Уровень остеопонтина в динамике терапии кандесартаном у пациентов на программном гемодиализе


Е.Г. Овская

Запорожский государственный медицинский университет, Украина
Цель исследования. Изучение особенностей плазменного уровня остеопонтина, артериальной гипертензии, кардио-
васкулярного ремоделирования в динамике терапии кандесартаном, а также выявление взаимосвязей между изучаемыми показателями пациентов с хронической болезнью почек, которые получают программный гемодиализ.
Материал и методы. Пациентам проведено суточное мониторирование артериального давления, эхокардиография, допплерография сонных артерий, иммуноферментное определение плазменного уровня остеопонтина в динамике 12-недельного лечения кандесартаном.
Результаты. На фоне терапии отмечено достоверное снижение среднего систолического и пульсового артериального давления, уменьшение относительной толщины стенки левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка, а также снижение плазменного уровня остеопонтина. При этом обнаружены положительные корреляционные взаимосвязи между показателями кардиоваскулярного ремоделирования, артериальным давлением и уровнем остеопонтина.
Заключение. Применение кандесартана цилексетила в популяции гемодиализных больных способствует регрессу гипертрофии левого желудочка и показателей сосудистого ремоделирования, обладает антигипертензивным эффектом. Остеопонтин может выступать маркером кардиоваскулярного ремоделирования в когорте больных, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа.
Ключевые слова: кандесартан, остеопонтин, кардиоваскулярное ремоделирование, программный гемодиализ, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек

Введение

Крупные популяционные исследования свидетельствуют о высоком риске сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) вне зависимости от этиологии, особенно на ее поздних стадиях. Снижение скорости клубочковой фильтрации на каждые 10 мл/мин повышает кардиоваскулярный риск и смертельные исходы от любых причин на 20 % и достигает своего максимума у пациентов на заместительной почечной терапии [2, 11].

Поражение сердечно-сосудистой системы при ХБП происходит одновременно по нескольким патогенетическим механизмам. Одним из основных факторов развития кардиоваскулярного ремоделирования (КВР) у пациентов с ХБП V-, D-стадий является артериальная гипертензия (АГ) как следствие перегрузки объемом, активации ряда нейрогуморальных факторов, анемии, наличия артериовенозной фистулы [3]. Кроме того, ряд исследователей отводят определенную роль в развитии КВР костно-минеральным нарушениям, а именно гиперфосфатемии и сосудистой кальцификации (СК) [5, 18]. Механизм действия внеклеточного фосфата заключается в индукции им факторов остеобластной дифференциации, одним из которых является остеопонтин (ОП) [10]. Этот главный неколлагеновый матриксный белок костей, выступающий плейотропным цитокином, экспрессируется в минерализованных тканях, синтезируется фибро-, остеобластами, гладкомышечными и эндотелиальными клетками [6, 23]. Регуляция ОП пока до конца не выяснена. Есть сведения, что стимуляция активности данного белка обусловлена действием провоспалительных цитокинов, ангиотензина II [12]. Данные литературы свидетельствуют об экспрессии ОП в гипертрофированном миокарде [1]. Существует мнение, будто данный цитокин обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток и деградацию эластичной мембраны, инициируя таким образом процессы сосудистого ремоделирования. В исследовании Nakayama и соавт. доказана отрицательная роль ОП в развитии диастолической дисфункции у больных эссенциальной гипертензией [19].

Достижение целевых цифр артериального давления (АД) диализными больными часто вызывает трудности, что, с одной стороны, обусловлено угрозой интрадиализной гипотензии, с другой – необходимостью нормализации АД как основной цели на пути предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. Важность данного факта подтверждена в мета-анализе 8 крупных исследований (1679 гемодиализных пациента), в котором показано, что нормализация АД была ассоциирована со снижением риска возникновения кардиоваскулярных событий и смертности, а также со снижением риска смерти от всех причин [14]. В лечении гемодиализных пациентов блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) имеют ряд преимуществ благодаря эффективности, безопасности, улучшению показателей выживаемости, продемонстрированных в ряде крупномасштабных исследований [15]. При этом влияние БРА на уровень ОП еще недостаточно изучено. Так, М. Kurata и соавт. показали способность валсартана снижать плазменный уровень ОП у больных АГ [16]. Y. Hatanaka и соавт. экспериментальным путем на опытах на крысах продемонстрировали редукцию экспрессии мРНК остеопонтина под действием кандесартана [13].

С учетом значимой роли ОП в процессах КВР, его возможного участия в развитии СК у гемодиализных больных, единой направленности этих процессов, что в конечном итоге обусловливает негативные исходы для пациентов на заместительной почечной терапии, обоснованным представляются интерес к изучению плазменного уровня ОП, разработка подходов к его количественной оценке, а также изучение целесообразности фармакологического влияния на уровень данного маркера.

Цель исследования

Изучение особенностей плазменного уровня ОП, АГ, КВР в динамике терапии кандесартаном, а также выявление взаимосвязей между изучаемыми показателями пациентов с ХБП, получающих программный гемодиализ.

Материал и методы исследования

В основную группу были включены 50 пациентов (24 женщины, 26 мужчин, средний возраст – 49,1 ± 11,4 года, средний диализный стаж – 100,0 ± 58,12 месяца, давность АГ – 116,4 ± 43,7 месяца), получавших заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа в КУ «Городская больница № 7» г. Запорожье.

Критерии включения в исследование:

  • продолжительность заместительной почечной терапии ≥ 3 месяцев;
  • возраст 18–70 лет;
  • недельное диализное время не менее 12 часов;
  • показатель адекватности гемодиализа по eKt/v ≥ 1,2;
  • согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

  • сахарный диабет;
  • инфаркт миокарда в анамнезе;
  • клинически манифестная стабильная стенокардия напряжения;
  • сердечная недостаточность III–IV ФК по NYHA;
  • острые инфекционные процессы любой этиологии, диагностированные в течение последних 3 месяцев;
  • С-реактивный белок > 5 мг/л;
  • онкологические заболевания.

В группу контроля вошли 20 здоровых добровольцев (12 женщин, 8 мужчин), средний возраст – 48,2 ± 12,2 года.

Всем пациентам было проведено общеклиническое исследование, которое включило определение уровня гемоглобина, альбумина, общего холестерина, индекса массы тела (ИМТ). До лечения и после 12-недельной терапии кандесартаном пациенты были обследованы в следующем объеме: методом ИФА определен уровень ОП с использованием наборов «EnzoLifeSciences» (CША) и иммуноферментного анализатора SIRIO S (Италия). Эхокардиография (ЭхоКГ) и допплерография сонных артерий проведены на диагностическом аппарате УЗИ My Lab 50X ESAOTE (Италия). По результатам ЭхоКГ была рассчитана масса миокарда (ММ) по Devereux [7] с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Гипертрофия ЛЖ диагностирована при ИММЛЖ ≥ 134 г/м² у мужчин и ≥ 110 г/м² у женщин. Сосудистое ремоделирование оценивалось по общей сонной артерии справа (ОСА), при этом оценивали ее диаметр (D ОСА), индекс резистивности (RI), индекс пульсации (PI) и толщину интима-медиального комплекса (ТИМК).

Всем больным проведено суточное мониторирование АД (СМАД) в междиализный период с использованием аппарата цифрового автоматического монитора регистрации АД «CardioTens» (Венгрия). При этом манжета накладывалась на руку, свободную от артериовенозной фистулы. АГ была верифицирована, согласно рекомендациям NKF-KDOQI [20] и ESH/ESC [8].

Все пациенты получали кандесартан цилексетил рer os в дозе 8–32 мг (средняя доза – 17,35 ± 6,2 мг) в сутки в зависимости от уровня АД.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке, которая включала ряд методов: параметрических (t-тест для выборок с несвязанными вариантами) и непараметрических (метод Манна– Уитни). Разница считалась достоверной при достигнутом уровне значимости р < 0,05. Данные представлены в виде средней арифметической (М) ± стандартное отклонение (SD). Оценка степени взаимосвязи между парами независимых признаков, выраженных в количественной шкале, осуществлялась с помощью коэффициента ранговой корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) в зависимости от характера распределения переменных. Полученные в результате исследований цифровые данные обрабатывались на персональном компьютере с помощью прикладных компьютерных программ Microsoft Excel 2007, Statistica 7.0 и стандартной версии SPSS 16.0 (США).

Результаты

Анализ исходных данных показал, что средний уровень гемоглобина больных основной группы составил 100,3 ± 18,41 г/л, альбумина – 41,49 ± 4,22 г/л, общего холестерина – 4,97 ± 0,94 ммоль/л, ИМТ – 23,70 ± 4,82 кг/м2.

Изменения показателей СМАД после 12-недельной терапии кандесартаном представлены в табл. 1. После лечения отмечено достоверное снижение среднего систолического АД (СрСАД) и среднего пульсового АД (СрПАД).

Изменения параметров сердечного ремоделирования после лечения кандесартаном целексетилом представлены в табл. 2. Через 12 недель лечения наблюдалось достоверное уменьшение относительной толщины стенки ЛЖ (ОТСЛЖ) с 0,54 ± 0,12 до 0,50 ± 0,08 мм (на 7,4 %) и ИММЛЖ с 169,39 ± 67,81 до 152,57 ± 54,00 г/м2 (на 9,9 %); отмечена тенденция к уменьшению толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП). В отношении параметров сосудистого ремоделирования после лечения достоверно снизились показатели RI – c 0,65 ± 0,05 до 0,52 ± 0,02 у.е. (на 20 %). При этом PI увеличился, но не достоверно, наблюдалось уменьшение ТИМК, но также не достоверно.

В группе больных на программном гемодиализе по сравнению с контролем уровень ОП был достоверно выше (246,23 ± 50,31 против 64,1 ± 22,31 нг/мл). При этом лечение кандесартаном сопровождалось снижением уровня ОП до 200,68 ± 40,92 нг/мл (на 18,5 %) (табл. 3).

С помощью корреляционного анализа установлена положительная взаимосвязь средней силы между плазменным уровнем ОП и ТИМК (r = 0,33; p = 0,02), слабой силы – между уровнем ОП и СрСАД (r = 0,2; p = 0,024), между ОП и ИММЛЖ (r = 0,23; p = 0,005). После лечения кандесартаном данная положительная взаимосвязь сохранилась на фоне снижения уровня ОП и улучшения показателей КВР и АД, хотя и слабой силы (r = 0,2, p = 0,02; r = 0,21, p = 0,03; r = 0,22, p = 0,006 соответственно). Была обнаружена отрицательная корреляционная связь средней силы между уровнем общего холестерина и ОП (r = -0,24; p = 0,006). Полученные данные позволяют считать плазменный ОП маркером сердечно-сосудистого ремоделинга у пациентов на программном гемодиализе, что нуждается в дальнейшем изучении и уточнении. Не было обнаружено какой-либо связи между уровнем ОП и возрастом, полом, давностью АГ, диализным стажем, уровнем альбумина, гемоглобина. При этом была определена положительная корреляционная связь между уровнем ОП и индексом массы тела (r = 0,25, p = 0,001).

Обсуждение

Несмотря на определенные успехи в лечении АГ у гемодиализных больных, вопросы сердечно-сосудистого ремоделирования все еще остаются неразрешимой проблемой, приводящей к негативным последствиям. При этом использование препаратов, направленных на снижение активности ренин-ангиотензиновой системы, остается едва ли не единственным инструментом в лечении данных пациентов. Препараты группы блокаторов рецепторов 1-го типа к ангиотензину II имеют ряд преимуществ, подтвержденных литературными данными [4, 9]. Наше исследование подтвердило данные о регрессе ГЛЖ и достоверном снижении АД на фоне лечения кандесартаном [22]. В отношении влияния БРА на плазменный уровень ОП научные источники дают достаточно противоречивые данные. Так, исследование EUTOPIA показало, что БРА олмесартан обладает способностью снижать плазменный уровень ОП. Данный факт авторы объясняют возможным воспалительным характером маркера [17].

В нашем случае, несмотря на то что уровень С-реактивного протеина находился в пределах референтных значений у всех пациентов, уровень ОП был повышен по сравнению с группой контроля, что может свидетельствовать о невоспалительном характере данного маркера. В отношении взаимосвязей уровня ОП и сосудистого ремоделирования, необходимо отметить, что некоторые исследователи не находили таковых [17] в противовес остальным, которые такие связи выявляли [21]. Очевидно, что роль ОП в процессах КВР нуждается в дальнейшем уточнении; перспективным видится изучение роли ОП в развитии сердечно-сосудистой кальцификации у пациентов на программном гемодиализе.

Выводы

  • Уровень плазменного ОП достоверно выше в группе гемодиализных больных по сравнению с группой контроля (246,23 ± 50,31 против 64,1 ± 21,31 нг/мл).
  • Лечение кандесартаном сопровождалось достоверным снижением СрСАД, СрПАД, уменьшением плазменного ОП на 18,5 %, ИММЛЖдж на 9,9 %, снижением показателя RI на 20 %.
  • Выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между плазменным уровнем ОП и ТИМК, СрСАД, ИММЛЖ, которые сохранились после терапии кандесартаном.

Перспективным видится изучение роли ОП в развитии сосудистой кальцификации у гемодиализных больных, изучение долгосрочных эффектов терапии кандесартаном на сердечно-сосудистую кальцификацию у пациентов с ХБП.


Литература


  1. Визир В.А., Березин А.Е. Остеопонтин как новый биологический маркер кардиоваскулярного ремоделирования // Кровообіг та гемостаз. – 2010. – № ½. – С. 42–47.

  2. Гарсиа-Донаире Ж.А. Кардио-васкулярно-ренальные связи в кардиоренальном континууме // Нефрология. – 2013. – № 17(1). – С. 11–19.

  3. Ртищева О.В., Калев О.Ф.. Особенности структурного ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе // Клиническая нефрология. – 2011. – № 2. – С. 35–39.

  4. Barra S., Vitagliano A., Cuomo V. [et al]. Vascular and metabolic effects of angiotensin II receptor blockers // Expert Opin. Pharmacother. – 2009. – Vol. 10(2). – P. 173–189.

  5. Cecilia M. Giachelli. The emerging role of phosphate in vascular calcification // Кidney International. – 2009. – Vol. 75. – P. 890–897.

  6. Denhardt D.T., Noda M., O’Regan A.W. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival // J Clin Invest. – 2007. – Vol. 107. – P. 1055–1061.

  7. Devereux R.B., Alonso D. R., Lutas E. M. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Am J Cardiol. – 1986. – Vol. 57. – P. 450–458.

  8. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2013.

  9. Friedman O., McAlister F.A., Yun L. [et al]. Hypertension Education Program Outcomes Research Taskforce. Antihypertensive drug persistence and compliance among newly treated elderly hypertensives in Ontario // Am. J. Med. – 2010. – Vol. 123 (2). – P. 173–181.

  10. Giachelli C.M., Speer M.Y., Li X. [et al]. Regulation of vascular calcification: Roles of phosphate and osteopontin // Circ Res. – 2005. – Vol. 96. – P. 717–722.

  11. Glynn L.G., Reddan D., Newell J. [et al]. Cronic kidney disease and mortality and morbidity among patients with established cardiovascular disease: a West of Ireland communiti-based cohort study // Nephrol Dial Transplant. – 2007. – Vol. 22(9). – P. 2586–2594.

  12. Grau J.B., Poggio P., Sainger R. Osteopontin Levels for the Identification of Asymptomatic Patients with Calcific Aortic Valve Disease. Annals of Thoracic Surgery // Annals of Thoracic Surgery. – 2012. – Vol. 93(1). – P. 79–86.

  13. Hatanaka Y., Umekawa T., Iguchi M. et al. Evaluation of the crystal inhibitory effect of angiotensin II type I receptor blocker in etylene glycol treated rat kidney // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. – 2005. – Vol. 96(4). – P. 487–494.

  14. Heerspink H.J., Ninomiya T., Zoungas S. [et al]. Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 1009–1015.

  15. Jula K. Inrig. Аntihypertensive Agents in Hemodialysis Patients: A Current Perspective // Semin Dial. – 2010. – Vol. 23(3). – P. 290–297.

  16. Kurata M., Okura T., Irita J. [et al]. Angiotensin II receptor blockade with valsartan decreases plasma osteopontin levels in patients with essential hypertension // J Hum Hypertens. – 2011. – Vol. 25(5). – P. 334–339.

  17. Lorenzen J.M., Neunhöffer H., David S. [et al]. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension--results from the EUTOPIA trial // Atherosclerosis. – 2010. – Vol. 209(1). – P. 184–188.

  18. Di Lullo L., Floccari F., Santoboni A. [et al]. Progression of cardiac valve calcification and decline of renal function in CKD patients // J Nephrol. – 2013. – Vol. 26(4). – P. 739–744.

  19. Nakayama H., Nagai H., Matsumoto K. [et al]. Association between osteopontin promoter variants and diastolic dysfunction in hypertensive heart in the Japanese population // Hypertens Res. – 2011. – Vol. 34(10). – P. 1141–1146.

  20. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis // Am J Kidney Dis. – 2005. – Vol. 45. – P. 1–1537.

  21. Sakurabayashi Kitade S., Aoka Y., Nagashima H. [et al]. Aldosterone blockade by Spironolactone improves the hypertensive vascular hypertrophy and remodeling inangiotensin II overproducing transgenic mice // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 206(1). – P. 54–60.

  22. Takahashi A., Takase H., Toriyama T. [et al]. Candecartan, an angiotensin II type -1 receptor blocker, reduced cardiovascular events in patients on chronic haemodialysis-a randomized study // Nephrol Dial Transplant. – 2006. – Vol. 21(9). – P. 2507–2512.

  23. Uaesoontrachoon K., Yoo H.J., Tudor E. [et al]. Osteopontin and skeletal muscle myoblasts: Association with muscle regeneration and regulation of myoblast function in vitro // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2008. – Vol. 40(10). – P. 2303–2314.


Об авторах / Для корреспонденции

Информация об авторе:
Овская Е.Г. – аспирант кафедры внутренних болезней № 2 Запорожского государственного медицинского университета, Украина.
E-mail: docalen@rambler.ru


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа