Ингибитор кальцинейрина циклоспорин начали применять для лечения гломерулонефрита в середине 1980-х годов. Внедрению этого препарата в клиническую практику предшествовали экспериментальные работы: D. Baran et al. (1986) [1] воспроизводили гломерулонефрит у крыс с помощью хлорида ртути, причем части животных назначали циклоспорин. Оказалось, что у животных, уже получавших циклоспорин к моменту первой инъекции хлорида ртути, почечное поражение не развивалось вообще. Начальный этап формирования индуцированного хлоридом ртути хронического гломерулонефрита удавалось затормозить с помощью 15-дневного курса лечения циклоспорином, который оказывался эффективным и тогда, когда его впервые применяли на 10-й день после инъекции нефротоксического вещества. Почти одновременно F. Thaiss et al. (1986) [2] оценили влияние циклоспорина, назначавшегося per os в дозах 2,5, 15 или 25 мг/кг массы тела, на течение гломерулонефрита, индуцированного у крыс кроличьими антителами к человеческому IgG. Все режимы применения циклоспорина обусловливали заметное снижение экскреции белка с мочой. H.C. Gunn et al. (1986) [3] показали, что у мышей линии NZB/W, склонных с спонтанному развитию гломерулонефрита, применение цикслоспорина сопровождается не только снижением протеинурии, но и уменьшением депозиции на гломерулярной базальной мембране иммуноглобулинов и комплемента.

Уже в первых клинических исследованиях, в которых предпринимались попытки применения циклоспорина для лечения гломерулонефрита, четко обозначились тенденции, в дальнейшем определившие область его использования в нефрологии. В первую очередь этот препарат всегда пытались применять у пациентов с нефротическим синдромом, особенно при неэффективности и/или плохой переносимости стандартных схем иммуносупрессивной терапии, в т. ч. включавших в качестве базисного компонента глюкокортикостероиды. Так, F.B. Waldo et al. (1987) [4] добились ремиссии нефротического синдрома у 1 из 6 детей с подтвержденным при биопсии почек фокально-сегментарным гломерулосклерозом. У взрослых, по данным клинического исследования, включившего 45 больных нефротическим синдромом [5], длительное лечение циклоспорином сопровождалось развитием частичной или полной ремиссии примерно у 2/3 страдавших нефропатией минимальных изменений и у 1/2 имевших фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Дети и взрослые с нефропатией минимальных изменений неоднократно становились объектом для изучения эффективности и безопасности циклоспорина. Проспективное мультицентровое исследование, продолжавшееся в течение 10 лет (1986–1996) и включившее 82 пациента с нефропатией минимальных изменений [6], показало, что применение циклоспорина (у большинства – в дозе 5 мг/кг/сут) у 74 % сопровождалось полной, у 13 % – частичной ремиссией почечного поражения. Стойкого ухудшения фильтрационной функции почек зарегистрировано не было. H. Matsumoto et al. (2001) [7] при наблюдении за 36 больными нефропатией минимальных изменений (у 26 был отмечен первый эпизод нефротического синдрома, у 10 – его рецидивы) показали, что комбинация циклоспорина с глюкокортикостероидами позволяет добиться ремиссии в 100 % случаев; при монотерапии циклоспорином (2–3 мг/кг/сут) – в 75 %. Положительное влияние циклоспорина на прогноз больных нефропатией минимальных изменений, в т. ч. взрослых, получающих глюкокортикостероиды, продемонстрировано в контролируемых клинических исследованиях, проводимых, в частности, в Японии. Так, показано, что частота достижения полной ремиссии нефротического синдрома при болезни минимальных изменений взрослых наибольшая, если циклоспорин назначается после применения метилпреднизолона в сверхвысоких дозах; кроме того, при использовании этой терапевтической схемы почти в 2 раза по сравнению с теми, кто получает монотерапию глюкокортикостероидами, уменьшается продолжительность периода, предшествующего наступлению ремиссии [8]. A. Eguchi et al. (2010) [9] рандомизировали 52 больных нефропатией минимальных изменений с первым рецидивом нефротического синдрома к приему комбинации циклоспорина и преднизолона или монотерапии преднизолоном. В течение первых 2 недель лечения в группе, получавшей циклоспорин и преднизолон, было достигнуто достоверное по сравнению с теми, кто принимал только преднизолон, снижение экскреции белка с мочой и сывороточного уровня общего холестерина. У пациентов, которым назначали комбинацию циклоспорина с преднизолоном, наблюдали также и достоверное увеличение сывороточной концентрации общего белка и альбумина. Таким образом, при нефропатии минимальных изменений циклоспорин в комбинации с глюкокортикостероидами позволяет чаще добиваться ремиссии и уменьшать продолжительность периода, предшествующего ее достижению. Считают, что у пациентов, страдающих нефропатией минимальных изменений, предпочтительны не генерические формы циклоспорина, а именно Неорал, фармакокинетические свойства которого обеспечивают возможность использования низких (< 5 мг/кг/сут) доз, характеризующихся минимальным риском нефротоксического действия [10].

Пациенты, страдающие нефропатией минимальных изменений, как и больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом, составляют подавляющее большинство во многих клинических исследованиях, в которых удалось продемонстрировать эффективность циклоспорина при нефротическом синдроме. T.H. Ittel et al. (1995) [11] оценили эффективность и безопасность длительного (в среднем 32 месяца) лечения циклоспорином 22 больных нефротическим синдромом, обусловленным нефропатией минимальных изменений или фокально-сегментарным гломерулосклерозом, влияние препарата на морфологические признаки почечного поражения и степень его нефротоксического действия определяли с помощью повторной биопсии почки. Все пациенты получали глюкокортикостероиды. У 60,0 % больных нефропатией минимальных изменений и у 14,3 % больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом циклоспорин позволил добиться полной ремиссии. Частичная ремиссия была констатирована еще у 20,0 % больных нефропатией минимальных изменений и у 42,9 % пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Снижение протеинурии всегда было связано именно с применением циклоспорина: его отмена сопровождалась быстрым нарастанием экскреции белка с мочой. У 10 пациентов циклоспорин применяли длительно (> 43 месяцев). В течение данного периода у всех этих больных антипротеинурическое действие циклоспорина сохранялось, а АД и функция почек оставались стабильными у тех из них, кто страдал нефропатией минимальных изменений. У двух больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом фильтрационная функция почек ухудшилась, что было, тем не менее, связано с прогрессированием основного почечного заболевания, а не с нефротоксическими эффектами циклоспорина. Умеренные, не потребовавшие отмены препарата и не оказавшие влияния на креатининемию признаки которых были констатированы при повторной биопсии почки у четырех пациентов.

H. Sheashaa et al. (2007) [12] оценили эффективность и безопасность длительного (в среднем 22,16 ± 12,21 месяца) лечения циклоспорином в ретроспективном исследовании, включившем 197 детей, из них 103 имели стероид-чувствительный и 94 – стероид-резистентный нефротический синдром. Полная ремиссия была достигнута у 67 % пациентов, частичная – у 6,6 %. Лучший ответ на циклоспорин отмечен у пациентов, отличавшихся чувствительностью к глюкокортикостероидам, страдавших нефропатией минимальных изменений, фокально-сегментарным гломерулосклерозом или мезангиопролиферативным гломерулонефритом, а также у тех, у кого исходные величины протеинурии были ниже. Более чем у половины пациентов, у которых циклоспорин был отменен, отмечен рецидив нефротического синдрома. Нежелательные явления, связанные с применением циклоспорина, достоверно чаще развивались у тех больных, которые не ответили на лечение циклоспорином. Под эгидой Рабочей группы по педиатрической нефрологии Германии [13] была оценена эффективность и безопасность циклоспорина в сопоставлении с инфузиями циклофосфамида в сверхвысоких дозах, который применялся для инициальной терапии детей с впервые выявленным стероид-резистентным нефротическим синдромом, обусловленным подтвержденной при биопсии почки нефропатией минимальных изменений, фокальносегментарным гломерулосклерозом или мезангиопролиферативным гломерулонефритом. Циклоспорин назначали в дозе 150 мг/м2 поверхности тела для достижения концентрации его в плазме крови 120–180 нг/мл. Циклофосфамид применяли в виде внутривенных “пульсов” (500 мг/м2 поверхности тела ежемесячно). Все пациенты находились на терапии преднизолоном по альтернирующей схеме. К концу 12-й недели лечения у 60 % больных, получавших циклоспорин, и только у 17 %, получавших “пульсы” циклофосфамида, была достигнута полная или частичная ремиссия (p < 0,05). К завершению 24-й недели лечения полная ремиссия была констатирована у 13 % в группе, получавшей циклоспорин, и у 5 % получавших циклофосфамид. Частота достижения частичной ремиссии также оказалась достоверно выше в группе, которой был назначен циклоспорин (46 против 11 % у получавших “пульсы” с циклофосфамидом, р < 0,05). Число нежелательных явлений в обеих группах оказалось сопоставимым. Результаты данного контролируемого исследования, таким образом, позволяют сделать вывод о том, что циклоспорин по эффективности превосходит сверхвысокие дозы циклофосфамида при применении в качестве инициальной терапии резистентного к глюкокортикостероидам нефротического синдрома у детей.

Проспективное мультицентровое исследование было выполнено Japanese Study Group of Renal Disease [14]; оно включало 35 пациентов со стероид-резистентным нефротическим синдромом, страдавших нефропатией минимальных изменений, мезангиопролиферативным гломерулонефритом или фокально-сегментарным гломерулосклерозом, и продолжалось 12 месяцев. Всем пациентам назначали комбинацию циклоспорина с преднизолоном, больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом также получали метилпреднизолон в виде “пульс”-терапии. Дозу циклоспорина подбирали таким образом, чтобы достичь концентрации препарата в крови 120–150 нг/мл на протяжении первых 3 месяцев лечения и 80–100 нг/мл в 4–12-е месяцы лечения. Первичной конечной точкой, частоту достижения которой оценивали в зависимости от морфологического типа почечного поражения, считали достижение ремиссии к концу 12-го месяца лечения. Ремиссия была достигнута у 82,1 % в группе больных, страдавших нефропатией минимальных изменений или мезангиопролиферативным гломерулонефритом, и у 85,7 % в группе пациентов, страдавшей фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Среди 35 пациентов 26 была выполнена повторная биопсия (на 12–24-м месяцах лечения), только у 1 из них были отмечены признаки циклоспориновой нефротоксичности. Данные, полученные в этом контролируемом исследовании, указывают на то, что циклоспорин в комбинации с глюкокортикостероидами высокоэффективен независимо от особенностей почечного процесса, обусловившего развитие стероид-резистентного нефротического синдрома.

Другие клинические исследования и систематизированные обзоры литературных данных [15] также демонстрируют пользу от применения циклоспорина при нефротическом синдроме, резистентном к глюкокортикостероидам. С целью уменьшения вероятности проявления нефротоксического действия циклоспорина предпринимаются попытки изменения режима его приема. Так, F.M. Rasche et al. (2007) [16] сопоставили эффективность однократного и двукратного в течение суток приема циклоспорина у 25 взрослых больных нефротическим синдромом. Тринадцать пациентов исходно получали циклоспорин 1 раза в сутки, 12 – были переведены на этот режим приема с исходно двукратного. У пациентов, исходно получавших циклоспорин 1 раз в сутки, были отмечены достоверное снижение протеинурии и увеличение уровня общего белка в сыворотке крови. У пациентов, у которых двукратный прием циклоспорина был заменен однократным, было констатировано дальнейшее увеличение сывороточной концентрации общего белка. Однократный прием циклоспорина сопровождался достоверным уменьшением его суммарной суточной дозы по сравнению с двукратным (200 и 300 мг, соответственно, р = 0,01). Величина креатининемии в группах пациентов была сопоставимой. Таким образом, оптимизация режима приема циклоспорина с уменьшением его суммарной дозы позволяет сохранить эффективность препарата и снизить риск его почечных нежелательных эффектов. Опыт применения циклоспорина в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова при нефротической форме хронического гломерулонефрита [17, 18], берущий начало в середине 1990-х гг., также свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости этого препарата. Систематизированный обзор группы Cochrane [19] указывает на то, что по эффективности при нефротическом синдроме циклоспорин не уступает стандартным схемам лечения, подразумевающим применение циклофосфамида или хлорамбуцила, и превосходит монотерапию глюкокортикостероидами.

Циклоспорин неоднократно с успехом применяли при фокально-сегментарном гломерулосклерозе. С появлением этого препарата возможности достижения ремиссии при резистентных к глюкокорстикостероидам формах фокально-сегментарного гломерулосклероза существенно расширились [20]. Рандомизированное клиническое исследование North America Nephrotic Syndrome Study [21], включившее 49 больных резистентным к глюкокортикостероидам фокально-сегментарным гломерулосклерозом, которых лечили комбинацией циклоспорина с низкими дозами преднизолона или преднизолоном в сочетании с плацебо, показало что к 26-й неделе лечения у 70 % получавших циклоспорин и только у 4 % не получавших его (p < 0,001) была достигнута частичная или полная ремиссия. Рецидив нефротического синдрома был отмечен на 52-й неделе у 40 % ответивших на лечение, на 78-й неделе – у 60 %, у оставшихся ремиссия сохранялась до конца периода наблюдения, в среднем составившего 200 недель. Циклоспорин оказался более эффективным в сохранении фильтрационной функции почек: снижение клиренса эндогенного креатинина на 50 % от исходной величины было отмечено у 25 % получавших циклоспорин и у 52 % получавших преднизолон с плацебо (p < 0,05). D.S. Goumenos et al. (2006) [22] сопоставили эффективность циклоспорина с азатиоприном и преднизолоном у 51 больного фокально-сегментарным гломерулосклерозом с нефротическим синдромом; продолжительность наблюдения составила 5 лет. Было установлено, что, в отличие от монотерапии преднизолоном, комбинация его с циклоспорином по эффективности не уступает комбинации с азатиоприном с точки зрения способности сохранять стабильность клиренса эндогенного креатинина и достижения ремиссии нефротического синдрома. Анализ клинических исследований, представленных в базе данных Cochrane [23], также свидетельствует о том, что применение циклоспорина является одним из наиболее эффективных подходов к лечению фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых.

Циклоспорин, особенно в комбинации с глюкокортикостероидами, позволяет добиться ремиссии нефротического синдрома при фокально-сегментарном гломерулосклрозе, в т. ч. резистентном к монотерапии глюкокортикостероидами, у детей [24]. В одном из первых контролируемых клинических исследований K.V. Lieberman et al. (1996) [25] продемонстрировали, что при длительном (> 5 лет) применении циклоспорин позволяет добиться достоверного снижения протеинурии у детей, страдающих стероид-резистентным фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Аналогичные данные были получены и в других клинических исследованиях [26], показавших, в частности, что высокие дозы циклоспорина, назначаемые перорально, могут снизить частоту рецидивов нефротического синдрома у этих больных [27]. Имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что назначение циклоспорина может способствовать значительному улучшению долгосрочного прогноза у детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к глюкокортикостероидам. J. Drube et al. (2007) [28] описали ребенка, у которого фокально-сегментарный гломерулосклероз в возрасте двух лет дебютировал нефротическим синдромом, оказавшимся резистентным к глюкокортикостероидам и циклофосфамиду. Назначение циклоспорина позволило достичь и поддерживать ремиссию в течение последних 15 лет; несмотря на то что в течение этого периода у больного было отмечено 5 рецидивов нефротического синдрома, все они были успешно купированы. Длительное лечение циклоспорином у данного пациента позволило сохранить фильтрационную функцию почек: к 18-летнему возрасту у него диагностирована хроническая болезнь почек только II (скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин) стадии. P.D. Yorgin et al. (2001) [29] продемонстрировали способность циклоспорина уменьшать протеинурию при семейном фокально-сегментарном гломерулосклерозе, наблюдавшемся у двух родных братьев. Как и у взрослых, у детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, перевод на однократный прием циклоспорина позволяет снизить частоту нежелательных явлений, поддерживая при этом полную или по крайней мере частичную ремиссию [30].

Циклоспорин с успехом применяют при нефротическом синдроме, обусловленном мембранозной нефропатией, частота достигаемой с его помощью ремиссии может превышать 80 % [31 ]. Первые серии наблюдений, относящиеся ко второй половине 1980-х гг., показали, что у большинства больных мембранозной нефропатией с помощью циклоспорина удается добиться ремиссии, в т. ч. и тогда, когда почечное поражение не отвечало на комбинацию глюкокортикостероидов с хлорамбуцилом [32]. A. Meyrier (1992) [33] с помощью циклоспорина добился полной ремиссии у 14 из 73 взрослых больных мембранозной нефропатией, еще у 18 была достигнута частичная ремиссия. G. Rostocker et al. (1993) [34] достигли полной ремиссии у 4 из 15 больных мембранозной нефропатией с нефротическим синдромом, еще у 7 протеинурия уменьшилась до субнефротического уровня. По данным D.C. Cattran et al. (1995) [35], сопоставивших эффективность циклоспорина с плацебо у 17 больных мембранозной нефропатией тяжелого течения с почечной недостаточностью, у пациентов, получавших препарат, были зарегистрированы снижение протеинурии и замедление темпа уменьшения клиренса эндогенного креатинина. Показано, что антипротеинурический эффект циклоспорина при мембранозной нефропатии во многом обусловлен его способностью восстанавливать селективность гломерулярной базальной мембраны; после отмены препарата зачастую наблюдается быстрый рецидив нефротического синдрома [36].

Комбинация малых доз циклоспорина с преднизолоном обусловливает увеличение частоты ремиссий нефротического синдрома при мембранозной нефропатии, хотя для оценки ее влияния на прогноз необходимо проведение специально планируемых контролируемых клинических исследований [37]. По-видимому, для достижения и поддержания ремиссии с помощью циклоспорина требуется применение его среднетерапевтических или высоких доз. При оценке эффективности циклоспорина в качестве средства индукционной и поддерживающей терапии было установлено, что рецидивы более чем в 3 раза чаще наблюдаются у пациентов, не получающих глюкокортикостероидов (47 и 15 %, соответственно, р < 0,05). У тех больных, у которых были отмечены рецидивы, констатированы достоверно меньшие концентрации цикслоспорина в крови: риск рецидива нефротического синдрома у больных мембранозной нефропатией был максимальным, если равновесная концентрация циклоспорина в крови составляла < 100 нг/мл [38]. В отдельных клинических исследованиях четко продемонстрировано [39], что применение циклоспорина при мембранозной нефропатии позволяет добиться ремиссии у 85 % больных, в то время как применение других цитостатических агентов – только у 55 % (р < 0,01). C помощью циклоспорина удается добиться ремиссии нефротического синдрома при первичной мембранозной нефропатии у детей [40]. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что циклоспорин может быть эффективным и при паранеопластической мембранозной нефропатии: в описании пациента, представленном W. Eisterer et al. (1996) [41], применение этого препарата привело к ремиссии нефротического синдрома, обусловленного мембранозной нефропатией, ассоциированной с хроническим лимфоцитарным лейкозом. В целом циклоспорин сегодня рассматривают как общепринятый препарат второй линии, использующийся для лечения мембранозной нефропатии, особенно обоснованный при тяжелых ее случаях; единственным аргументом в пользу отказа от его использования могут стать признаки циклоспориновой нефротоксичности [42].

Определенной “точкой роста” показаний к назначению циклоспорина остается лечение, в т. ч. поддерживающее, волчаночного нефрита [43, 44]. G. Moroni et al. (2006) [45] cопоставили эффективность и безопасность циклоспорина и азатиоприна при диффузном пролиферативном волчаночном нефрите. После индукционной терапии 75 пациентов с волчаночным нефритом IV класса были рандомизированы к приему преднизолона в комбинации с циклоспорином (Неорал в средней поддерживающей дозе 2,1 ± 0,97 мг/кг) или азатиоприном в средней поддерживающей дозе 0,9 ± 0,35 мг/кг/сут. Продолжительность лечения составила 4 года. В результате проводимого лечения в обеих группах достоверно уменьшилась протеинурия, но у значительно большего числа пациентов, получавших циклоспорин, ее величина снизилась до не обнаруживаемого с помощью рутинных методов уровня. Антипротеинурический эффект циклоспорина заметен и у больных системной красной волчанкой, рефрактерной к стандартной терапии [46]. H. Ogawa et al. (2007) [47] отметили, что при волчаночном нефрите, резистентном к глюкокортикостероидам и другим цитостатикам, циклоспорин обусловливает снижение протеинурии более чем на 50 %. Способность циклоспорина снижать протеинурию сохраняется также при волчаночном нефрите у детей [48], а также при волчаночной мембранозной нефропатии [49]. По данным Z. Rihova et al. (2007) [50], применение циклоспорина для длительного (в среднем 85,6 ± 24,7 месяца) лечения волчаночного нефрита позволяет добиться полной ремиссии у 93,5 % больных; после завершения курса лечения ее удалось сохранить у 67,9 % пациентов. Таким образом, поддерживающая терапия с помощью циклоспорина может способствовать улучшению долгосрочного прогноза больных волчаночным нефритом.

Назначение циклоспорина больным мезангиопролиферативным гломерулонефритом в настоящее время считается не вполне оправданным [51]. Эффективность циклоспорина при других морфологических вариантах хронического гломерулонефрита является предметом интенсивного изучения: так, T. Kiyomasu et al. (2002) [52] сообщили об успешном опыте лечения этим препаратом нефротического синдрома, обусловленного мезангиокапиллярным гломерулонефритом II типа. Опыт ретроспективного анализа свидетельствует в пользу эффективности циклоспорина у больных пурпурой Шенлейна–Геноха, проявляющейся нефротическим синдромом: при его применении были достигнуты достоверное снижение протеинурии и увеличение сывороточной концентрации альбумина, а повторная биопсия почки выявила существенное снижение индекса активности [53]. Имеются сообщения о возможности достижения и поддержания стойкой ремиссии у пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом при пурпуре Шенлейна–Геноха, особенно при раннем назначении препарата [54]. Очевидно, что сегодня с циклоспорином по-прежнему связывают определенные перспективы лечения гломерулонефрита, особенно с нефротическим синдромом или быстропрогрессирующего, при системных заболеваниях.

Внедрение циклоспорина в клиническую нефрологию было во многом обусловлено попыткой найти “идеальный” цитостатический агент, отличающийся хорошей переносимостью, селективностью действия, а также эффективностью как с точки зрения купирования нефротического синдрома, так и при длительном поддерживающем лечении. В настоящее время можно утверждать, что циклоспорин позволяет достичь ремиссии при многих вариантах хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом, в т. ч. при нефропатии минимальных изменений, фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозной нефропатии, а также при волчаночном нефрите. При данных вариантах почечного поражения от назначения циклоспорина можно ожидать существенного положительного влияния на прогноз, особенно если удается управлять риском нежелательных явлений, связанных с применением этого препарата, в частности циклоспориновой нефротоксичностью. Рациональное определение показаний к назначению циклоспорина, выбор его дозы и режима применения при многих вариантах хронического гломерулонефрита позволяют достичь клинического улучшения и замедлить темп необратимого ухудшения почечной функции.