, эпителиальными, гладкомышечными, фибробластами, однако их распределение не всегда равномерно. ММП-2, -3 и -9 выявляются на протяжении всего нефрона (в клубочках, в проксимальных и дистальных канальцах, петле Генле, собирательных трубочках). ММП-13, -14, ТИМП-1 и -2 экспрессируются в основном в клубочках. Преимущественно канальцевую локализацию в ткани почки человека имеет ММП-24, а в ткани почки крыс – ММП-25, -27 и ТИМП-3. [1, 4, 7].

Функции ММП

Баланс между активностью ММП и их ингибиторов играет большую роль в эмбриональном развитии почек, в частности в нефрогенезе. Во «взрослых» почках ММП участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса, что важно для поддержания структурной и функциональной целостности клубочков и интерстиция. ММП регулируют обмен матрикса, катализируя распад его компонентов, а также изменяя активность факторов роста и сигнальных молекул [20]. Кроме того, ММП и их ингибиторы участвуют в регуляции апоптоза и пролиферативной активности нефроцитов. Нарушение баланса в системе ММП и их ингибиторов является одним из механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек, поскольку в физиологических условиях в почке функционирует сбалансированная система ММП/ТИМП [4, 7, 21, 22].

Изменения ММП и ТИМП при наследственных заболеваниях почек: синдроме Альпорта и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек

Экспериментальные исследования на мышиной модели синдрома Альпорта, проведенные в начале века американскими учеными, не выявили влияния активности ММП на прогрессирование заболевания – по их мнению, наличие или отсутствие ММП-9 не влияет на прогрессирование синдрома Альпорта [23]. Но уже через 3 года появились работы, свидетельствующие о взаимосвязи изменений в системе ММП/ТИМП с течением синдрома Альпорта у животных (мыши, собаки).

В проведенной экспериментальной работе на собаках с синдромом Альпорта, которые страдали протеинурией и быстропрогрессирующей хронической почечной недостаточностью, в криосрезах почек выявлена повышенная активность ММП-2, -9 и -14, что предположительно отражает степень прогрессирования заболевания. Повышенная экспрессия ММП-2, -9 и -14 наблюдается в корковом веществе склерозированных почек собак с Х-сцепленным синдромом Альпорта. Эти результаты показывают, что ММП может играть важную роль в накоплении экстрацеллюлярного матрикса, связанного с прогрессирующим почечным фиброзом у этих животных [24]. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что у собак с синдромом Альпорта в отличие от здоровых животных кроме ММП-2 и -9 повышены экспрессия ММП-3 и -7 [25].

В эксперименте на моделях крыс с индуцированным синдромом Альпорта выявлено повышение ММП-1, -3, -9 при прогрессировании почечной дисфункции. Использование синтетических ингибиторов ММП у крыс с генетически подтвержденным синдромом Альпорта до появления протеинурии замедляло прогрессирование заболевания, в то время как использование этих препаратов на крысах с протеинурией приводило к ускорению прогрессирования заболевания, что было связано с обширным интерстициальным фиброзом и ранней гибелью мышей. Таким образом, оказалось, что синтетические ингибиторы ММП в протеинурической стадии синдрома Альпорта у крыс приводит к усилению интерстициального фиброза [26].

Повышенная активность ММП-2, -9 и -14 усугубляет прогрессирование синдрома Альпорта у мышей [27].

Известно, что прогрессирование синдрома Альпорта электронно-микроскопически характеризуется появлением участков утолщения и истончения ГБМ. V.N. Rao и соавт. (2006) выявили, что активность ММП-12 в клубочках мышей при этом заболевании в 40 раз выше, чем у здоровых мышей. Также она значительно повышена в индуцированных данным заболеванием клубочках мышей, собак и людей. Лечение мышей с наследственным нефритом ингибитором ММП (ММ1270), который блокирует ММП-12, приводило к восстановлению ультраструктуры ГБМ и ее функции. Аналогичный эффект получен и при использовании ингибитора рецепторов хемокинов СС2 (CCR2). Эти рецепторы обнаружены на подоцитах мышей с синдромом Альпорта. На основании полученных данных выдвинуто предположение, что в основе индукции ММП-12 может лежать MCP-1-активация CCR2 рецепторов на подоцитах. В противоположность этому терапия ингибиторами ММП, которые не действуют на ММП-12, не давала такого эффекта. В связи с этим авторы считают, что неравномерность ГБМ при синдроме Альпорта может быть опосредованна нарушением регуляции ММП, в частности ММП-12. А создание лекарственных средств на основе ингибиторов ММП-12/CCR2, возможно, поможет выработать новую стратегию терапии синдрома Альпорта [28]. Повышение индукции ММП при деформации подоцитов подтверждено и более поздними работами. Так, D.T. Meehan и соавт. (2009) показали, что у пациентов с синдромом Альпорта повышена индукция IL-6, ММП-3, -9, -10, -14, но не ММП-2 и -12, а у гипертензивных мышей с протеинурией наряду с гистологическими и ультраструктурными повреждениями ГБМ выявлено повышение IL-6, ММП-3, -10. В той же экспериментальной работе было показано, что при синдроме Альпорта нарушение регуляции системы ММП/ТИМП происходит в ответ на деформацию подоцитов, что может способствовать началу гломерулярных изменений при этой патологии и прогрессированию заболевания [29].

ММП при кистозах почек

Роль матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в развитии и прогрессировании кистозных заболеваний почек изучается активно в течение последних 20 лет. Считается, что увеличение кист является следствием увеличения синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Так, при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПКБ) клетки почечных канальцев содержат большее, чем в эпителии канальцев здоровой почки, количество структур экстрацеллюлярного матрикса [30]. А в регуляции синтеза экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), как показывают экспериментальные работы, участвует система ММП/ТИМП.

Так, еще в 1996 г, в эксперименте на мышах учеными США было показано, что в культуре кистозно-измененных клеток тубулярного эпителия активизируются синтез и секреция ММП-2, -3, -9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2 [31]. Позже на мышиной модели исследователи показали, что in vivo в срезах почечной ткани также активность ММП-2 и -9 выше, чем у здоровых с выраженным преобладанием ММП-2, причем максимальные значения ММП-2 определялись на 2–3-й неделе жизни мышей, когда почки претерпевают быстрое кистозное увеличение. При зимографии в почках отмечены особенности локализации ММП-2 между кистами, в связи с этим высказано предположение, что ММП-2 могут регулировать накопление коллагена в этих местах [32].

Кроме того, Shchaefer и соавт (1996) провели исследование с целью изучения потенциальной роли ММП-2 и его ингибиторов – ТИМП-1 и -2 – в накоплении компонентов экстрацеллюлярного матрикса при поликистозной болезни почек. В качестве модели были использованы двухмесячные гетерозиготные крысы с ПКБ, которые находились на ранней стадии образования кист. В канальцах активность ММП-2 у них была ниже, чем у здоровых, а активность ТИМП-1 и -2, наоборот, выше по сравнению с контролем. При этом у гомозиготных крыс активность ММП-2 в кистозной жидкости была повышена. Эти результаты свидетельствуют, что активность ММП-2 при ПКБ регулируется активностью ТИМП-1 и -2, а также секрецией ферментов в просвет кисты. Все это ведет к накоплению ЭЦМ, что играет роль в прогрессировании заболевания [33]. В 2005 г. японские ученые подтвердили эти результаты, выявив высокие уровни данных металлопротеиназ в крови больных с АДПКБ [34].

Сравнительное изучение активности ММП-2 и -9 в кистозной жидкости больных с доброкачественными и злокачественными кистозами показало, что активизация ММП происходит в обоих случаях, однако при кистах, связанных с карциномой, концентрация обеих ММП была значительно выше, что отражает биологическую агрессивность кистозной жидкости при злокачественных кистозах [35].

Сравнительное исследование активности ММП в сыворотке крови здоровых людей и больных АДПКБ выявили кроме повышения ММП-9 и ТИМП-1 высокую концентрацию ММП-1 и коллагена IV типа, что ведет к изменению ЭЦМ и способствует формированию и увеличению кист [36].

Изучение структуры строения и особенностей функционирования ММП послужило предпосылкой к созданию синтетических ингибиторов ММП. Это направление в настоящее время активно развивается и представляется перспективным в лечении заболеваний почек, характеризующихся высокой активностью ММП.

В литературе имеются экспериментальные работы, касающиеся терапии поликистоза почек ингибиторами матриксных металлопротеиназ. В исследовании на крысах показано, что повышенная экспрессия коллагена I типа и активность ММП при поликистозной болезни почек могут вызывать формирование новых кист и рост уже имеющихся. Ингибирование активности ММП доксициклином, который в настоящее время считается ингибитором всех ММП, резко замедляет рост кист при ПКБ. Более того, лечение крыс доксициклином значительно сокращало пролиферацию тубулярного эпителия и замедляло прогрессирование заболевания [37].

В отличие от этого при нефронофтизе III типа, который также относится к генетически детерминированным кистозным заболеваниям почек, на мышиной модели не получено подобного эффекта при использовании доксициклина. Более того, в этом случае исследователи отмечали ускорение роста почечных кист и развитие почечного фиброза, что, по их мнению, может быть связано с другими механизмами действия доксициклина [38].

В настоящее время обсуждается роль терапии сиролимусом в регуляции экспрессии ММП в крысиной модели АДПКБ. В ходе исследования выявлено значительное повышение активности ММП-2 и -14 в кистозных эпителиальных клетках крыс с АДПКБ при неизмененном ТИМП-2. На фоне лечения сиролимусом в течение 3 месяцев у крыс, гетерозиготных по АДПКБ, отмечено снижение экспрессии ММП-2 и -14, в то время как у здоровых крыс уровни ММП не менялись по сравнению с исходными. Таким образом, терапия сиролимусом снижает экспрессию ММП-2 и -14, что коррелирует с уменьшением тубулярных изменений и менее агрессивным течением заболевания [39].

Немецкие ученые показали, что использование синтетического ингибитора матриксных металлопротеиназ Batimastat в течение 8 недель у крыс с индуцированным аутосомно-доминантным поликистозом почек привело к значительному уменьшению кист и массы почки, и они считают, что ингибиторы металлопротеиназ представляют собой новое терапевтическое средство против поликистоза почек, которое может применяться независимо от фонового заболевания [40].

Таким образом, многочисленные результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о важной роли ММП и их ингибиторов не только в ключевых процессах клеточной биологии, таких как пролиферация, морфогенез, но и в механизмах прогрессирования нефропатий, в т. ч. и генетически обусловленных. С одной стороны, проявляя хемотаксические свойства, модулируя процессы апоптоза и клеточной пролиферации, ММП/ТИМП принимают участие в воспалительных реакциях. С другой стороны, регулируя активность протеолиза, ММП/ТИМП участвуют в ремоделировании ЭЦМ и базальных мембран.


Литература



  1. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Бюллетень СО РАМН. 2005; 2 (116): 82–91.

  2. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999; 274 31: 21 491–21 494.

  3. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Журн. биоорган. химии 1998; 24: 217–226.

  4. Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: 905–911.

  5. Eddy A.A. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Aug; 283(2):F209–200.

  6. Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circulation Res 2003; 2: 827–839.

  7. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек. Тер арх. 2008; 6: 86–90.

  8. Sternlicht M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Аnnu. Rev. Cell. Dev. Biol 2001; 17: 463–516.

  9. Mohammed F. F. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis. Rheum 2003; 62: 1143–1147.

  10. Dreier R. Paracrine interactions of chondrocytes and macrophages in cartilage degradation: articular chondrocytes provide factors that activate macrophage-derived pro-gelatinase B (pro-MMP-9). Cell Science 2001; 114: 3813–3822.

  11. Sawicki G. Interaction of keratinocytes and fibroblasts modulates the expression of matrix metalloproteinases-2 and -9 and their inhibitors. Mol. Cell. Biochem 2005; 269: 209–216.

  12. Douthwaite J.A., Jonson T.S. Effects of transforming growth factor-β1 on renal extracellular matrix components and their regulating proteins. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2109–2119.

  13. Gong R., Rifair A., Tolbert E.M. et al. Hepatocyte growth factor modulates matrix metalloproteinases and plasminogen activator/plasmin proteolytic pathways in progressive renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 3047–3060.

  14. MacNaul K. L. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression. Biol. Chem 1990; 265: 17238–17245.

  15. Ohtomo S., Nangaku M., Izuhara Y. et al. The role of megsin, a serine protease inhibitor, in diabetic mesangial matrix accumulation. Kidney Int 2008; 74: 768–774.

  16. Curry T.E., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle. Endocrinol.Rev.-2003; 24: 428–465.

  17. Murphy G., Segain J.P. et al. The 28-kDa N-terminal domain of mouse stromelysin-3 has the general properties of a weak metalloproteinase. J.Biol.Chem 1993; 268: 15435–15441.

  18. Aimes R.T., Quigley J.P. Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fibrils and soluble native type I collagen generating the specific 3/4- and 1/4-length fragments. J.Biol.Chem.1995; 270: 5872–5876.

  19. Shapiro S.D., Griffin G.L., Gilbert D.J. et.al. Molecular cloning, chromosomal localization, and bacterial expression of a murine macrophage metalloelastase. J Biol. Chem.1992;267:4664–4671.

  20. Lenz O., Elliot S.J., Stetler-Stevenson W.G. Matrix metalloproteinases in renal development and disease. J Am Soc Nephrol 2000;11: 574–581.

  21. Keeling J., Herrera G.A. Human matrix metalloproteinases: characteristics and pathologic role in altering mesangial homeostasis. Microsoc Res Tech 2008; 71: 371–379.

  22. Thrailkill K.M., Clay Bunn R., Fowlkes J.L. Matrix metalloproteinases: their potential role in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Endocrine 2009; 35:1—10.

  23. Andrews K.L., Betsuyaku T., Rogers S. et al. Gelatinase B (MMP-9) is not essential in the normal kidney and does not influence progression of renal disease in a mouse model of Alport syndrome. Am J Pathol 2000; 157: 303–311.

  24. Rao V.N., Lees G. E., Kashtan C. E. et al. Increased expression of MMP-2,MMP-9(type IV collagenas/gelatinases), and MT-1 MMP in canine X-linked Alport syndrome (XLAS). Kidney Int 2003; 63:1736–1748.

  25. Rao V. H., Lees G. E., Kashtan C. E. et al. Dysregulation of renal MMP-3 and MMP-7 in canine X-linked Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2005 Jun; 20(6):732–739.

  26. Zeisberg М., Khurana М., Velidi H. Rao et al. Stage-Specific Action of Matrix Metalloproteinases Influences Progressive Hereditary Kidney Disease. PLoS Med 2006; 4: 535–546.

  27. Cosgrove D., Meehan D. T., Delimont D. Integrin alpha1 beta1 regulates matrix metalloproteinases via P38 mitogen-activated protein kinase in mesangial cells: implications for Alport syndrome. Am J Pathol 2008; 172: 761–773.

  28. Rao V. N., Meehan D. T., Delimont D. et al. Role for macrophage metalloelastase in glomerular basement membrane damage associated with alport syndrome. Am J Pathol 2006; 169: 26–29.

  29. Meehan D. T., Delimont D., Cheung L. et al. Biomechanical strain causes maladaptive gene regulation, contributing to Alport glomerular disease. Kidney Int 2009; 76: 968–976.

  30. Candiano G., Gusmano R., Altieri P. et al. Extracellular matrix formation by epithelial cells from human polycystic kidney cysts in culture. Cell Pathol 1992; 63: 1–9.

  31. Rankin C. A., Suzuki K., Itoh Y. et al. Matrix metalloproteinases and TIMPS in cultured C57BL/6J-cpk kidney tubules. Kidney int.1996; 50: 835–844.

  32. Rankin C.A, Itoh Y., Tian C. et al. Matrix Metalloproteinase-2 in a Murine Model of infantile-type polycystic kidney disease. J.Am Soc Nephrol 1999; 10: 210–217.

  33. Schaefer L., Han X., Gretz N. et al. Schaefer RM. Tubular gelatinase A (MMP-2) and its tissue inhibitors in polycystic kidney disease in the Han: SPRD rat. Kidney Int. 1996; 49:75–81.

  34. Takagi H., Umemoto T. Matrix metalloproteinases synthesized in autosomal dominant kidney disease play a role in development of a concurrent abdominal aortic aneurism. Med Hypotheses 2005; 64: 778–781.

  35. Harada H., Furuya M., Ishikura H. et al. Expression of matrix metalloproteinases in the fluids of renal cystic lesions. J Urol 2002; 168: 19–22.

  36. Nakamura T., Ushiyama C., Suzuki S., et al . Elevation of serum levels of metalloproteinase-1, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and type IV collagen, and plasma levels of metalloproteinase-9 in polycystic kidney disease. Am J Nephrol 2000; 23.

  37. Liu B., Li C., Liu Z. et al. Increasing extracellular matrix collagen level and MMP activity induces cyst development in polycystic kidney disease. BMC Nephrol 2012; 11: 109.doi: 10.1186/1471–2369–13–109.

  38. Osten L., Kubitsa M., Gallagher AR. Doxycycline accelerates renal cyst growth and fibrosis in the pcy/pcy mouse model of type 3 nephronophthisis, a form of recessive polycystic kidney disease. Histochem Cell Biol 2009; 132: 199–210.

  39. Berthier C. C. , Wahl P. R., Le Hir M. et al. Sirolimus ameliorates the enhanced expression of metalloproteinases in a rat model of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 880–889.

  40. Obermüller N., Morente N., Kränzlin B. et al. A possible role for metalloproteinases in renal cyst development. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: 540–550.


Об авторах / Для корреспонденции


Баширова З.Р. – ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии»
Минздрава России, отделение наследственных и приобретенных болезней почек, аспирант
E-mail: Z-Bash@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа