Несмотря на то что новые методы лечения за последние десятилетия значительно улучшили выживаемость больных волчаночным нефритом (ВН), главным образом в связи с применением глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков, одной из главных проблем остается их высокая токсичность. Помимо этого удовлетворительные результаты наблюдаются далеко не у всех больных ВН. Так, не все больные отвечают на иммуносупрессивную терапию первой линии, у 35% наблюдается хотя бы один рецидив и у 5–20% через 10 лет развивается терминальная почечная недостаточность. С плохим почечным исходом ассоциируется ряд прогностических факторов: принадлежность к афроамериканской расе, низкий социально-экономический статус, отсутствие приверженности лечению, склеротические изменения уже в первой почечной биопсии, рецидивы заболевания и наконец (но не в последнюю очередь) плохой ответ на лечение в начале болезни. В силу всего этого ВН продолжает оказывать важнейшее влияние на прогноз больных системной красной волчанкой (СКВ).

Цель иммуносупрессивной терапии волчаночного нефрита

Эффективность иммуносупрессивной терапии должна постоянно соотноситься с ее токсичностью. Для того чтобы избежать назначения ненужной иммуносупрессивной терапии, важно определить ее цель и задачи.

В настоящее время лечение обострения ВН складывается из периода интенсивной иммуносупрессивной терапии (индукционная терапия), за которой следует длительный период менее интенсивной поддерживающей терапии.

Главная задача индукционной терапии – остановка развития повреждения, восстановление почечной функции и индукция ремиссии путем контроля иммунологической активности процесса.

Поддерживающая терапия используется для закрепления ремиссии и предупреждения обострений путем использования препаратов или режимов лечения, имеющих меньший риск осложнений. Хотя не все обострения одинаково тяжелы, тем не менее они составляют серьезную проблему из-за риска ухудшения функции почек вследствие накапливающегося повреждения, а также токсичности, вызванной дополнительной иммуносупрессивной терапией.

ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ

Адекватно проведенная индукционная терапия ведет к ремиссии иммунно-воспалительных проявлений волчанки, позволяющей контролировать почечные, внепочечные и серологические признаки болезни. У больных пролиферативным ВН (в противоположность мембранозному ВН [МВН]) подавление воспаления проявляется уменьшением гематурии, лейкоцитурии и клеточных цилиндров, а также снижением или по крайней мере стабилизацией уровня креатинина плазмы. При этом у многих больных с необратимыми морфологическими изменениями в ткани почек уровень креатинина может и не вернуться к норме. Важно помнить, что стабильный уровень креатинина плазмы, который наблюдается в течение какого-то периода последующего наблюдения, не гарантирует стабильности функции почек в будущем, т. к. прогрессирующий гломерулосклероз развивается и в отсутствие клинических маркеров воспаления.

Снижение уровня протеинурии – другой важный маркер ответа на иммуносупрессивную терапию. Однако для максимального снижения экскреции белка требуется гораздо больше времени, чем для уменьшения активности мочевого осадка. У больных с МВН протеинурия обусловлена наличием субэпителиальных депозитов иммунных комплексов, которые длительное время не подвергаются разрушению. Известно, что среди больных с лекарственной мембранозной нефропатией отмена препарата, вызвавшего ее развитие, сопровождается разрешением протеинурии в среднем в течение одного года, причем у некоторых больных для этого требуется до трех лет. Аналогично у больных постстрептококковым гломерулонефритом гематурия разрешается в течение трех–шести месяцев после инфекции, а протеинурия снижается значительно медленнее; в одном из наблюдений небольшая протеинурия персистировала у 15 % больных в течение 3 лет, а у 2 % – 7–10 лет. Эти данные применимы как к мембранозному, так и к пролиферативному ВН. В ряде исследований, посвященных пролиферативному ВН, обнаружено, что после шести месяцев индукционной терапии протеинурия в пределах 1,0–1,6 г/день сохранялась и у больных с благоприятным в дальнейшем почечным исходом.

Помимо роли маркеров активности нефрита уровень креатинина плазмы и протеинурия являются серьезными предикторами отдаленного прогноза. Важность достижения клинической ремиссии ВН (которая определяется как “неактивный” мочевой осадок, уровень креатинина плазмы ≤1,4 мг/дл и суточная протеинурия ≤330 мг/день) продемонстрирована американской Lupus Nephritis Collaborative Study Group [1], в 2000 г. установившей, что почечная выживаемость больных, достигших клинической ремиссии, была существенно выше выживаемости больных, не достигших ремиссии: 5-летняя – 94 и 46 %, 10-летняя –94 и 31% соответственно.

Несмотря на многочисленные клинические исследования, мнения экспертов относительно оптимальной терапии широко варьируются и являются предметом горячих дебатов. К сожалению, большинство исследований – даже те, что являются проспективными и контролируемыми, страдают общими недостатками, такими как включение в исследование небольшого числа больных, разный расовый и социально-экономический состав больных, разные критерии включения и, что особенно важно, короткий период последующего наблюдения.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И СТРАТИФИКАЦИЯ ГРУПП БОЛЬНЫХ ПО ТЯЖЕСТИ БОЛЕЗНИ

Критерии тяжести болезни, которые используются в лечении больных ВН, показаны в табл. 1. Неблагоприятные прогностические факторы, присутствующие в начале индукционной терапии, включают демографические признаки (молодой возраст, мужской пол, афроамериканскую этническую принадлежность), клинические признаки (тяжелая гипертензия, одновременное вовлечение других важных органов и антифосфолипидный синдром, задержка с началом иммуносупрессивной терапии более 6 месяцев, беременность) и лабораторные данные, такие как тяжелая анемия.

Таблица 1

Неблагоприятные прогностические факторы, которые проявляются после начала индукционной терапии, включают невозможность достичь ремиссии в течение первых 6 месяцев, плохую приверженность больного к лечению и неконтролируемую гипертензию. В целом больные с большим числом неблагоприятных прогностических факторов имеют более тяжелую болезнь, тенденцию медленно и плохо отвечать на лечение, в итоге требуют более интенсивной терапии в течение более длительного периода времени. Практическое знание этих факторов важно для оценки результатов клинических исследований и принятия решения по лечению больных. Обобщенное использование некоторых из этих факторов для терапевтических решений показано в табл. 2.

Таблица 2

УСПЕХИ И НЕДОСТАТКИ ЛЕЧЕНИЯ ЦИКЛОФОСФАМИДОМ

Проведенные в 1980–1990-х годах рандомизированные клинические исследования показали, что внутривенная интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (ЦФА) является эффективной для лечения умеренных и тяжелых форм пролиферативного ВН и что этот протокол ассоциируется с лучшим профилем токсичности, чем ежедневный прием ЦФА внутрь. После начального этапа индукционной терапии для снижения риска обострений обязателен период поддерживающего лечения. Однако расширенные курсы внутривенного ЦФА (например, 15 и более пульсов по сравнению с коротким курсом из 7 пульсов) увеличивают частоту стойкой аменореи и ассоциируются с существенными расходами и неудобством лечения.

Исследования в Национальных институтах здоровья США, проведенные на смешанной популяции (преимущественно белых и 20 % афроамериканцев) показали, что комбинированная ЦФА- и метилпреднизолон (МП)-внутривенная пульс-терапия улучшает почечные исходы без нарастания токсичности [2]. Дальнейшее более 10 лет наблюдение за больными, леченными внутривенным ЦФА, показало продолжительную ремиссию после отмены лечения у 40 % больных с умеренно тяжелой почечной болезнью, причем на иммуносупрессивную терапию ответили 85 % всех больных. Интересно, что даже у больных, не достигших ремиссии, только у 50 % развилась терминальная почечная недостаточность, подразумевающая, что внутривенный ЦФА имеет протективный эффект даже у больных, плохо отвечающих на лечение. На основании этих исследований Национальные институты здоровья США предложили протокол, включающий 7 пульсов ЦФА (0,5–1,0 г/м2) через одномесячные интервалы с последующими ежеквартальными пульсами в течение не менее года после развития ремиссии. У больных с умеренно тяжелой болезнью в течение периода индукции ежемесячные пульсы внутривенного ЦФА комбинируются с внутривенным МП. Овариальная токсичность (связанная как с возрастом, так и с дозой ЦФА), инфекции (особенно herpes zoster), обострения (наблюдавшиеся приблизительно у трети больных), неполный ответ на лечение и в редких случаях рефрактерность к терапии выявлены в этих исследованиях как серьезные недостатки доступной в настоящее время цитостатической терапии.

Обеспокоенность токсичностью в сочетании с ощущением того, что заболевание у представителей белой расы может быть менее тяжелым, привело европейских исследователей к поиску альтернативных протоколов для введения ЦФА и проведению Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) [3, 4]. В этих исследованиях, включавших преимущественно белых больных с умеренными формами заболевания, менее интенсивные режимы ЦФА с переходом на поддерживающее лечение азатиоприном (АЗА), имели сходную эффективность, но меньшую токсичность, чем короткий курс (8 пульсов) высоких доз внутривенного ЦФА. При дальнейшем наблюдении у 18 больных (8 получавших низкодозовое и 10 – высокодозовое лечение) развилась стойкая почечная недостаточность. С помощью многофакторного анализа установлено, что ранний ответ на лечение к 6 месяцам (определяемый как снижение уровня сывороточного креатинина и протеинурии до менее чем 1 г/24 ч) оказался лучшим предиктором хорошего почечного исхода.

Таким образом, исследования с применением ЦФА показали его высокую эффективность более чем у 70 % больных, ответивших на лечение и достигших ремиссии. Из этих исследований следует также, что внутривенный ЦФА является эффективным видом лечения как для индукции, так и для поддерживающей терапии ВН. В настоящее время продолжаются исследования для получения доказательств эффективности нескольких дозовых режимов, включая ежедневный пероральный и интермиттирующие низко- и высокодозовые пульсы внутривенного ЦФА, или как монотерапия, или в сочетании с пульсами МП. Предварительные результаты показывают, что защита гонад от ЦФА вполне достижима, но эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении. Защита гонад включает использование гонадотропин-выделяющего гормона у женщин и тестостерона у мужчин, которые, как полагают, защищают гонады, переводя их в покоящееся или “препубертатное” состояние. Важно, что у больных с более мягкими формами болезни могут использоваться менее агрессивные курсы внутривенного ЦФА со сравнимой с более высокими дозами эффективностью, но меньшей токсичностью. Кроме того, предварительные результаты Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) указывают на то, что последовательная терапия из короткого курса внутривенного ЦФА и последующего АЗА может быть ценным подходом.

МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ

Микофенолата мофетил (ММФ), первоначально использованный в трансплантации, осуществляет свое иммуносупрессивное действие путем подавления пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Его эффективность при ВН была ранее продемонстрирована в нескольких неконтролируемых исследованиях. За последние годы проведен ряд контролируемых клинических испытаний, сравнивших ММФ с ЦФА или АЗА в качестве индукционной или поддерживающей терапии при пролиферативных формах ВН.

Индукционная терапия. Сравнение эффективности ММФ относительно ЦФА при индукционной терапии пролиферативного ВН проведено в четырех контролируемых клинических испытаниях. В двух из них [5–7], включивших больных из Азии с умеренно тяжелым ВН, продемонстрирована равная эффективность ММФ (2 г/день в течение 6 месяцев) и ЦФА (ежемесячные в/в пульсы 0,75–1,00 г/м2 в одном из них и прием внутрь 2,5 мг/кг/день – в другом) с одинаковой частотой ремиссий. Слабые стороны этих исследований – небольшое число больных, короткий срок наблюдения и включение исключительно больных азиатской расы. E.M. Ginzler et al. (2005) [8] обнаружили преимущество ММФ над в/в ЦФА в качестве индукционной терапии пролиферативного ВН в контролируемом клиническом исследовании, включившем мультирассовую популяцию американцев (56 % – афроамериканцы). В этом исследовании больные рандомизированно получали ММФ (3 г/день) или в/в ЦФА (0,5–1,0 г/м2) в течение 6 месяцев в сочетании с постепенно снижаемой дозой стероидов, начиная с 1 мг/кг/день. В случае неэффективности лечения или токсичности через 3 месяца разрешалась смена препарата на противоположный. Полные и частичные ремиссии отмечены соответственно у 23 и 30 % больных группы ММФ по сравнению с 6 и 35 % в группе в/в ЦФА. Отсутствие ответа на лечение было выше в группе в/в ЦФА (69 и 48 %), в той же группе чаще проводилась смена препаратов (20 и 8 %). Однако результаты этого трайла экспертами интерпретируются с осторожностью из-за короткого периода наблюдения и того факта, что ММФ сравнивался только с одним в/в ЦФА, а не с его комбинацией с в/в МП, которая сегодня рутинно используется при тяжелом ВН. В клиническое исследование также не включались больные с серьезным нарушением функции почек (уровнем сывороточного креатинина > 3 мг/дл). Поэтому это исследование не обладает достаточной силой для доказательства преимущества ММФ над в/в ЦФА.

В соответствии с результатами этих клинических испытаний три мета-анализа ККИ также продемонстрировали преимущество ММФ над ЦФА при индукционной терапии пролиферативного ВН [9–11]. Однако сила доказательств этих мета-анализов ограничена слабыми сторонами оригинальных исследований. Специально спланированное для решения этого вопроса исследование ALMS (Aspreva Lupus Management Study) оказалось неспособным показать преимущество ММФ над в/в ЦФА [12]. Это одно из самых крупных и наиболее разнообразных по расовому составу контролируемое клиническое исследование при ВН включало в целом 370 больных, у 27 % которых имелась почечная недостаточность (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73м2). Через 6 месяцев частота ремиссий была одинаковой в обеих группах (56 % – в группе ММФ и 53 % – в группе в/в ЦФА); более того, не было различий в частоте побочных эффектов (общее число событий: 96 % – в группе ММФ и 95 % – в группе в/в ЦФА; инфекции: 69 и 62 % соответственно). Взятые вместе, эти данные позволяют считать, что для проведения индукционной терапии ММФ является рациональным выбором при формах ВН от мягкой до умеренно тяжелой.

Поддерживающая терапия. G. Contreras et al. (2004) [13] сравнили ММФ (0,5–3,0 г/день) с АЗА (1,0–3,0 мг/кг/день) или ежеквартальными в/в пульсами ЦФА в качестве поддерживающей терапии тяжелого пролиферативного ВН. Большинство больных были афро- или латиноамериканцами и имели диффузный пролиферативный ВН. Через 34 месяца наблюдения ММФ и АЗА показали преимущество над в/в ЦФА в отношении выживаемости без обострений (78 % – для ММФ, 58 % – для АЗА и 4 % – для в/в ЦФА), общей смертности, инфекций и аменореи. В уже упоминавшемся исследовании T.M. Chan et al. (2005) [6] также сравнили ММФ с АЗА в качестве поддерживающей терапии после 6 месяцев индукции с помощью или перорального ЦФА, или ММФ (2 г/день). Через 6 месяцев доза ММФ снизилась на 25 %, а через год поддерживалась на уровне 500 мг два раза в день еще в течение следующего года и затем постепенно снижалась при условии сохраняющейся ремиссии. Между группами, получавшими ММФ или АЗА, значимых различий в отношении частоты инфекций (herpes zoster), аменореи и прогрессирования в терминальную хроническую почечную недостаточность (ХПН) не выявлено. Результаты двух этих клинических исследований были суммированы в мета-анализе В. Zhu et al. (2007 [11], заключившему, что в сравнении с АЗА поддерживающая терапия ММФ не снижает частоту летальных исходов, терминальной ХПН, удвоения уровня креатинина или почечных обострений. Все это позволяет рассматривать ММФ и АЗА как сравнимые препараты для поддерживающей терапии умеренных и умеренно тяжелых форм пролиферативного ВН.

МЕМБРАНОЗНЫЙ ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ

Мембранозный волчаночный нефрит (МВН) составляет около 20 % клинически значимой почечной болезни при СКВ. Исследования по естественному течению МВН показали относительно медленную скорость прогрессирования в терминальную почечную болезнь, но высокую частоту значимой коморбидности. Больным с МВН обычно уже на ранних этапах болезни назначают ингибиторы АПФ или антагонисты ангиотензиновых рецепторов для снижения протеинурии совместно с изменением стиля жизни и соответствующими лекарствами для редукции сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска. Недостаток данных, полученных в РКИ, делает трудным создание надежных рекомендаций по лечению. У больных с длительно существующим нефротическим синдромом должна обсуждаться иммуносупрессивная терапия, включающая кортикостероиды, циклоспорин, ММФ и ЦФА (табл. 3).

Таблица 3

Виды современной иммуносупрессивной терапии СКВ являются эффективными, но не один из них не является излечивающим и около трети больных испытывают обострения болезни после достижения ремиссии. В целом начальное лечение от средних то тяжелых вспышек требует проведения индукционной терапии иммуносупрессивными агентами, что обычно предупреждает потерю почечной функции.

Таким образом, будучи критически настроенными относительно новых методов лечения, мы выражаем осторожный оптимизм по поводу их обещания обеспечить более индивидуализированный подход к лечению – подход, который бы обеспечивал адекватный контроль активности болезни и в то же время принимал в расчет предпочтения и специальные потребности больного.

Ключевые положения современной стратегии ВН могут быть сформулированы следующим образом:

• лечение ВН включает период интенсивной индукционной терапии, за которым следует более продолжительный период менее интенсивной поддерживающей терапии;

• для стратификации тяжести ВН и принятия решения на основе алгоритмов лечения используется ряд прогностических факторов;

• для индукции и поддержания ремиссии у больных с тяжелым ВН эффективна комбинация внутривенных ЦФА и МП;

• ММФ является хорошим выбором для индукции и поддержания ремиссии у больных с умеренно тяжелым ВН, которые находятся под строгим наблюдением;

• в дополнение к иммуносупрессивной терапии особое значение имеют агрессивное лечение артериальной гипертензии и гиперлипидемии.