Хронический гломерулонефрит: аргументы в пользу применения циклоспорина


Л.В. Козловская

Кафедра терапии и профболезней МПФ ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Обсуждаются показания к применению циклоспорина для лечения хронического гломерулонефрита. Представлено обоснование его эффективности при нефропатии минимальных изменений, фокально-сегментарном гломеруло-склерозе, мембранозной нефропатии и волчаночном нефрите.

Ингибитор кальцинейрина циклоспорин начали применять для лечения гломерулонефрита в середине 1980-х годов. Внедрению этого препарата в клиническую практику предшествовали экспериментальные работы: D. Baran et al. (1986) [1] воспроизводили гломерулонефрит у крыс с помощью хлорида ртути, причем части животных назначали циклоспорин. Оказалось, что у животных, уже получавших циклоспорин к моменту первой инъекции хлорида ртути, почечное поражение не развивалось вообще. Начальный этап формирования индуцированного хлоридом ртути хронического гломерулонефрита удавалось затормозить с помощью 15-дневного курса лечения циклоспорином, который оказывался эффективным и тогда, когда его впервые применяли на 10-й день после инъекции нефротоксического вещества. Почти одновременно F. Thaiss et al. (1986) [2] оценили влияние циклоспорина, назначавшегося per os в дозах 2,5, 15 или 25 мг/кг массы тела, на течение гломерулонефрита, индуцированного у крыс кроличьими антителами к человеческому IgG. Все режимы применения циклоспорина обусловливали заметное снижение экскреции белка с мочой. H.C. Gunn et al. (1986) [3] показали, что у мышей линии NZB/W, склонных с спонтанному развитию гломерулонефрита, применение цикслоспорина сопровождается не только снижением протеинурии, но и уменьшением депозиции на гломерулярной базальной мембране иммуноглобулинов и комплемента.

Уже в первых клинических исследованиях, в которых предпринимались попытки применения циклоспорина для лечения гломерулонефрита, четко обозначились тенденции, в дальнейшем определившие область его использования в нефрологии. В первую очередь этот препарат всегда пытались применять у пациентов с нефротическим синдромом, особенно при неэффективности и/или плохой переносимости стандартных схем иммуносупрессивной терапии, в т. ч. включавших в качестве базисного компонента глюкокортикостероиды. Так, F.B. Waldo et al. (1987) [4] добились ремиссии нефротического синдрома у 1 из 6 детей с подтвержденным при биопсии почек фокально-сегментарным гломерулосклерозом. У взрослых, по данным клинического исследования, включившего 45 больных нефротическим синдромом [5], длительное лечение циклоспорином сопровождалось развитием частичной или полной ремиссии примерно у 2/3 страдавших нефропатией минимальных изменений и у 1/2 имевших фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Дети и взрослые с нефропатией минимальных изменений неоднократно становились объектом для изучения эффективности и безопасности циклоспорина. Проспективное мультицентровое исследование, продолжавшееся в течение 10 лет (1986–1996) и включившее 82 пациента с нефропатией минимальных изменений [6], показало, что применение циклоспорина (у большинства – в дозе 5 мг/кг/сут) у 74 % сопровождалось полной, у 13 % – частичной ремиссией почечного поражения. Стойкого ухудшения фильтрационной функции почек зарегистрировано не было. H. Matsumoto et al. (2001) [7] при наблюдении за 36 больными нефропатией минимальных изменений (у 26 был отмечен первый эпизод нефротического синдрома, у 10 – его рецидивы) показали, что комбинация циклоспорина с глюкокортикостероидами позволяет добиться ремиссии в 100 % случаев; при монотерапии циклоспорином (2–3 мг/кг/сут) – в 75 %. Положительное влияние циклоспорина на прогноз больных нефропатией минимальных изменений, в т. ч. взрослых, получающих глюкокортикостероиды, продемонстрировано в контролируемых клинических исследованиях, проводимых, в частности, в Японии. Так, показано, что частота достижения полной ремиссии нефротического синдрома при болезни минимальных изменений взрослых наибольшая, если циклоспорин назначается после применения метилпреднизолона в сверхвысоких дозах; кроме того, при использовании этой терапевтической схемы почти в 2 раза по сравнению с теми, кто получает монотерапию глюкокортикостероидами, уменьшается продолжительность периода, предшествующего наступлению ремиссии [8]. A. Eguchi et al. (2010) [9] рандомизировали 52 больных нефропатией минимальных изменений с первым рецидивом нефротического синдрома к приему комбинации циклоспорина и преднизолона или монотерапии преднизолоном. В течение первых 2 недель лечения в группе, получавшей циклоспорин и преднизолон, было достигнуто достоверное по сравнению с теми, кто принимал только преднизолон, снижение экскреции белка с мочой и сывороточного уровня общего холестерина. У пациентов, которым назначали комбинацию циклоспорина с преднизолоном, наблюдали также и достоверное увеличение сывороточной концентрации общего белка и альбумина. Таким образом, при нефропатии минимальных изменений циклоспорин в комбинации с глюкокортикостероидами позволяет чаще добиваться ремиссии и уменьшать продолжительность периода, предшествующего ее достижению. Считают, что у пациентов, страдающих нефропатией минимальных изменений, предпочтительны не генерические формы циклоспорина, а именно Неорал, фармакокинетические свойства которого обеспечивают возможность использования низких (< 5 мг/кг/сут) доз, характеризующихся минимальным риском нефротоксического действия [10].

Пациенты, страдающие нефропатией минимальных изменений, как и больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом, составляют подавляющее большинство во многих клинических исследованиях, в которых удалось продемонстрировать эффективность циклоспорина при нефротическом синдроме. T.H. Ittel et al. (1995) [11] оценили эффективность и безопасность длительного (в среднем 32 месяца) лечения циклоспорином 22 больных нефротическим синдромом, обусловленным нефропатией минимальных изменений или фокально-сегментарным гломерулосклерозом, влияние препарата на морфологические признаки почечного поражения и степень его нефротоксического действия определяли с помощью повторной биопсии почки. Все пациенты получали глюкокортикостероиды. У 60,0 % больных нефропатией минимальных изменений и у 14,3 % больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом циклоспорин позволил добиться полной ремиссии. Частичная ремиссия была констатирована еще у 20,0 % больных нефропатией минимальных изменений и у 42,9 % пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Снижение протеинурии всегда было связано именно с применением циклоспорина: его отмена сопровождалась быстрым нарастанием экскреции белка с мочой. У 10 пациентов циклоспорин применяли длительно (> 43 месяцев). В течение данного периода у всех этих больных антипротеинурическое действие циклоспорина сохранялось, а АД и функция почек оставались стабильными у тех из них, кто страдал нефропатией минимальных изменений. У двух больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом фильтрационная функция почек ухудшилась, что было, тем не менее, связано с прогрессированием основного почечного заболевания, а не с нефротоксическими эффектами циклоспорина. Умеренные, не потребовавшие отмены препарата и не оказавшие влияния на креатининемию признаки которых были констатированы при повторной биопсии почки у четырех пациентов.

H. Sheashaa et al. (2007) [12] оценили эффективность и безопасность длительного (в среднем 22,16 ± 12,21 месяца) лечения циклоспорином в ретроспективном исследовании, включившем 197 детей, из них 103 имели стероид-чувствительный и 94 – стероид-резистентный нефротический синдром. Полная ремиссия была достигнута у 67 % пациентов, частичная – у 6,6 %. Лучший ответ на циклоспорин отмечен у пациентов, отличавшихся чувствительностью к глюкокортикостероидам, страдавших нефропатией минимальных изменений, фокально-сегментарным гломерулосклерозом или мезангиопролиферативным гломерулонефритом, а также у тех, у кого исходные величины протеинурии были ниже. Более чем у половины пациентов, у которых циклоспорин был отменен, отмечен рецидив нефротического синдрома. Нежелательные явления, связанные с применением циклоспорина, достоверно чаще развивались у тех больных, которые не ответили на лечение циклоспорином. Под эгидой Рабочей группы по педиатрической нефрологии Германии [13] была оценена эффективность и безопасность циклоспорина в сопоставлении с инфузиями циклофосфамида в сверхвысоких дозах, который применялся для инициальной терапии детей с впервые выявленным стероид-резистентным нефротическим синдромом, обусловленным подтвержденной при биопсии почки нефропатией минимальных изменений, фокальносегментарным гломерулосклерозом или мезангиопролиферативным гломерулонефритом. Циклоспорин назначали в дозе 150 мг/м2 поверхности тела для достижения концентрации его в плазме крови 120–180 нг/мл. Циклофосфамид применяли в виде внутривенных “пульсов” (500 мг/м2 поверхности тела ежемесячно). Все пациенты находились на терапии преднизолоном по альтернирующей схеме. К концу 12-й недели лечения у 60 % больных, получавших циклоспорин, и только у 17 %, получавших “пульсы” циклофосфамида, была достигнута полная или частичная ремиссия (p < 0,05). К завершению 24-й недели лечения полная ремиссия была констатирована у 13 % в группе, получавшей циклоспорин, и у 5 % получавших циклофосфамид. Частота достижения частичной ремиссии также оказалась достоверно выше в группе, которой был назначен циклоспорин (46 против 11 % у получавших “пульсы” с циклофосфамидом, р < 0,05). Число нежелательных явлений в обеих группах оказалось сопоставимым. Результаты данного контролируемого исследования, таким образом, позволяют сделать вывод о том, что циклоспорин по эффективности превосходит сверхвысокие дозы циклофосфамида при применении в качестве инициальной терапии резистентного к глюкокортикостероидам нефротического синдрома у детей.

Проспективное мультицентровое исследование было выполнено Japanese Study Group of Renal Disease [14]; оно включало 35 пациентов со стероид-резистентным нефротическим синдромом, страдавших нефропатией минимальных изменений, мезангиопролиферативным гломерулонефритом или фокально-сегментарным гломерулосклерозом, и продолжалось 12 месяцев. Всем пациентам назначали комбинацию циклоспорина с преднизолоном, больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом также получали метилпреднизолон в виде “пульс”-терапии. Дозу циклоспорина подбирали таким образом, чтобы достичь концентрации препарата в крови 120–150 нг/мл на протяжении первых 3 месяцев лечения и 80–100 нг/мл в 4–12-е месяцы лечения. Первичной конечной точкой, частоту достижения которой оценивали в зависимости от морфологического типа почечного поражения, считали достижение ремиссии к концу 12-го месяца лечения. Ремиссия была достигнута у 82,1 % в группе больных, страдавших нефропатией минимальных изменений или мезангиопролиферативным гломерулонефритом, и у 85,7 % в группе пациентов, страдавшей фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Среди 35 пациентов 26 была выполнена повторная биопсия (на 12–24-м месяцах лечения), только у 1 из них были отмечены признаки циклоспориновой нефротоксичности. Данные, полученные в этом контролируемом исследовании, указывают на то, что циклоспорин в комбинации с глюкокортикостероидами высокоэффективен независимо от особенностей почечного процесса, обусловившего развитие стероид-резистентного нефротического синдрома.

Другие клинические исследования и систематизированные обзоры литературных данных [15] также демонстрируют пользу от применения циклоспорина при нефротическом синдроме, резистентном к глюкокортикостероидам. С целью уменьшения вероятности проявления нефротоксического действия циклоспорина предпринимаются попытки изменения режима его приема. Так, F.M. Rasche et al. (2007) [16] сопоставили эффективность однократного и двукратного в течение суток приема циклоспорина у 25 взрослых больных нефротическим синдромом. Тринадцать пациентов исходно получали циклоспорин 1 раза в сутки, 12 – были переведены на этот режим приема с исходно двукратного. У пациентов, исходно получавших циклоспорин 1 раз в сутки, были отмечены достоверное снижение протеинурии и увеличение уровня общего белка в сыворотке крови. У пациентов, у которых двукратный прием циклоспорина был заменен однократным, было констатировано дальнейшее увеличение сывороточной концентрации общего белка. Однократный прием циклоспорина сопровождался достоверным уменьшением его суммарной суточной дозы по сравнению с двукратным (200 и 300 мг, соответственно, р = 0,01). Величина креатининемии в группах пациентов была сопоставимой. Таким образом, оптимизация режима приема циклоспорина с уменьшением его суммарной дозы позволяет сохранить эффективность препарата и снизить риск его почечных нежелательных эффектов. Опыт применения циклоспорина в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова при нефротической форме хронического гломерулонефрита [17, 18], берущий начало в середине 1990-х гг., также свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости этого препарата. Систематизированный обзор группы Cochrane [19] указывает на то, что по эффективности при нефротическом синдроме циклоспорин не уступает стандартным схемам лечения, подразумевающим применение циклофосфамида или хлорамбуцила, и превосходит монотерапию глюкокортикостероидами.

Циклоспорин неоднократно с успехом применяли при фокально-сегментарном гломерулосклерозе. С появлением этого препарата возможности достижения ремиссии при резистентных к глюкокорстикостероидам формах фокально-сегментарного гломерулосклероза существенно расширились [20]. Рандомизированное клиническое исследование North America Nephrotic Syndrome Study [21], включившее 49 больных резистентным к глюкокортикостероидам фокально-сегментарным гломерулосклерозом, которых лечили комбинацией циклоспорина с низкими дозами преднизолона или преднизолоном в сочетании с плацебо, показало что к 26-й неделе лечения у 70 % получавших циклоспорин и только у 4 % не получавших его (p < 0,001) была достигнута частичная или полная ремиссия. Рецидив нефротического синдрома был отмечен на 52-й неделе у 40 % ответивших на лечение, на 78-й неделе – у 60 %, у оставшихся ремиссия сохранялась до конца периода наблюдения, в среднем составившего 200 недель. Циклоспорин оказался более эффективным в сохранении фильтрационной функции почек: снижение клиренса эндогенного креатинина на 50 % от исходной величины было отмечено у 25 % получавших циклоспорин и у 52 % получавших преднизолон с плацебо (p < 0,05). D.S. Goumenos et al. (2006) [22] сопоставили эффективность циклоспорина с азатиоприном и преднизолоном у 51 больного фокально-сегментарным гломерулосклерозом с нефротическим синдромом; продолжительность наблюдения составила 5 лет. Было установлено, что, в отличие от монотерапии преднизолоном, комбинация его с циклоспорином по эффективности не уступает комбинации с азатиоприном с точки зрения способности сохранять стабильность клиренса эндогенного креатинина и достижения ремиссии нефротического синдрома. Анализ клинических исследований, представленных в базе данных Cochrane [23], также свидетельствует о том, что применение циклоспорина является одним из наиболее эффективных подходов к лечению фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых.

Циклоспорин, особенно в комбинации с глюкокортикостероидами, позволяет добиться ремиссии нефротического синдрома при фокально-сегментарном гломерулосклрозе, в т. ч. резистентном к монотерапии глюкокортикостероидами, у детей [24]. В одном из первых контролируемых клинических исследований K.V. Lieberman et al. (1996) [25] продемонстрировали, что при длительном (> 5 лет) применении циклоспорин позволяет добиться достоверного снижения протеинурии у детей, страдающих стероид-резистентным фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Аналогичные данные были получены и в других клинических исследованиях [26], показавших, в частности, что высокие дозы циклоспорина, назначаемые перорально, могут снизить частоту рецидивов нефротического синдрома у этих больных [27]. Имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что назначение циклоспорина может способствовать значительному улучшению долгосрочного прогноза у детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к глюкокортикостероидам. J. Drube et al. (2007) [28] описали ребенка, у которого фокально-сегментарный гломерулосклероз в возрасте двух лет дебютировал нефротическим синдромом, оказавшимся резистентным к глюкокортикостероидам и циклофосфамиду. Назначение циклоспорина позволило достичь и поддерживать ремиссию в течение последних 15 лет; несмотря на то что в течение этого периода у больного было отмечено 5 рецидивов нефротического синдрома, все они были успешно купированы. Длительное лечение циклоспорином у данного пациента позволило сохранить фильтрационную функцию почек: к 18-летнему возрасту у него диагностирована хроническая болезнь почек только II (скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин) стадии. P.D. Yorgin et al. (2001) [29] продемонстрировали способность циклоспорина уменьшать протеинурию при семейном фокально-сегментарном гломерулосклерозе, наблюдавшемся у двух родных братьев. Как и у взрослых, у детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, перевод на однократный прием циклоспорина позволяет снизить частоту нежелательных явлений, поддерживая при этом полную или по крайней мере частичную ремиссию [30].

Циклоспорин с успехом применяют при нефротическом синдроме, обусловленном мембранозной нефропатией, частота достигаемой с его помощью ремиссии может превышать 80 % [31 ]. Первые серии наблюдений, относящиеся ко второй половине 1980-х гг., показали, что у большинства больных мембранозной нефропатией с помощью циклоспорина удается добиться ремиссии, в т. ч. и тогда, когда почечное поражение не отвечало на комбинацию глюкокортикостероидов с хлорамбуцилом [32]. A. Meyrier (1992) [33] с помощью циклоспорина добился полной ремиссии у 14 из 73 взрослых больных мембранозной нефропатией, еще у 18 была достигнута частичная ремиссия. G. Rostocker et al. (1993) [34] достигли полной ремиссии у 4 из 15 больных мембранозной нефропатией с нефротическим синдромом, еще у 7 протеинурия уменьшилась до субнефротического уровня. По данным D.C. Cattran et al. (1995) [35], сопоставивших эффективность циклоспорина с плацебо у 17 больных мембранозной нефропатией тяжелого течения с почечной недостаточностью, у пациентов, получавших препарат, были зарегистрированы снижение протеинурии и замедление темпа уменьшения клиренса эндогенного креатинина. Показано, что антипротеинурический эффект циклоспорина при мембранозной нефропатии во многом обусловлен его способностью восстанавливать селективность гломерулярной базальной мембраны; после отмены препарата зачастую наблюдается быстрый рецидив нефротического синдрома [36].

Комбинация малых доз циклоспорина с преднизолоном обусловливает увеличение частоты ремиссий нефротического синдрома при мембранозной нефропатии, хотя для оценки ее влияния на прогноз необходимо проведение специально планируемых контролируемых клинических исследований [37]. По-видимому, для достижения и поддержания ремиссии с помощью циклоспорина требуется применение его среднетерапевтических или высоких доз. При оценке эффективности циклоспорина в качестве средства индукционной и поддерживающей терапии было установлено, что рецидивы более чем в 3 раза чаще наблюдаются у пациентов, не получающих глюкокортикостероидов (47 и 15 %, соответственно, р < 0,05). У тех больных, у которых были отмечены рецидивы, констатированы достоверно меньшие концентрации цикслоспорина в крови: риск рецидива нефротического синдрома у больных мембранозной нефропатией был максимальным, если равновесная концентрация циклоспорина в крови составляла < 100 нг/мл [38]. В отдельных клинических исследованиях четко продемонстрировано [39], что применение циклоспорина при мембранозной нефропатии позволяет добиться ремиссии у 85 % больных, в то время как применение других цитостатических агентов – только у 55 % (р < 0,01). C помощью циклоспорина удается добиться ремиссии нефротического синдрома при первичной мембранозной нефропатии у детей [40]. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что циклоспорин может быть эффективным и при паранеопластической мембранозной нефропатии: в описании пациента, представленном W. Eisterer et al. (1996) [41], применение этого препарата привело к ремиссии нефротического синдрома, обусловленного мембранозной нефропатией, ассоциированной с хроническим лимфоцитарным лейкозом. В целом циклоспорин сегодня рассматривают как общепринятый препарат второй линии, использующийся для лечения мембранозной нефропатии, особенно обоснованный при тяжелых ее случаях; единственным аргументом в пользу отказа от его использования могут стать признаки циклоспориновой нефротоксичности [42].

Определенной “точкой роста” показаний к назначению циклоспорина остается лечение, в т. ч. поддерживающее, волчаночного нефрита [43, 44]. G. Moroni et al. (2006) [45] cопоставили эффективность и безопасность циклоспорина и азатиоприна при диффузном пролиферативном волчаночном нефрите. После индукционной терапии 75 пациентов с волчаночным нефритом IV класса были рандомизированы к приему преднизолона в комбинации с циклоспорином (Неорал в средней поддерживающей дозе 2,1 ± 0,97 мг/кг) или азатиоприном в средней поддерживающей дозе 0,9 ± 0,35 мг/кг/сут. Продолжительность лечения составила 4 года. В результате проводимого лечения в обеих группах достоверно уменьшилась протеинурия, но у значительно большего числа пациентов, получавших циклоспорин, ее величина снизилась до не обнаруживаемого с помощью рутинных методов уровня. Антипротеинурический эффект циклоспорина заметен и у больных системной красной волчанкой, рефрактерной к стандартной терапии [46]. H. Ogawa et al. (2007) [47] отметили, что при волчаночном нефрите, резистентном к глюкокортикостероидам и другим цитостатикам, циклоспорин обусловливает снижение протеинурии более чем на 50 %. Способность циклоспорина снижать протеинурию сохраняется также при волчаночном нефрите у детей [48], а также при волчаночной мембранозной нефропатии [49]. По данным Z. Rihova et al. (2007) [50], применение циклоспорина для длительного (в среднем 85,6 ± 24,7 месяца) лечения волчаночного нефрита позволяет добиться полной ремиссии у 93,5 % больных; после завершения курса лечения ее удалось сохранить у 67,9 % пациентов. Таким образом, поддерживающая терапия с помощью циклоспорина может способствовать улучшению долгосрочного прогноза больных волчаночным нефритом.

Назначение циклоспорина больным мезангиопролиферативным гломерулонефритом в настоящее время считается не вполне оправданным [51]. Эффективность циклоспорина при других морфологических вариантах хронического гломерулонефрита является предметом интенсивного изучения: так, T. Kiyomasu et al. (2002) [52] сообщили об успешном опыте лечения этим препаратом нефротического синдрома, обусловленного мезангиокапиллярным гломерулонефритом II типа. Опыт ретроспективного анализа свидетельствует в пользу эффективности циклоспорина у больных пурпурой Шенлейна–Геноха, проявляющейся нефротическим синдромом: при его применении были достигнуты достоверное снижение протеинурии и увеличение сывороточной концентрации альбумина, а повторная биопсия почки выявила существенное снижение индекса активности [53]. Имеются сообщения о возможности достижения и поддержания стойкой ремиссии у пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом при пурпуре Шенлейна–Геноха, особенно при раннем назначении препарата [54]. Очевидно, что сегодня с циклоспорином по-прежнему связывают определенные перспективы лечения гломерулонефрита, особенно с нефротическим синдромом или быстропрогрессирующего, при системных заболеваниях.

Внедрение циклоспорина в клиническую нефрологию было во многом обусловлено попыткой найти “идеальный” цитостатический агент, отличающийся хорошей переносимостью, селективностью действия, а также эффективностью как с точки зрения купирования нефротического синдрома, так и при длительном поддерживающем лечении. В настоящее время можно утверждать, что циклоспорин позволяет достичь ремиссии при многих вариантах хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом, в т. ч. при нефропатии минимальных изменений, фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозной нефропатии, а также при волчаночном нефрите. При данных вариантах почечного поражения от назначения циклоспорина можно ожидать существенного положительного влияния на прогноз, особенно если удается управлять риском нежелательных явлений, связанных с применением этого препарата, в частности циклоспориновой нефротоксичностью. Рациональное определение показаний к назначению циклоспорина, выбор его дозы и режима применения при многих вариантах хронического гломерулонефрита позволяют достичь клинического улучшения и замедлить темп необратимого ухудшения почечной функции.


Литература


1. Baran D., Vendeville B., Vial M.C. et al. Effect of cyclosporine A on mercuryinduced autoimmune glomerulonephritis in the Brown Norway rat. Clin.Nephrol. 1986; 25 (Suppl 1): S175–S180.


2. Thaiss F., Mihatsch M.J., Batsford S. et al. Effect of cyclosporine on in situ immune complex glomerulonephritis. Clin. Nephrol. 1986; 25 (Suppl 1): S181–S185.


3. Gunn H.C., Ryffel B. Glomerulonephritis in NZB/W mice: therapeutic effect of cyclosporine. Clin. Nephrol. 1986;25 (Suppl 1): S189–S192.


4. Waldo F.B., Kohaut E.C. Therapy of focal segmental glomerulosclerosis with cyclosporine A. Pediatr. Nephrol. 1987; 1(2): 180–182.


5. Meyrier A., Simon P. Treatment of corticoresistant idiopathic nephrotic syndrome in the adult: minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. Adv. Nephrol. Necker Hosp. 1988; 17: 127–150.


6. Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrosis by immunophillin modulation. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18(Suppl. 6): vi79–vi86.


7. Matsumoto H., Nakao T., Okada T. et al. Initial remission-inducing effect of very low-dose cyclosporine monotherapy for minimal-change nephritic syndrome in Japanese adults. Clin. Nephrol. 2001; 55: 143–148.


8. Matsumoto H., Nakao T., Okada T. et al. Favorable outcome of low-dose cyclosporine after pulse methylprednisolone in Japanese adult minimal-change nephrotic syndrome. Intern. Med. 2004; 43(8): 668–673.


9. Eguchi A., Takei T., Yoshida T. et al. Combined cyclosporine and prednisolone therapy in adult patients with the first relapse of minimal-change nephritic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(1): 124–129.


10. Filler G. How should microemulsified cyclosporine A (Neoral) therapy in nephritic syndrome be monitored? Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20:1032–1034.


11. Ittel T.H., Clasen W., Fuhs M. et al. Long-term ciclosporine A treatment in adults with minimal change nephrotic syndrome or focal segmental glomerulosclerosis. Clin. Nephrol. 1995; 44(3): 156–162.


12. Sheashaa H., Mahmoud I., El-Basuony F. et al. Does cyclosporine achieve a real advantage for treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children? Along-term efficacy and safety study. Int. Urol. Nephrol. 2007; 39(3): 923–928.


13. Plank C., Kalb V., Hinkes B. et al.; Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Cyclosporin A is superior to cyclophosphamide in children with steroid-resistant nephrotic syndrome-a randomized controlled multicentre trial by the Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Pediatr. Nephrol.2008; 23(9): 1483–1493.


14. Hamasaki Y., Yoshikawa N., Hattori S. et al. Cyclosporine and steroid therapy in children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(11): 2177–2185.


15. Frassinetti Castelo Branco Camurca Fernandes P., Bezerra Da Silva G. Jr., De Sousa Barros F.A. et al. Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome with cyclosporine: study of 17 cases and a literature review. J. Nephrol. 2005;18(6): 711–720.


16. Rasche F.M., Keller F., Kunze G. et al. Single daily dose of cyclosporine in patients with primary glomerulonephritis and nephrotic syndrome. Clin. Nephrol. 2007; 67(5): 285–292.


17. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Краснова Т.Н., Шилов Е.М., Мирошниченко Н.Г. Лечение нефротической формы хронического гломерулонефрита сандиммуном (циклоспорином А). Тер арх. 1995; 67(8): 13–15.


18. Краснова Т.Н., Тареева И.Е., Шилов Е.М., Мухин Н.А., Мирошниченко Н.Г. Сандиммун в лечении хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Терарх. 1995; 69(6): 21–23.


19. Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Non-corticosteroid treatment for nephritic syndrome in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; (1):CD002290


20. Сameron J.S. Focal segmental glomerulosclerosis in adults. Nephrol. Dial.Transplant. 2003; 18 (Suppl. 6): vi45–vi51.


21. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. North AmericaNephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int. 1999; 56(6): 2220–2226.


22. Goumenos D.S., Tsagalis G., El Nahas A.M. et al. Immunosuppressive treatment of idiopathic focal segmental glomerulosclerosis: a five-year follow-up study. Nephron. Clin. Pract. 2006; 104(2): c75–c82.


23. Braun N., Schmutzler F., Lange C. et al. Immunosuppressive treatment for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2008;(3):CD003233.


24. Waldo F.B., Benfield M.R., Kohaut E.C. et al. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A, and prednisone. Pediatr. Nephrol. 1998; 12(5):397–400.


25. Lieberman K.V., Tejani A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in children. J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7(1): 56–63.


26. Mahmoud I., Basuni F., Sabry A. et al. Single-centre experience with cyclosporine in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol.Dial. Transplant. 2005; 20(4): 735–742.


27. Raafat R.H., Kalia A., Travis L.B., Diven S.C. High-dose oral cyclosporine therapy for recurrent focal segmental glomerulosclerosis in children. Am. J.Kidney Dis. 2004; 44(1): 50–56.


28. Drube J., Geerlings C., Taylor R. et al. Fifteen-year remission of a steroidresistant nephrotic syndrome sustained by cyclosporine A. Pediatr. Nephrol. 2007; 22(4): 600–602.


29. Yorgin P.D., Belson A., Higgins J., Alexander S.R. Pulse methylprednisolone, cyclosporine, and ace inhibitor therapy decreases proteinuria in two siblings with familial focal segmental glomerulosclerosis. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37(6): E44.


30. Chishti A.S., Sorof J.M., Brewer E.D., Kale A.S. Long-term treatment of focal segmental glomerulosclerosis in children with cyclosporine given as a single daily dose. Am. J Kidney Dis. 2001; 38(4): 754–760.


31. Goumenos D.S. What have we learned from the use of ciclosporin A in the treatment of nephrotic patients with idiopathic membranous nephropathy? Expert. Opin. Pharmacother. 2008; 9(10): 1695–1704.


32. De Santo N.G., Caposicasa G., Giordano C. Treatment of idiopathic membranous nephropathy unresponsive to methylprednisolone and chlorambucil with cyclosporin. Am. J. Nephrol. 1987; 7: 74–76.


33. Meyrier A. Antiproteinuric and immunological effects of cyclosporin A in the treatment of glomerular diseases. Nephrol. Dial. Transplant. 1992; 7 (Suppl.1): 80–84.


34. Rostocker G., Belghiti D., Ben Maadi A.D. et al. Long-term cyclosporin A therapy for severe idiopathic membranous nephropathy. Nephron 1993; 63:335–341.


35. Сattran D.C., Greenwood C., Ritchie S. et al. A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy. Kidney Int. 1995; 47: 1130–1135.


36. Ambalavanan S., Fauvel J.P., Sibley R.K., Myers B.D. Mechanism of the antiproteinuric effect of cyclosporine in membranous nephropathy. J. Am. Soc.Nephrol. 1996; 7(2): 290–298.


37. Goumenos D.S., Kalliakmani P., Tsakas S. et al. The remission of nephritic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progression of idiopathic membranous nephropathy. Clin. Nephrol. 2004; 61(1): 17–24.


38. Alexopoulos E., Papagianni A., Tsamelashvili M. et al. Induction and long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephritic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(11): 3127–3132.


39. Goumenos D.S., Katopodis K.P., Passadakis P. et al. Corticosteroids and ciclosporin A in idiopathic membranous nephropathy: higher remission rates of nephrotic syndrome and less adverse reactions than after traditional treatment with cytotoxic drugs. Am. J. Nephrol. 2007; 27(3): 226–231.


40. Pape L., Mengel M., Offner G., Ehrich J.H. Cyclosporin A-induced remission of primary membranous glomerulonephritis in a child. Nephrol. Dial. Transplant.2004; 19(12): 3207.


41. Eisterer W., Neyer U., Hilbe W. et al. Effect of cyclosporin A in a patient with refractory nephrotic syndrome associated with B chronic lymphocytic leukemia. Nephron. 1996; 72(3): 468–471.


42. Poncticelli C., Villa M. Does cyclosporin have a role in the treatment of membranous nephropathy? Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 23–25.


43. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. и др. Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века. Тер. арх. 2001; 73(6): 5–10.


44. Ponticelli C., Glassock R.J., Moroni G. Induction and maintenance therapy in proliferative lupus nephritis. J. Nephrol. 2010; 23(01): 9–16.


45. Moroni G., Doria A., Mosca M. et al. A randomized pilot trial comparing cyclosporine and azathioprine for maintenance therapy in diffuse lupus nephritis over four years. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1(5): 925–932.


46. Ogawa H., Kameda H., Amano K., Takeuchi T. Efficacy and safety of cyclosporine A in patients with refractory systemic lupus erythematosus in a daily clinical practice. Lupus. 2010; 19(2): 162–169.


47. Ogawa H., Kameda H., Nagasawa H. et al. Prospective study of low-dose cyclosporine A in patients with refractory lupus nephritis. Mod. Rheumatol.2007;17(2): 92–97.


48. Baca V., Catalan T., Villasis-Keever M. et al. Effect of low-dose cyclosporine A in the treatment of refractory proteinuria in childhood-onset lupus nephritis. Lupus. 2006; 15(8): 490–495.


49. Hallegua D., Wallace D.J., Metzger A.L. et al. Cyclosporine for lupus membranous nephritis: experience with ten patients and review of the literature. Lupus. 2000;9(4): 241–251.


50. Rihova Z., Vankova Z., Maixnerova D. et al. Treatment of lupus nephritis with cyclosporine – an outcome analysis. Kidney Blood Press. Res. 2007; 30(2): 124–128.


51. Lim B.J., Kim J.H., Hong S.W., Jeong H.J. Expression of fibrosis-associated molecules in IgA nephropathy treated with cyclosporine. Pediatr. Nephrol. 2009;24(3): 513–519.


52. Kiyomasu T., Shibata M., Kurosu H. et al. Cyclosporin A treatment for membranoproliferative glomerulonephritis type II. Nephron. 2002; 91(3):509–511.


53. Shin J.I., Park J.M., Shin Y.H. et al. Cyclosporin A therapy for severe Henoch-Schonlein nephritis with nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2005; 20(8): 1093–1097.


54. Ronkainen J., Autio-Harmainen H., Nuutinen M. Cyclosporin A for the treatment of severe Henoch-Schonlein glomerulonephritis. Pediatr. Nephrol.2003; 18(11): 1138–1142.


Об авторах / Для корреспонденции


Козловская Л.В. – профессор кафедры терапии и профболезней МПФ ММА им. И.М. Сеченова, д.м.н.
Тел. 8(499) 248-59-59


Похожие статьи


Бионика Медиа