Проблема когнитивных нарушений (КН) в последние годы приобретает все большее медицинское и социально-экономическое значение. Это связано с увеличением продолжительности жизни населения экономически развитых стран, а следовательно, со «старением населения» и увеличением распространенности как умеренных когнитивных нарушений (УКН), так и деменции. Тяжелые нарушения когнитивной функции связаны с инвалидизацией и социальной дезадаптацией больных, выраженным снижением качества жизни пациентов и ухаживающих за ними родственников, низкой приверженностью лечению, повышенным риском тяжелой сопутствующей патологии (инфекций, физических травм, аспирации пищей) и смерти, а также значительными материальными затратами здравоохранения на лечение и уход за данной группой больных [1]. Концепция УКН позволяет выявлять больных с высоким риском развития деменции на ранних стадиях болезни и тем самым раньше начинать патогенетическую терапию, направленную на поддержание достаточной работоспособности и удовлетворительного качества жизни пациентов.

Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции после болезни Альцгеймера. При этом средняя продолжительность жизни пациентов с сосудистой деменцией после постановки диагноза составляет около 5 лет, что меньше, чем продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера (около 6 лет) [2, 3].

В последние годы ряд исследований продемонстрировал роль ХБП как независимого фактора риска развития и прогрессирования КН. Крупный систематизированный обзор баз данных Medline, Cochrane и Google Scholar показал, что пациенты с ХБП имеют в 1,39–1,65 раза больший шанс развития КН, чем пациенты без ХБП [4]. В основе развития КН у больных ХБП на додиализных стадиях лежит цереброваскулярная болезнь, что объясняется общностью нарушений механизмов вазорегуляции почек и головного мозга. Цереброваскулярные нарушения ассоциированы с повышенным риском возникновения инсульта, что удваивает вероятность развития деменции, а также с формированием хронической цереброваскулярной недостаточности [5].

Хроническая цереброваскулярная недостаточность при ХБП является результатом ремоделирования сосудов головного мозга, прежде всего мелких. К наиболее надежным диагностическим признакам цереброваскулярной недостаточности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) относятся инфаркты мозга, которые проявляются в виде кист различного диаметра или очаговых изменений белого и серого вещества без формирования кисты, а также превышающий по выраженности возрастную норму лейкоареоз [6]. Ремоделирование у больных ХБП возникает под действием как «традиционных» сердечно-сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет), так и факторов, обусловленных почечной недостаточностью (анемия, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, гипергомоцистеинемия) [7]. С целью диагностиких изменений сосудистой стенки при ХБП применяют ультразвуковое исследование общих сонных артерий (ОСА) с оценкой толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и выявлением атеросклеротических бляшек (АБ), а также оценку жесткости сосудистой стенки, «золотым» стандартом которой является измерение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ).

Увеличение уровня заболеваемости и распространенности ХБП в мире наряду с неуклонным ростом распространенности сосудистых КН обусловливает необходимость тщательного изучения модифицируемых факторов риска КН у пациентов с поражением почек. Это позволит не только оптимизировать лечебную и диагностическую тактику, но и усовершенствовать подходы к первичной и вторичной профилактике деменции.

Целью данного исследования стала оценка частоты, выраженности и характера КН, определение их факторов риска и оценка их взаимосвязи с ремоделированием сосудистой стенки у пациентов с ХБП на додиализных стадиях.

Материал и методы

В исследование был включен 51 пациент с ХБП (21 мужчина и 30 женщин) в возрасте от 30 до 74 лет, средний возраст больных – 52 ± 10 лет. Стадии ХБП определяли в соответствии с классификацией Национального почечного фонда США (NKF K/DOQI, 2002). СКФ рассчитывали по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study).

Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа – 20 пациентов без ХПН с ХБП I–II стадий (СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, признаки поражения почек); 2-я группа – 31 пациент с ХПН, ХБП III и IV стадий (СКФ – 60–15 мл/мин/1,73 м2). Для оценки выраженности КН в зависимости от стадии ХБП больные были разделены на 3 группы: 1-ю составили 20 пациентов с ХБП I и II стадий, 2-ю – 20 больных с ХБП III стадии (СКФ – 60–30 мл/мин/1,73 м2), 3-ю – 11 пациентов с ХБП IV стадии (СКФ – 30–15 мл/мин/1,73 м2). Исследуемые группы были сопоставимыми по возрасту, полу, документированной длительности ХБП, уровню образования.

В исследование не включали пациентов с ХБП V стадии (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2), системными васкулитами, антифосфолипидным синдромом, системной красной волчанкой, печеночной недостаточностью, гипотиреозом или тиреотоксикозом, сердечно-сосудистой патологией, развившейся до начала болезни почек, пациентов, злоупотребляющих алкоголем, больных с ранее диагностированным нейродегенеративным заболеванием.

Всем больным проведено анкетирование для выявления ограничений повседневной активности и оценки эмоционального статуса (шкала депрессии Бека).

Выполнено нейропсихологическое тестирование с использованием:

1. Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE).
2. Батареи тестов на лобную дисфункцию (Frontal Assessment Battery [FAB]).
3. Теста на заучивание 10 слов по методике А.Р. Лурии на кратковременную память.
4. Теста на заучивание 10 слов по методике А.Р. Лурии на отсроченную память.
5. Теста для оценки регуляторных функций (последовательное соединение букв и цифр, Trail-making test B).

Пациентам определены окружность талии (ОТ), вычислены индекс массы тела (ИМТ). Лабораторное обследование включило измерение суточной протеинурии (СПУ) и микроальбуминурии (МАУ), стандартный клинический и биохимический анализ крови с оценкой уровня гомоцистеина. Всем больным проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и эхокардиография (ЭхоКГ) для выявления гипертрофии левого желудочка. Сосудистое ремоделирование оценивали по увеличению толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий > 0,9 мм при ультразвуковом дуплексном сканировании и по увеличению жесткости сосудистой стенки, оцененной по показателям СРПВ в аорте и индексу аугментации (ИА).

В качестве критериев повышенных значений приняты следующие: ИА ≥ -10 % для пульсаций, определяемых в плечевой артерии; СРПВ более 9,7 м/с.

Для уточнения этиологии КН проведена МРТ головного мозга.

Статистический анализ проведен с использованием программы SPSS Statistics (IBM Corp.), версия 21.0. Нормальность распределения тестировали при помощи критерия Шапиро–Уилка. Для количественных признаков рассчитаны среднее арифметическое значение ± среднеквадратичное отклонение среднего (M ± SD), медианы и верхняя и нижняя квартили [Me [LQ;UQ]. Для качественных признаков рассчитана абсолютная частота проявления признака в процентах (%). Оценка значимости различий в группах для переменных с интервальным типом шкалы проведена при помощи t-критерия Стьюдента (в отсутствие значимых отклонений от нормального распределения) или при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни (в случае значимых отклонений от нормального распределения). Оценка значимости различий в группах для переменных с номинальным типом шкалы проведена с помощью точного критерия Фишера. Для сравнения трех групп применен одномерный дисперсионный анализ (1-way ANOVA), для апостериорных сравнений использован критерий Тьюки или критерий Крускал–Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Для выявления связи между показателями использован корреляционный анализ (непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена) с определением коэффициента корреляции (r) и уровня его значимости (р).

Результаты

Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

По данным инструментального обследования, в группе больных ХПН по сравнению с пациентами без ХПН были достоверно выше средних показателей СРПВ (12,45 ± 3,67 и 9,82 ± 2,65 м/с соответственно, p < 0,01), ИА (12,63 ± 29,87 и -10,4 ± 27,72 % соответственно, p < 0,01) и частота выявления АБ в ОСА (у 17 [54,8 %] и 2 [10 %] человек соответственно, p < 0,01).

Среди всех обследованных пациентов с ХБП у 35 (68,6 %) выявлены УКН. Ни у одного пациента КН не достигали степени деменции, что, вероятно, связано с тем, что отбор пациентов проведен в терапевтическом стационаре, куда редко попадают пациенты с деменцией. В группе пациентов с ХПН УКН отмечено достоверно чаще, чем в группе без ХПН (у 28 [90,3 %] и 7 [35,0 %] человек соответственно, р < 0,001). Статистически значимым было увеличение частоты УКН при ХПН по результатам теста MMSE (p < 0,001), тестов на функцию лобных долей (р = 0,001) и регуляторные (p < 0,001) функции. При сравнении выраженности УКН отмечено ухудшение результатов теста MMSE, тестов на функцию лобных долей и регуляторные функции по мере увеличения стадии ХБП (табл. 2). Нарушения памяти также отмечены у пациентов, однако их частота и выраженность в исследуемых группах достоверно не различались.

По результатам анкетирования у 26 (51 %) больных ХБП была выявлена депрессия. Среди пациентов с депрессией УКН отмечена у 18 (69,2 %). Среди 25 (49 %) больных без депрессии УКН выявлены у 17 (68 %). Частота развития и выраженность КН у пациентов с депрессией достоверно не отличались от таковых у пациентов без депрессии.

С целью уточнения генеза когнитивной дисфункции 30 пациентам с КН была проведена МРТ головного мозга, по результатам которой очаговые изменения белого вещества выявлены у 9 (30 %) человек, диффузные изменения (лейкоареоз) у 7 (23,3 %), расширение боковых желудочков у 15 (50 %) человек, выраженное расширение борозд полушарий головного мозга у 3 (10 %). У 8 (26,6 %) пациентов с КН изменений на МРТ не отмечено.

Выявлена связь MMSE с гомоцистеином крови (r = -0,39, p = 0,005), креатинином крови (r = -0,59, р<0,001) и уровнем гемоглобина (r = 0,30, р = 0,027). УКН по результатам MMSE достоверно чаще встречались у пациентов с гипергомоци-стеинемией, чем без нее (у 19 [55,9 %] и у 4 [23,5 %] человек соответственно, р = 0,039), и гиперкреатининемией по сравнению с ее отсутствием (у 19[67,9 %] и 4 [17,4 %] человек соответственно, р = 0,001).

Установлена обратная связь между возрастом (r = -0,30, р = 0,032), уровнем гомоцистеина (r = -0,33, p = 0,018), креатинина крови (r = -0,28, p = 0,047) и результатами теста на кратко-временную память. Выявлена корреляция между показателями теста на отсроченную память и возрастом (r = -0,28, p = 0,045), а также между результатами FAB теста и уровнем гемоглобина (r = 0,29, p = 0,043). Более выраженные КН по результатам FAB-теста отмечены также у больных ХБП с МАУ, чем без МАУ (15 [13, 17] и 17 [16, 17] баллов соответственно, р = 0,043), и с ГЛЖ по сравнению с ее отсутствием (14 [14, 16] и 17 [15, 17] баллов соответственно, р = 0,048).

Результат теста на регуляторные функции коррелировал с возрастом (r = 0,51, p < 0,001), ОТ (r = 0,37, p = 0,008), неорганическим фосфором крови (r = 0,45, p = 0,001), гомоцистеином (r = 0,43, p = 0,001), креатинином крови (r = 0,38, p = 0,006). Кроме того, нарушение регуляторных функций чаще встречалось у пациентов с гипергомоцистеинемией, гиперкреатининемией и абдоминальным ожирением (АО) по сравнению с пациентами без гипергомоцистеинемии (у 19 [55,9 %] и у 4 [23,5 %] соответственно, р = 0,039), гиперкреатининемии (у18 [64,3 %] и у 5 [21,7 %] соответственно, р = 0,004) и без АО (у 21 [53,8 %] и у 2 [16,7 %] человек соответственно, р = 0,044).

Клинико-демографические, лабораторные и показатели когнитивной функции с достоверной корреляцией были включены в многофакторный регрессионный анализ. Было выявлено, что независимыми предикторами УКН в общей группе больных являются наличие ХПН (ОШ = 27,32, 95 % ДИ – 4,3– 72,9; р < 0,001) и возраст пациентов (ОШ = 1,12, 95% ДИ – 1,02–1,22; р = 0,016).

При оценке взаимосвязи УКН с признаками ремоделирования сосудистой стенки и показателями СМАД выявлена корреляция между MMSE и толщиной КИМ (r = -0,29, р = 0,04), СРПВ (r = -0,42, р = 0,002) и ИА (r = -0,39, р = 0,004). Установлена связь между результатами теста на регуляторные функции и толщиной КИМ (r = 0,44, р = 0,001), СРПВ (r = 0,34, р = 0,014) и ИА (r = 0,28, р = 0,04). Тест на кратковременную память отрицательно коррелировал с дневным пульсовым давлением (r = -0,28, р = 0,045), ночной вариабельностью систолического артериального давления (r = -0,49, р = 0,001) и ночной вариабельностью диастолического артериального давления (r = -0,3, р = 0,031); тест на отсроченную память – с суточной вариабельностью САД (r = -0,3, р = 0,03) и ночной вариабельностью САД (r = -0,34, р = 0,017).

Пациенты с АБ в ОСА по сравнению с пациентами без АБ демонстрировали более выраженные КН по результатам MMSE ( 27 [27, 29] и 28 [27, 29] баллов соответственно, р = 0,013) и теста на регуляторные функции (154 ± 52 и 105 ± 37 с. соответственно, р = 0,001). У пациентов с АБ также была выше, чем у лиц без АБ, частота УКН по результатам MMSE (у 14 [73,7 %] и 9 [28,1 %] человек соответственно, р = 0,003) и теста на регуляторные функции (у 13 [68,4 %] и у 10 [31,3 %] человек без АБ, р = 0,019). Пациенты с утолщением КИМ ОСА по сравнению с больными ХБП с нормальной толщиной сосудистой стенки чаще имели УКН по результатам MMSE (у 20 [55,6 %] и 3 [20 %] человек соответственно, р = 0,03) и теста на регуляторные функции (у 21 [58,3 %] и у 2 [13,3 %)] человек, р = 0,005).

Обсуждение

Результаты исследования частоты и выраженности КН у больных ХБП на додиализных стадиях, а также роль ХПН как независимого предиктора развития КН согласуются с рядом зарубежных исследований. УКН выявляются уже на начальных стадиях поражения почек (при СКФ ≤ 90 мл/мин/1,73 м2), при этом их частота и выраженность значительно возрастают при развитии ХПН [8–10]. Исследование CRIC (Chronic Renal Insufficience Cohort) [9], в котором 825 пациентам с ХБП проведена оценка когнитивного статуса с помощью 6 когнитивных тестов, продемонстрировало, что пациенты с более низкой СКФ имели существенно более низкие результаты тестирования. Быстрое снижение фильтрационной функции почек также ассоциировано с повышенным риском развития КН. Это было продемонстрировано в популяционном исследовании 3С [11] с участием 7839 пациентов, в котором снижение СКФ в течение 4 лет было сопряжено с ростом риска сосудистой деменции в 5,36 раза. В крупном исследовании REGARDS (The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) [12], включившем 23 405 человек, показано, что у пациентов с ХПН (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) снижение СКФ на каждые 10 мл/мин/ 1,73 м2 ассоциировано с увеличением риска развития КН на 11 % независимо от сопутствующих факторов риска. В других исследованиях эта цифра составляла от 15 до 37 % [13, 14].

В нашем исследовании при увеличении стадии ХБП отмечен статистически значимый рост частоты и выраженности КН по результатам MMSE-теста, исследования функций лобных долей и регуляторных функций, но не памяти, что согласуется с рядом ранее проведенных работ [9, 15, 16].

В то же время ряд других исследований показал ухудшение выполнения тестов на семантическую и слухоречевую память в отсутствие различий по результатам MMSE теста и исследования зрительно-пространственных функций [13, 17]. Несмотря на определенную противоречивость данных, общим нарушением для больных ХБП, подтвержденным почти всеми исследованиями, является дефект регуляторных функций. Именно поэтому тест на регуляторные функции может быть предложен в качестве наиболее надежного метода диагностики УКН у пациентов с ХБП.

Результаты проведенной нами МРТ головного мозга свидетельствуют о наличии у пациентов с ХБП и УКН хронической цереброваскулярной недостаточности, что позволяет говорить преимущественно о сосудистом генезе КН. Важно иметь в виду, что у пациентов с мнестическими расстройствами и признаками цереброваскулярной болезни, по данным МРТ (8 человек [36,3 % от общего числа больных с КН и изменениями на МРТ]) нельзя исключать смешанную, сосудисто-дегенеративную этиологию КН [6]. По данным ряда исследований, до 50 % пациентов с ХПН имеют выявляемые на МРТ «немые» инфаркты мозга и до 70 % – лейкоареоз. При этом распространенность данных изменений обратно пропорциональна степени снижения СКФ [18, 19]. Наличие у пациентов с ХБП «немых» инфарктов и лейкоареоза ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, двигательных расстройств, КН, в т. ч. деменции, и смерти [20, 21]. Лейкоареоз в большей степени ассоциирован с нарушением регуляторных функций и скорости обработки информации, чем с нарушениями памяти и речи, что более характерно для КН сосудистого генеза [22].

Ремоделирование сосудистой стенки во многом объясняет развитие цереброваскулярной недостаточности с формированием КН у пациентов с ХБП. Хорошо известно, что наличие утолщения КИМ – маркера субклинического атеросклероза, и повышение жесткости сосудистой стенки являются нетрадиционными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии и смерти от нее как в общей популяции, так и у больных ХБП [23, 24]. В ряде исследований было показано, что утолщение КИМ и повышение СРПВ являются сильными предикторами КН независимо от уровня образования, возраста, пола больных, САД, проводимой терапии и ряда других факторов [25, 26]. Результаты нашего исследования подтверждают связь маркеров сосудистого ремоделирования, таких как утолщение КИМ, АБ, повышение артериальной ригидности, оцененной по показателям СРПВ и ИА, с частотой и выраженностью КН, в первую очередь по результатам MMSE и теста на регуляторные функции.

Исследование состояния сосудистой стенки с целью выявления признаков ремоделирования может служить в качестве эффективного метода оценки риска развития и прогрессирования КН у больных на додиализных стадиях ХБП.

У пациентов с ХБП наряду с общепопуляционными факторами сердечно-сосудистого риска особое значение в развитие КН придается действию факторов, обусловленных почечной недостаточностью, в первую очередь таких, как анемия и гипергомоцистеинемия.

Анемия является независимым фактором риска развития деменции у лиц старше 65 лет в общей популяции [27]. В нашей работе снижение уровня гемоглобина и наличие анемии у больных ХБП были ассоциированы с более выраженными КН по общей шкале психического статуса. Действие анемии связывают как с развитием церебральной гипоксии и нарушением энергетического метаболизма клеток головного мозга, так и с недостаточностью эритропоэтина, обладающего нейротрофическим и нейропротективным действием [28].

В ряде ранее проведенных работ было показано улучшение когнитивной функции у больных ХБП на фоне лечения анемии эритропоэтином или его производными [29, 30], однако в более поздних исследованиях данная терапия не дала ожидаемого снижения риска сердечно-сосудистой патологии, в т. ч. цереброваскулярной болезни [31, 32]. Более того, крупное исследование продемонстрировало, что лечение анемии производными эритропоэтина у больных ХБП и СД 2 типа повышает риск развития инсульта, являющегося в свою очередь сильным фактором риска развития деменции [31].

Наше исследование выявило корреляцию плазменного уровня гомоцистеина с КН, что согласуется с данными других авторов [33, 34]. Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера и встречается примерно у 85 % пациентов на диализе и только у 10 % лиц в общей популяции [35, 36]. В основе повреждающего действия избыточного уровня гомоцистеина на когнитивную функцию лежит развитие эндотелиальной дисфункции и ремоделирования как крупных, так и мелких сосудов, в т. ч. церебральных, а также прямое нейротоксическое действие [36, 37]. Лечение гипергомоцистеинемии препаратами витамина В и фолиевой кислотой эффективно с точки зрения снижения и/или нормализации уровня гомоцистеина крови, однако, по данным большинства исследований, у больных ХБП не влияет на когнитивную функцию [38, 39].

Диагностика КН с оценкой риска их прогрессирования путем определения выраженности сосудистого поражения и выявления факторов риска должна проводиться всем пациентам с ХБП, в т. ч. на начальных стадиях болезни. Это позволит вовремя начать соответствующую терапию и предотвратить или замедлить развитие деменции и острых сосудистых осложнений, сохранить удовлетворительное качество жизни пациентов, улучшить прогноз и выживаемость.

Заключение

ХПН является независимым фактором риска развития КН у больных ХБП на додиализных стадиях. Увеличение стадии ХБП ассоциировано с ростом частоты и выраженности КН по результатам MMSE, теста на функции лобных долей и регуляторные функции. Ремоделирование сосудистой стенки у больных ХПН, возникающее под действием традиционных и нетрадиционных сердечно-сосудистых факторов риска, приводит к развитию хронической цереброваскулярной недостаточности, что подтверждается у данной группы больных результатами МРТ головного мозга.